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分子遗传学医学。2019年4月；7（4）：e00588。
2019年2月11日在线发布。 数字对象标识：10.1002/mgg3.588
预防性维修识别码：PMC6465657型
PMID：30746900

结肠癌进展关键基因的集成生物信息学分析

杨浩杰,1,† Jiong Wu（吴炯）,1,† 张晶晶,1,† 杨志刚,1 魏晋,1 李颖,1 雷金,1 吕寅,2 刘华（Hua Liu）,通讯作者1和王振毅通讯作者1
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

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补充资料

摘要

背景

结肠癌是世界上最恶性的癌症之一。近20%的患者被诊断为结肠癌转移。然而，对其发病机制缺乏了解，给研究带来了困难。

方法

在本研究中，我们从GEO数据集中获取了高序列数据，并进行了综合生物信息学分析，包括不同表达的基因、基因本体和京都基因百科全书和基因组路径分析、蛋白质分析、生存分析，以分析结肠癌的发展。

结果

通过比较结肠癌组织和正常结肠组织，109个基因被失调；其中83个基因下调，26个基因上调。基于STRING数据库和cytoscape软件的MCODE插件建立了两个集群。然后，在UALCAN网站上筛选出6个具有预后价值的基因。

结论

我们发现了SPP1系列,贵宾,COL11A1系列,CA2公司,ADAM12型,INHBA公司可为结肠癌提供重要的预后价值。

关键词：生物信息分析、结肠癌、GEO、TCGA

1.简介

结肠癌是全世界最恶性的癌症之一，每年导致50000多人死亡（哈加和布希，2009). 由于结肠癌的特点，如发病率隐蔽、进展迅速、易对化疗产生耐药性（He等人。，2017; Marin等人。，2012)它带来了严重的社会和医疗负担，引起了公众的关注。

尽管已经进行了大规模的研究，以探讨结肠癌的早期诊断生物标志物和机制，但我们在治疗结肠癌时很容易迷失方向。第二代基因测序的贡献（Kamps等人。，2017)，这对我们揭示结肠癌的病因和发病机制以及鉴定具有重大预后价值的新生物标志物有很大帮助。

在本研究中，我们进行了包括差异表达基因、基因本体（GO）分析、KEGG通路分析、生存分析在内的综合分析，以确定一组与结肠癌相关的关键候选基因，我们发现SPP1系列,贵宾,COL11A1系列,CA2公司,ADAM12型、和INHBA公司可为结肠癌提供重要的预后价值。

2.材料和方法

2.1. 道德合规

根据GEO和TCGA数据库的要求获取临床信息和序列数据。因此，不需要伦理委员会的批准或同意程序。

2.2. 数据来源

GSE62932（GPL570，Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 Array）的高序列数据来自GEO数据集，截至2018年6月3日，该数据集包括68个结肠组织。由于GEO是一个公开可用的数据集，因此无需道德审批。根据样本类型将样本分为两组，共使用64个结肠癌组织和4个正常结肠组织进行以下分析。

2.3. 结肠癌中不同表达的基因

在分析结肠癌中的DEG（不同表达的基因）之前，使用RMA（稳健多芯片平均值）对序列数据进行标准化。然后，我们使用limma包进行DEGs分析，以第页‐值<0.05且|logFC|≥2（Robinson、McCarthy和Smyth，2010). 基于DEGs的表达值，通过pheatmap R包显示了热图。为了更好地理解二甘醇是如何参与生物过程和信号转导过程的，在GO和京都基因和基因组百科全书（KEGG）路径分析中进行了clusterexprofiler R包（Yu，Wang，Han，&He，2012)，一个第页值<0.05被认为是显著的。

2.4. 蛋白质-蛋白质网络分析

由于基因相互作用，为了深入挖掘中心基因，应用STRING数据库构建基因相互作用网络（Szklarczyk et al。，2017). 使用Cytoscape软件可视化基因之间的关系（Shannon等人。，2003). 为了进一步研究，在蛋白质-蛋白质网络分析之后，执行MCODE插件，根据k‐core=2重新分析网络中的簇。

