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亚太癌症预防杂志。2020年5月；21(5): 1221–1226.
数字对象标识：10.31557/APJCP.2020.21.5.1221
预防性维修识别码：PMC7541883号
PMID：32458625

协会EGLN2 rs10680577前列腺癌患者危险性和临床病理特征的多态性

纳希德·拉希米,1 马赫萨·阿齐兹,1 古拉姆雷扎·巴哈里,2,* 贝扎德·纳鲁伊,三和穆罕默德·哈希米1,4
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

几项研究评估了EGLN2 4-bp插入/删除（ins/del）多态性(10680577卢比)和许多癌症。然而，到目前为止，还没有研究对10680577卢比前列腺癌（PCa）风险的多态性。这项病例对照研究对170名经病理证实的PCa患者和196名无癌男性进行了检查rs10680577变异与PCa患者的风险和临床病理特征有关。通过不匹配聚合酶链反应限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）进行基因分型。研究结果不支持变异体与PCa患者的风险和临床病理特征之间的关联。当我们将我们的结果与之前的六项研究相结合时，发现表明10680577卢比变异显著增加了杂合子（OR=1.38，95%CI=1.26-1.52，p<0.00001，ins/delvs-ins/ins）、纯合子（OR=1.66，95%CI=1.05-2.61，p=0.029，del/delvs-ins/ins遗传模型。为了证实我们的发现，有必要进行更多设计良好、样本量更大的研究。

关键词：EGLN2-RERT，lncRNA，前列腺癌，多态性，indel

介绍

前列腺癌（PCa）是全球男性最常见的癌症之一（Jemal等人，2011年）。前列腺癌发生的确切机制目前尚不清楚。越来越多的证据表明，基因组和环境因素在PCa的发展和进展中发挥着作用（Cunningham等人，2003；Chokkalingam等人，2007；Zhou等人，2015；Sattarifard等人，2018）。小插入/缺失（indels）是人类基因组中第二常见的遗传变异形式，与癌症的发展有关（Mullaney等人，2010年；Hashemi等人，2018a；Hashemin等人，2018年c；Hashemis等人，2018年d）。

EGLN2（Egl九同系物2）位于第19号染色体（19q13.2）上的基因编码脯氨酰羟化酶1（PHD1）（Ryan等人，2014）。

缺氧是实体瘤的一个主要特征，会导致肿瘤细胞中基因表达的改变，以适应缺氧环境（Brahimi Horn等人，2007）。缺氧诱导因子1（HIF-1）是一种关键的转录激活因子，由缺氧诱导（Semenza，1999）。HIF-1在实体瘤的发展以及协调细胞对缺氧和氧气稳态的反应中发挥着关键作用（Maxwell和Ratcliffe，2002；塞门扎，2007年；Kaelin和Ratcliffe，2008年）。HIF-1水平受到三种PHD（PHD1、PHD2和PHD3）的严格调节（Appelhoff等人，2004；Willam等人，2004）。在常氧条件下，PHD使用氧气作为底物，在特定残基处对HIF进行羟基化。羟基化HIF与一种称为Von Hippel-Lindau蛋白（VHL）的蛋白质结合以降解，而在缺氧状态下，发生稳定和核移位，导致癌基因激活（Appelhoff等人，2004；Stolze等人，2006；Pezzuto和Carico，2018）。

一些研究调查了EGLN2 4-bp ins/del多态性之间的相关性(10680577卢比)以及对各种癌症的易感性，包括乳腺癌（Hashemi等人，2018b）、结直肠癌（Li等人，2017）、胃癌（Wang等人，2014）、肝细胞癌（HCC）（Zhu等人，2012）和肺癌（Che等人，2014；Zhu等，2018），据我们所知，没有关于EGLN2 4-bp ins/del多态性对PCa敏感性影响的数据。因此，目前的研究旨在评估这种变体对PCa发展的影响。

材料和方法

这项病例对照研究对170例经组织学证实的前列腺癌患者和196名无癌男性进行了研究。研究设计和登记程序已在前面解释过（Hashemi等人，2017a；Hashemi-等人，2017 b；Sattarifard等人，2018）。这项研究得到了扎赫丹医科大学伦理委员会的批准，所有参与者都被要求提供书面知情同意书。在EDTA管中采集全血样本，用盐析法纯化基因组DNA。

基因分型

EGLN2 4-bp ins/del基因分型(10680577卢比)如前所述，通过错配聚合酶链反应限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）进行多态性分析（Hashemi等人，2018b）。正向和反向引物分别为5`-CCGTATAAAAAGATACTTAAAATACAC-3`和5`-TTGGAATCAAGTGGTCGTCG-3`。PCR使用Prime Taq Premix（Genet Bio，韩国）实现，PCR产物用AleI限制性内切酶消化。del等位基因消化并产生224和31 bp片段，而ins等位蛋白未消化（259 bp）。

