N-草酰基二氨基二羧酸和兴奋性氨基酸受体的结构功能研究：β-L-ODAP是选择性非NMDA激动剂的证据

兴奋性氨基酸及其受体在正常的突触传递和兴奋性毒性介导的神经元死亡中起着重要作用。在本研究中，我们制备了一系列谷氨酸类似物，并检测了它们与兴奋性氨基酸受体相互作用的药理学特异性。这组化合物中包括一种强兴奋毒性氨基酸，β-N-草酰基-L-α，β-二氨基丙酸（β-L-ODAP）。这种兴奋性毒素特别令人感兴趣，因为它已被确定为人类神经痉挛的主要病原体，这是一种以永久性痉挛性瘫痪为特征的疾病。通过海马脑片中的电生理记录和突触质膜中的放射配体结合分析，确定了β-L-ODAP的作用部位。我们报道，β-L-ODAP是非N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）型兴奋性氨基酸受体的一种有效激动剂。β-L-ODAP与非NMDA受体（IC50=1.3 microM）的等效类相互作用最为有效，与红藻氨酸受体（IC50=17 micro M）的作用较弱，与NMDA受体的作用较弱。这种结合的特异性与生理实验一致，生理实验表明，新发现的非NMDA受体拮抗剂CNQX能有效阻止β-L-ODAP诱导的去极化，但不受NMDA拮抗剂D-AP5的影响。这些结果扩展了最近关注NMDA受体对兴奋毒性的贡献的研究，并强调了非NMDA受体在兴奋毒性介导的细胞死亡中的潜在参与。