2.5. 筛选候选基因的生存分析

生存分析在UALCAN网站上进行（Chandrashekar等人。，2017)根据TCGA数据集，这是一个生存分析门户。根据基因表达将结肠癌样本分为两组：高表达组（每百万转录物[TPM]值较高中位数）和低/中位数表达组（TPM值较低中位数）。然后，我们使用Kaplan–Meier方法分析具有显著预后价值的候选基因第页值<0.05。

2.6. TCGA和人类蛋白质图谱的验证

为了验证，候选基因分别通过TCGA数据门户和人类蛋白质图谱数据库从RNA表达水平和蛋白质水平进行评估。GEPIA网站用于展示结肠癌和正常结肠组织之间的相对RNA表达水平，而人类蛋白质图谱数据库用于绘制组织中的蛋白质（Tang等人。，2017; Uhlén等人。，2015).

3.结果

3.1. 结肠癌相关基因的差异表达

在这一部分中，首先根据结肠组织的病理学将样本分为结肠癌组织和正常结肠组织。不同表达的基因分析依次进行第页‐值<0.05且|logFC|≥2。有109个基因失调，其中83个基因下调，26个基因上调。为了进一步评估基因的功能，我们进行了GO分析和京都基因和基因组百科全书（KEGG）分析。上调基因主要富集于C‐X‐C趋化因子受体（CXCR）结合、细胞因子活性、趋化因子活性、细胞因子受体结合、G‐蛋白偶联受体结合、IL‐17信号通路、类风湿性关节炎、细胞因子-细胞因子受体相互作用、趋化素信号通路、，Toll样受体信号通路。下调基因主要富集于氧化还原酶活性，作用于供体的CH–OH基团，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）或烟酰胺腺苷二核苷酸磷酸（NADP）为受体，碳酸盐脱水酶活性，氯通道活性，无机阴离子跨膜转运活性，氧化还原酶活性，作用于供体的CH–OH基团，视黄醇代谢，戊糖和葡萄糖醛酸相互转化，胆汁分泌，药物代谢-细胞色素P450，细胞色素P450对外源性物质的代谢（图​（图11).

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为MGG3-7-na-g001.jpg

失调基因与结肠癌有关。左边是失调基因的热图。中间是上调和下调基因的GO分析。右边是京都基因和基因组百科全书（KEGG）对上调和下调基因的分析

3.2. 蛋白质-蛋白质网络分析

为了深入挖掘参与结肠癌发展的关键基因，我们利用STRING网站估计基因之间的相互作用关系。在Cytoscape软件中构建了涉及229个蛋白质的136对（图​（图2）。2). 然后，我们使用MCODE插件根据拓扑找到密集连接的区域，并发现了两个密集簇。簇1包含23个基因和113个连接(SULF1系列,净现值1R,CXCL8系列,FGFR2型,CXCL5系列,LEF1级,CCL28型,乙型肝炎病毒,CXCL3系列,CXCL10系列,基质金属蛋白酶3,CHL1公司,INHBA公司,GCG公司,LPAR1号机组,CHGA公司,CD36型,斯宾克5,SFRP4系统,ANPEP公司,GZMB公司,CXCL11型,2014年第二季度). 第二组涉及23个基因和94个连接(HOPX公司,SPP1系列,氮氧化物4,DPT（DPT）,COL10A1型,基质金属蛋白酶11,ADAM12型,拉玛1,COL11A1系列,SFRP1系统,基质金属蛋白酶1,CA2公司,不锈钢,CA1公司,泰铢2,计算流体力学,基质金属蛋白酶9,贵宾,ABCG2公司,第三阶段,基质金属蛋白酶7,COL4A5系列,CNTN3公司). 我们的蛋白质网络密度与高度的淋巴结得到了证实，这表明结肠癌存在常见的竞争。

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蛋白质-失调基因的蛋白质网络。左边是失调基因之间的整个相互作用。中间是所涉及的集群1。右侧是所涉及到的集群2

