免疫学研究杂志。2018; 2018: 6923213.
希腊原发性干燥综合征患者TNFAIP3 F127C编码变异
,
1 ,1 ,1 ,2 ,2和1,2,三 阿德里亚诺斯·内佐斯
1希腊雅典国立卡波迪斯特里亚大学医学院生理学系
埃利奥娜·吉奥卡
1希腊雅典国立卡波迪斯特里亚大学医学院生理学系
迈克尔·库齐利利斯
1希腊雅典国立卡波迪斯特里亚大学医学院生理学系
迈克尔·沃尔加雷利斯
2希腊雅典国立和卡波迪斯特里亚大学医学院病理生理学系
阿萨纳西奥斯·齐乌法斯
2希腊雅典国立和卡波迪斯特里亚大学医学院病理生理学系
克里奥·马夫拉加尼
1希腊雅典国立卡波迪斯特里亚大学医学院生理学系
2希腊雅典国立和卡波迪斯特里亚大学医学院病理生理学系
三希腊雅典医学院雅典国立大学和卡波迪斯特里亚大学风湿病学联合学术项目
1希腊雅典国立卡波迪斯特里亚大学医学院生理学系
2希腊雅典国立和卡波迪斯特里亚大学医学院病理生理学系
三希腊雅典医学院雅典国立大学和卡波迪斯特里亚大学风湿病学联合学术项目
通讯作者。 学术编辑：Eduardo F.Borba
2018年6月21日收到；2018年10月29日接受。
版权©2018 Adrianos Nezos等人。 这是一篇根据知识共享署名许可证发布的开放存取文章，该许可证允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制原始作品，前提是正确引用了原始作品。
摘要
肿瘤坏死因子，α诱导蛋白3(TNFAIP3公司)基因编码A20蛋白，A20蛋白是活化B细胞核因子κ轻链增强子（NF）的重要负反馈调节因子-κB） 路径。A编码TNFAIP3公司该变异，即rs2230926，以前曾与法国和英国干燥综合征（SS）患者的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）发展有关。在此，我们旨在确定rs2230926在希腊主要SS队列中的流行率，并探讨其与疾病特征的可能关联。对327例原发性希腊SS患者（91例并发NHL（SS-lymphoma））和448例年龄和性别分布相似的希腊健康对照（HC）进行了rs2230926基因变异的基因分型。还记录了临床和实验室特征以及NF相关基因的基因表达-κ采用实时PCR技术对165例原发性SS患者的可用外周血（PB）中的B通路进行定量。与HC相比，在SS-lymphoma和SS-nonlymphoma亚组中检测到rs2230926突变变异体的患病率都有所增加（8.8%对7.6%对3.6%，第页值：分别为0.04和0.03）与较高的IgM、LDH血清水平和PB相关Bcl-XL公司转录物，但白细胞和中性粒细胞计数较低。值得关注的是，大约五分之一发病年龄≤40岁的SS-淋巴瘤患者携带rs2230926变异（18.2%对3.6%，OR 95%（CI）：6.0（1.8-19.8），第页数值：0.01）。我们假设NF的放松管制-κ由于TNFAIP3公司rs2230926基因畸变增加SS和SS淋巴瘤的易感性，特别是在早期发病的患者中。
1.简介
原发性干燥综合征（SS）-经典地认为是一种导致口腔和眼睛干燥的慢性自身免疫性外周病[1–三]-在所有自身免疫性疾病中，B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的易感性最高[1–5]. 尽管在过去几十年中，一些临床、实验室和组织病理学预测因子被确定为这些患者淋巴瘤发展的可靠预测因子，但导致恶性转化的分子事件仍然难以捉摸[5–10].
越来越多的证据表明，活化B细胞（NF）的核因子κ-轻链增强子的激活-κB） 通路在原发性SS和B细胞血液恶性肿瘤（包括B细胞NHL，主要类型的原发性SS-相关淋巴瘤）的发病机制中是一个关键步骤。最近的研究表明，B细胞激活因子受体(挡板-R)His159Tyr突变与肿瘤坏死因子α诱导蛋白3(TNFAIP3公司)种系编码变异-与NF激活相关-κB通路是原发性SS和SS相关淋巴瘤的重要因素[11–16].