统计分析

所有分析均采用SPSS 22统计软件包进行。χ2分类数据和连续数据分别采用独立样本t检验。通过logistic回归分析估计比值比（OR）和95%置信区间（95%置信区间）。P值<0.05被认为具有统计学意义。

合并分析

使用STATA 14.1软件将我们的结果与之前发表的六项研究进行汇总。在电子数据库中搜索所有描述EGLN2 4-bp ins/del多态性与癌症易感性之间关系的文章。纳入汇总分析的研究特征如所示表3EGLN2多态性与癌症风险之间的关系通过合并OR及其95%CI进行评估。通过Z检验评估合并OR的显著性，P<0.05被认为具有统计学意义。通过I2检验和Q检验确定研究之间的异质性。I2≥50%或PQ<0.1表明存在异质性。如果存在异质性，则应用随机效应模型。我们使用Begg漏斗图和Egger检验确定了发表偏倚。为了评估数据的稳定性，进行了敏感性分析。

表3

荟萃分析中所有研究的特征

作者年份国家种族癌症类型控制来源基因分型方法病例/对照案例
控制
输入/输入输入/输出删除/删除英寸德尔输入/输入输入/输出删除/删除英寸德尔
胆碱酯酶2014中国亚洲的NSLC公司HB公司PCR-页面406/81224115411636176536252241324300
哈希米2018伊朗亚洲的乳腺癌HB公司PCR-RFLP134/15435945164104509113191117
锂2017中国亚洲的CRC公司HB公司PCR-页面1008/1240571383541525491825383322033447
王2014中国亚洲的胃癌HB公司PCR-页面415/83023515921629201541266231348312
朱2018中国亚洲的肺癌HB公司PCR-页面376/4192221173756119128312511691147
朱2012中国亚洲的肝癌HB公司PCR-页面1067/16926074065416205141125522452772612
当前研究伊朗亚洲的前列腺癌HB公司PCR-RFLP170/19651109102111295911819236156

结果

研究组包括170名经组织学证实的前列腺癌患者（平均年龄：61.2±6.6岁）和196名无癌男性（平均年龄为64.5±8.9岁）。病例组和对照组之间的年龄差异具有统计学意义（p<0.05）。基因型和等位基因的频率分布如所示表1结果表明，EGLN2 4-bp ins/del多态性与PCa易感性在杂合子（OR=0.98，95%CI=0.61-1.57，p=0.816）、纯合子（OR=0.50，95%CI=0.21-1.21，p=0.126）、显性（OR=0.91，95%CI=0.58-1.45，p=0.695）、隐性（OR=1.95，95%Cl=0.87-4.41，p=107）和等位基因（OR=0.92，95%CI=0.69-1.25，p=0.649）中均不相关遗传模型。

表1

基因型和等位基因频率EGLN2型PCa和对照中的rs10680577（4-bp ins/del）多态性

4-bp ins/del多态性案例
n（%）		控制
n（%		*或（95%置信区间）*P（P）
共显性的
英寸/英寸51 (30.0)59 (30.1)1-
输入/输出109 (64.1)118 (60.2)0.98 (0.61-1.57)0.816
删除/删除10 (5.9)19 (9.7)0.50 (0.21-1.21)0.126
占主导地位
英寸/英寸51 (30.0)59 (30.1)1-
ins/del+del/del119 (70.0)137 (69.9)0.91 (0.58-1.45)0.695
隐性的
Ins/del+Ins/Ins160 (94.1)177 (90.3)1-
De/del（删除/删除）10 (5.9)19 (9.7)1.95 (0.87-4.41)0.107
阿勒
英寸211 (62.0)236 (60.2)1-
德尔129 (38.0)156 (39.8)0.92 (0.69-1.25)0.649

*按年龄调整

确定变异与年龄、分期、前列腺特异性抗原（PSA）水平、Gleason评分、神经侵袭和手术切缘等临床病理特征之间的关系(表2). 结果表明，变异与临床病理特征之间没有显著关系。

表2

前列腺癌患者EGLN2 4-bp-ins/del多态性与临床特征的关系

患者特征EGLN2 4-bp英寸/磅
第页
输入/输入输入/输出删除/删除
诊断年龄（年，n）0.32
≤6022547
>602855三
阶段0.554
第1页251
第2页a三202
第2页b281
第2页30505
pT3a型三61
pT3b型10200
诊断时PSA水平（ng/ml），n0.923
≤4110
4-1026546
>1023544
格里森得分，n0.228
≤7408410
>710250
神经周侵袭，n0.567
积极的31725
阴性19375
手术切缘，n0.883
积极的1740三
阴性33697