3.3. 关键基因的生存分析

为了寻找可能影响生存结果的候选基因，我们对关键基因进行了生存分析。共筛选了六个候选基因，发现它们对总生存日有影响，分别是SPP1系列,贵宾,COL11A1系列,CA2公司,ADAM12型,INHBA公司，分别（图​（图3）。三). 组织中高表达SPP1系列,贵宾,COL11A1系列,ADAM12型,INHBA公司与低表达的患者相比，总生存期显著缩短，而高表达的患者CA2公司预后较好。

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关键基因的生存分析。红色图表示每个个体的高表达，而蓝色图表示每个个人的中/低表达。SPP1:NC_000004.12；VIP:NC_000006.12；COL11A1:NC_000001.11；CA2:NC_000008.11；ADAM12:NC_000010.11；INHBA编号：NC_000007.14

3.4. TCGA和人类蛋白质图谱的验证

RNA表达水平SPP1系列,贵宾,COL11A1系列,CA2公司,ADAM12型、和INHBA公司在TCGA数据集中进行了验证。由于缺乏COL11A1系列和INHBA公司在人类蛋白质图谱数据集中的信息中，未评估蛋白质表达水平（图​（图4）。4). 结果也支持了这一点SPP1系列,COL11A1系列,ADAM12型、和INHBA公司根据我们之前的研究，结肠癌组织中的表达明显高于正常组织。

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TCGA数据集和人类蛋白图谱数据集中关键基因的验证

4.讨论

在这项研究中，我们进行了几项生物信息学分析，以挖掘与结肠癌发展有关的关键基因。首先，通过比较正常结肠组织和结肠癌组织，发现109个失调基因。随后进行了蛋白质-蛋白质网络分析，以研究不同表达基因之间的相互作用，并对聚类进行了连续研究。然后，我们对这些关键基因进行生存分析，以搜索具有预后价值的基因。有趣的是，我们总共发现了六个基因SPP1系列,贵宾,COL11A公司,CA2公司,ADAM12型,INHBA公司我们进一步从RNA表达水平和蛋白质表达水平对其进行了验证，结果也与我们之前的研究一致。

SPP1系列Herring（Heinegárd、Hultenby、Oldberg、Reinholt和Wendel，1989; 奥尔德伯格、弗兰森和海涅格德，1986). 它在骨重建、抗炎、动脉硬化和免疫调节方面至关重要。破骨细胞、巨噬细胞、上皮细胞、T细胞、内皮细胞等多种细胞类型均可分泌SPP1系列（斋藤、黑松、竹岛、山本和Ushio，1995). 此外，许多研究认为SPP1系列参与恶性肿瘤的发展和转移。胃癌（Imano等人。，2009)，食管癌（Lin等人。，2015)胶质瘤（Ellert‐Miklaszewska等人。，2016)、乳腺癌（罗德里格斯、特谢拉、施密特、保尔森和林德马克·梅森，2007)，肺癌（Chambers等人。，1996). 它被上调，可能是一种生物标记物。此外，通过激活整合素β1/FAK/AKT信号通路，可在体外促进卵巢癌的增殖、迁移和侵袭（Zeng，Zhou，Wu，&Xiong，2018). 此外，最近的研究表明SPP1系列可以介导巨噬细胞极化和肺癌逃逸，这可能是一个很有前景的药物靶点（张、杜、陈和香，2017).