这个TNFAIP3公司基因编码对树突状细胞、B细胞、T细胞和巨噬细胞的发育和功能表现至关重要的A20蛋白，以及NF的重要负反馈调节器-κB通路[17]. A20-缺陷小鼠因TNF-诱导的过度NF引起的多器官炎症和恶病质而过早死亡-κB激活[18,19].TNFAIP3公司基因变异与慢性炎症和自身免疫性疾病的发病机制有关[12,13,19–22]和B细胞淋巴瘤[23–26].
本研究旨在评估rs2230926多态性在希腊原发性SS患者队列中的流行率，并探讨与临床和实验室SS相关特征、B细胞NHL发展以及NF相关靶基因的任何可能关联-κB通路。
2.材料和方法
2.1. 研究参与者
从327例原发性SS患者（91例并发B细胞NHL（SS-淋巴瘤），236例无淋巴瘤的原发性SS（SS-单纯淋巴瘤））和448名年龄和性别分布相似的健康人（HC）中获取外周血(). 所有原发性SS患者均根据美国欧洲共识小组提出的2002年修订版欧洲标准进行分类[27]随后在希腊雅典的系统性自身免疫和神经疾病研究所（H.M.Moutsopoulos教授）、雅典大学病理生理学系和雅典总医院风湿病学系“G.Gennimatas”任职。在彻底检查图表后，记录人口统计学、临床和实验室特征。原发性SS-淋巴瘤组的淋巴瘤诊断基于世界卫生组织分类列出的标准[28]包括72例粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤和19例非MALT淋巴瘤（12例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、4例结边缘区淋巴瘤（MZL）、2例小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和1例转化为T细胞淋巴瘤的MALT）。本研究是根据雅典国立大学和卡波迪斯特里亚大学道德委员会（批准号：6337）和雅典莱科总医院道德委员会的建议进行的(ΔΣ12/20-4-16），并根据《赫尔辛基宣言》获得所有受试者的知情同意。为了了解研究参与者的血统，收集了有关家族史的详细数据。99.4%的参与者的父母和祖父母具有希腊民族传统，其余为东欧血统。所有研究参与者都没有非白种人血统。
表1
| 参与者 | SS患者(n个= 327) | 健康对照(n个= 448) |
|---|
| SS-淋巴瘤(n个= 236) | SS-淋巴管瘤(n个= 91) |
|---|
| 年龄（平均年龄±SD） | 59.5 ± 13.7 | 59.9 ± 12.5 | 55.3 ± 18.1 |
| 女性（%） | 93.6% | 93.4% | 86.0% |
2.2. 临床、血清学和组织病理学特征
如前所述，经过全面的图表审查后，在SS诊断时记录了人口统计学和疾病相关的临床和实验室特征[29].
2.3. 脱氧核糖核酸提取和基因分型TNFAIP3公司rs2230926变更
在乙二胺中采集用于DNA提取的全血样本四分之一-登记时所有研究对象的乙酸（EDTA）试管。如前所述，从血液样本中分离出DNA[29]. 这个TNFAIP3公司通过TaqMan SNP基因分型分析（Thermo Fisher Scientific，USA）用实时PCR鉴定变异（rs2230926）。所有样品都进行了两次测试，结果100%一致。
2.4. RNA提取、cDNA合成和NF定量-κB相关基因转录本
收集了165名SS患者和20名健康对照（HC）的可用外周血样本。如前所述提取总RNA并逆转录[29,30]. 与NF相关的成绩单-κB通路(NF-κB1,NF-κB2,Bcl-2型、和Bcl-XL公司)通过实时PCR进行定量()，如前所述[31].