主要汇总分析结果

与之前六项已发表研究的汇总结果支持EGLN2的4-bp ins/del多态性与癌症易感性之间的关联。杂合子（OR=1.38，95%CI=1.26-1.52，p<0.00001，ins/delvs-ins/ins）、纯合子（OR=1.66，95%CI=1.05-2.61，p=0.029，del/delvs-ins/ins，和等位基因（OR=1.32，95%CI=1.18-1.49，p<0.00001，del vs ins）遗传模型(表4和图1).

表4

EGLN2 4-bp ins/del多态性与癌症易感性之间关联的合并OR和95%CI

遗传模型关联测试
异质性测试
出版偏见
OR（95%置信区间）Z第页χ2我2(%)P（P）艾格试验p贝格试验p
ins/del与ins/ins1.38 (1.26-1.52)6.98<0.000012.6800.8480.1090.051
del/del与ins/ins1.66 (1.05-2.61)2.180.02921.46720.0020.1150.099
ins/del+del/del vs ins/ins1.44 (1.32-1.58)8.15<0.000013.6100.7290.0440.099
del/del vs ins/del+ins/ins1.45 (0.90-2.321.540.1224.157500.1330.099
del与ins1.32 (1.18-1.49)4.73<0.0000113.39550.040.0810.176
保存图片、插图等的外部文件。对象名称为APJCP-21-1221-g001.jpg

EGLN2 4-bp ins/del多态性与ins/del vs-ins/ins（A）、del/del vs ins/ins（B）、ins/del+del/delvs-ins/ins（C）、dels/delvs-ins/del+del/del（D）和del vs-ins（E）癌症易感性关系的森林图。

汇总分析中包含的研究之间的异质性如所示表2研究结果表明杂合子和显性遗传模型没有异质性。

Begg的漏斗图和Egger的测试发现，除显性遗传模型外，所有遗传模型均无发表偏倚(表4).

我们进行了敏感性分析，以评估每项研究对总体估计的影响。除纯合模型外，合并的OR没有实质性变化，这表明当前的合并分析是稳定可靠的。

讨论

由EGLN2基因编码的脯氨酸羟化酶1（PHD1）参与了特定残基的脯氨酸羟基化对HIF-1的催化降解。一些研究检查了EGLN2 4-bp ins/del多态性的作用和一些癌症的风险（Zhu等人，2012年；Che等人，2014年；Wang等人，2014；Li等人，2017年；Hashemi等人，2018b；Zhu等，2018年）。在本研究中，我们首次检测了EGLN2 4-bp ins/del多态性与前列腺癌风险和临床病理特征之间的相关性。我们的研究结果表明，这种变异与PCa患者的易感性以及临床病理特征之间没有关联。此外，对我们的结果与六项先前发表的研究进行的汇总分析表明，杂合、纯合、共显性和等位基因遗传模型中的变异与整体癌症风险之间存在显著关联。

长非编码RNA（lncRNAs）是一类长度超过200个核苷酸的非编码转录物，参与基因表达的表观遗传、转录和转录后调控（Ponting等人，2009年）。越来越多的证据表明，lncRNA的失调表达有助于各种癌症的发展和进展，因为其作为原癌基因或抗癌基因的功能（Pibouin等人，2002；Calin等人，2007；Lin等人，2007年；He等人，2016；Tian等人，2016年；Pei等人，2017年）。

RERT-lncRNA位于EGLN2的近端启动子内，长2849个碱基对，具有4 bp ins/del多态性（10680577卢比)属于PERT-lncRNA（Zhu等人，2012）。同于rs10680577变异体位于RERT-lncRNA内，该变异体可能通过影响其折叠结构来影响RERT-lncRNA的表达水平。最近，Zhu等人（2018）报告称，4-bp ins/del多态性(10680577卢比)影响EGLN2和PERT lncRNA的表达。他们发现ins/del+del/del基因型携带者增加了RERT lncRNA和EGLN2的表达水平。

总之，我们的研究结果表明，EGLN2 4-bp ins/del多态性与伊朗人群PCa的易感性和临床病理特征无关。我们的研究结果与先前发表的研究结果的汇总分析表明，4-p-ins/del变体显著增加了整体癌症的风险。

致谢

本研究得到扎赫丹医科大学研究副教授的论文资助（NR#6802硕士论文）。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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