COL11A1系列编码XI型胶原蛋白的两条α链之一，这是一种小纤维胶原蛋白。它在许多癌症中得到了广泛的研究。与相应的非肿瘤性肺组织相比，它在腺癌和鳞状细胞肺癌中过度表达（Wang等人。，2002)，在转移性口腔/咽部鳞状细胞癌中（Schmalbach等人。，2004). 此外，它还参与了乳腺癌的淋巴结转移（Feng等人。，2007)它可以作为一种潜在的生物标记物来区分胃癌和胰腺癌中的恶性和癌前病变（Kle惰性等人。，2015; Zhao等人。，2009). 它定位于正常人结肠杯状细胞的高尔基体（Bowen等人。，2008).COL11A1系列可能与FAP和散发性结肠癌中的APC/β-catenin途径有关（Fischer等人。，2001). 在肺癌中，它与病理分期、预后不良和淋巴结转移呈正相关（Chong等人。，2006)，它通过激活来促进卵巢癌的进展和对顺铂和紫杉醇的化疗耐药性NF‐知识库，它促进了扭转1,MCL1公司(Wu、Huang、Chang和Chou，2017). 据报道COL11A1系列在胃癌和非小细胞肺癌中上调，可促进体外恶性行为（Li、Li、Lin、Zhoo和Si，2017; Shen等人。，2016).COL11A1系列可作为预测乳腺导管内乳头状瘤恶性复发的有希望的生物标志物（Freire等人。，2015).

碳酸酐酶（CA）II是碳酸酐酶类的一员，碳酸酐酶是一类普遍存在的锌结合金属酶，催化二氧化碳的可逆水合作用。碳酸酐酶Ⅱ（hCAII）在生理和病理过程中具有重要作用。加利福尼亚州II在不同的正常器官中高表达，但在癌细胞中表达受到抑制（Li，Xie等人。，2012; Sheng、Dong、Zhou、Li和Dong，2013).加利福尼亚州II也与骨质疏松症和肾小管酸中毒有关（Borthwick等人。，2003).加利福尼亚州II参与保持二氧化碳和碳酸氢盐之间的适当平衡，并控制细胞内的pH值。众所周知，二氧化碳和碳酸氢盐的平衡是基本的生命活动，并能影响各种细胞行为加利福尼亚州II可能在肿瘤的进展和发展中发挥重要作用。

ADAM12型（ADisintegrin and metalloproteinase domain containing protein 12）编码蛋白质家族的一员，在涉及细胞和细胞基质相互作用的各种生物过程中发挥重要作用（Roy、Wewer、Zurakowski、Pories和Moses，2004).ADAM12型具有不同的亚型，即分泌较短亚型，而较长亚型为膜结合型。AMDAM12公司参与生理和病理过程的调节，包括肌肉发育、神经发生和受精。ADAM12型在各种癌症中上调，包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、皮肤癌、胃癌、肺癌和脑癌（Li，Duhachek‐Muggy等人。，2012; Shao等人。，2014).ADAM12型通过促进肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和抗凋亡，促进肿瘤的进展和转移。

INHBA公司是TGF‐β（转化生长因子‐β）超家族的成员。INHBA公司该基因在不同类型的癌症中过度表达，如结直肠癌、胰腺癌和肺癌，并促进癌细胞的增殖、侵袭、转移和化疗抵抗（Okano等人。，2013; 大岛等人。，2014).INHBA公司也参与眼睛、牙齿和睾丸的发育。INHBA公司可以形成不同种类的蛋白复合物，分别激活和抑制垂体分泌促卵泡激素。

总之，在这项研究中，我们进行了综合分析，发现了参与结肠癌发展的不同表达基因，还显示了一组具有预后价值的基因，以更好地评估结肠癌患者的预后。在这里，我们发现了SPP1系列,贵宾,COL11A1系列,CA2公司,ADAM12型、和INHBA公司显示出一些显著的预后价值。需要更深入的研究来确定这些基因影响癌症恶性细胞行为的生物学功能和机制。此外，这些基因的表达模式可能是结肠癌治疗的一个有希望的靶点。

利益冲突

未申报。

支持信息

致谢

没有。

笔记

杨浩，吴杰，张杰，等。结肠癌进展关键基因的集成生物信息学分析.分子遗传学医学. 2019;7：e58810.1002/mgg3.588[PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]

参与者信息

刘华，moc.361@auhuilyyyy.

王振毅，moc.361@iynehzgnawyyyy.

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来自的文章分子遗传学与基因组医学由以下人员提供布莱克威尔出版社