表2
| 完整基因名称 | 基因ID | 加入号码 | 正向底漆 | 反向底漆 |
|---|
|
智人核因子κB亚基1 mRNA |
核因子-κβ1
| NM_003998.3号 | 中央银行 | TTTAGGGCTTTGGTTTACAGG公司 |
|
智人核因子κB亚基2 mRNA |
核因子-κβ2
| NM_001077494.3号 | gaactcctccatttgtggaacc公司 | ACCAGCGTTGAGAGGTCC公司 |
|
智人BCL2，凋亡调节因子，mRNA |
Bcl-2型
| NM_000633.2号 | TTGCTTTACGTGGCCTTTTC | GAAGACCCTCGAAGGACAGCCA公司 |
|
智人B细胞淋巴瘤extra大mRNA |
Bcl-XL/Bcl2l1型
| NM_138578.2 | GCCACTTACCTGAATGACCCC公司 | ACCAGCGTTGAGAGGTCC公司 |
| 甘油醛-3-磷酸脱氢酶 |
GAPDH公司
| 纳米_002046 | 中国民航总局 | GATGGCAACATACCACTT公司 |
2.5. 统计分析
在SS和HC组中测定rs2230926多态性的频率，并计算性别和年龄调整后的优势比（OR）和95%置信区间（CI）。人口统计学、临床和实验室特征以及NF-κ使用SPSS v.22.0和GraphPad Prism分析B通路相关基因转录物与rs2230926的可能关联。使用Mann–Whitney对连续数据进行评估U型测试。分类数据采用Fisher精确检验或相应的chi-square进行评估。当第页值<0.05。
3.结果
3.1. 与HC相比，SS中rs2230926多态性的患病率增加
如所示与HC相比，在整个初级SS群体中观察到rs2230926突变变异体的比率显著增加（327人中有26人（8.0%），448人中有16人（3.6%）；OR 2.3（95%置信区间：1.2–4.4），第页=0.01，通过Fisher精确测试，根据年龄和性别分布进行调整）。值得注意的是，在所有研究参与者中仅发现杂合子形式的变异。
rs2230926G单核苷酸多态性在原发性干燥综合征（SS）患者和健康对照组（HC）中的患病率。（a） 与HC相比，在所有SS研究参与者中检测到rs2230926G变异的频率增加（327人中有26人（8.0%），448人中有16人（3.6%），第页值：0.01，通过Fisher精确测试）。（b） 与HC相比，SS-non淋巴瘤和SS-lymphoma患者的rs2230926表达率更高（236例中18例（7.7%），91例中8例（8.8%），448例中16例（3.6%），第页值：通过费希尔精确测试，分别为0.03和0.04）。（c） 当根据SS发病年龄对SS亚群进行分层时，只有发病较年轻（≤40岁）的淋巴瘤亚群表现出rs2230926G变体的频率明显高于HC（22个中有4个（18.2%），448个中有16个（3.6%），第页=0.01，通过Fisher精确测试）。
接下来，我们估计了rs2230926变体在两个不同的SS患者组中与HC相比的患病率。SS-淋巴瘤和SS-非淋巴瘤亚群均表现出较高的TNFAIP3公司与HC相比，编码差异（分别为8.8%（8/91）vs.7.6%（18/236）vs.3.6%（16/448））。在rs2230926变异体存在的情况下，SS-淋巴瘤和SS-非淋巴瘤发生率的计算OR（95%CI）为2.6（1.1–6.3），第页=0.04和2.2（1.1–4.2），第页分别=0.03().
rs2230926多态性在不同淋巴瘤类型中的患病率如下：MALT为5/72（6.9%），DLBCL为1/12（8.3%），MZL为1/4（25%），SLL为0/2（0%），TCL为1/1（100%）。由于患者人数较少，无法得出可靠的结论。
有趣的是，当SS亚群根据SS发病年龄进一步分层时，只有年轻人（≤40岁）亚组并发淋巴瘤的rs2230926G变异的频率显著高于HC（22例中的4例（18.2%）vs 448例中的16例（3.6%），OR（95%CI）:6.0（1.8–19.8），第页= 0.01) (). 初次SS诊断后发生淋巴瘤（平均±标准差：15.8±11.6年）。四分之三的患者并发MALT，一名患者并发DLBCL。
3.2. rs2230926多态性与疾病相关临床和实验室特征的相关性
如所示发现rs2230926变异与SS诊断年龄呈负相关（rs223092携带者45.2±12.9岁，非携带者51.6±13.5岁，第页= 0.02). 虽然rs2230926变异体与口腔和眼部干燥的主观/客观特征或抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体的存在没有显著相关性，与非携带者相比，携带rs2230926变异体的患者的白细胞和中性粒细胞计数较低，LDH和IgM水平较高。
表3
根据TNFAIP3 rs2230926变异体的存在，原发性干燥综合征（SS）患者的临床和实验室特征。
| TNFAIP3 rs2230926正常变体(n个= 301) | TNFAIP3 rs2230926突变型(n个= 26) |
第页价值 |
|---|
| 人口统计学的 | | | |
| 年龄（平均±SD年） | 59.9 ± 13.7 | 56.7 ± 9.0 | 0.24 |
| 性别，女性人数（%） | 280 (93) | 27 (100) | 0.39 |
| SS诊断时的年龄（平均值±标准偏差，年） | 51.6 ± 13.5 | 45.2 ± 12.9 | 0.02 |
| 临床特征 | | | |
| 焦点得分（焦点数量/4 mm2)（平均值±标准偏差） | 2.5 ± 2.3 | 3.1 ± 2.9 | 0.72 |
| Tarpley分数 | 2.2 ± 1.1 | 2.5 ± 1.1 | 0.30 |
| 红细胞沉降率（ESR）（mm/h） | 39 ± 26 | 36 ± 27 | 0.77 |
| 口干（%） | 278 (92.4) | 25 (96.2) | 0.70 |
| 干眼症（%） | 275 (91.4) | 25 (96.2) | 0.71 |
| 唾液腺肿大（SGE）（%） | 108 (35.9) | 6 (23.1) | 0.21 |
| 雷诺综合征（%） | 85 (28.3) | 8 (30.8) | 0.82 |
| 淋巴病（%） | 70 (23.3) | 6 (23.1) | 1 |
| 脾肿大（%） | 11 (3.7) | 1 (3.8) | 1 |
| 可原谅性紫癜（%） | 60 (19.9) | 8 (30.8) | 0.21 |
| 关节炎（%） | 79 (26.2) | 5 (19.2) | 0.49 |
| 关节痛/肌痛（%） | 213 (70.8) | 19 (73.1) | 1 |
| 间质性肺病（%） | 24 (8.0) | 4 (16.0) | 0.25 |
| 肝脏受累（自身免疫性胆管炎）（%） | 15 (5.0) | 1 (3.8) | 1 |
| 肾脏受累（肾钙质沉着症）（%） | 4 (1.3) | 1 (3.8) | 0.34 |
| 淋巴瘤（%） | 82 (27.3) | 8 (30.8) | 0.82 |
| 实验室特征 | | | |
| 全唾液流量（ml/15 min）（平均值±SD） | 1.6 ± 1.2 | 1.3 ± 1.3 | 0.43 |
| 抗Ro/SSA自身抗体的存在（%） | 223 (75.3) | 22 (88.0) | 0.22 |
| 抗La/SSB自身抗体的存在（%） | 123 (41.6) | 11 (44.0) | 0.84 |
| 类风湿因子阳性（%） | 173 (62.9) | 14 (58.3) | 0.67 |
| 低补体成分4（C4）水平（<20 mg/dl），无（%） | 178 (60.5) | 15 (62.5) | 0.82 |
| 外周血白细胞计数（平均值±标准偏差/mm三) | 1629.5 ± 669.2 | 1566.0 ± 845.1 | 0.44 |
| 外周血中性粒细胞计数（平均值±标准偏差/mm三) | 3464.7 ± 1705.8 | 2690.4 ± 628.3 | 0.009 |
| 外周血单核细胞计数（平均值±标准偏差/mm三) | 424.0 ± 228.0 | 345.9 ± 165.4 | 0.18 |
| 白细胞计数（平均值±标准偏差/mm三) | 5682.0 ± 1924.3 | 4915.8 ± 1125.7 | 0.04 |
| 丙种球蛋白水平（平均值±标准偏差） | 33.9 ± 26.2 | 35.9 ± 27.1 | 0.72 |
| 乳酸脱氢酶（LDH）（平均值±SD）水平 | 284.6 ± 122.1 | 518.2 ± 238.9 | 0.005 |
| β2-微球蛋白（平均值±标准差） | 4.0 ± 2.6 | 5.6 ± 3.5 | 0.26 |
| 免疫球蛋白IgA（平均值±标准偏差） | 299.8 ± 146.7 | 403.3 ± 194.8 | 0.21 |
| 免疫球蛋白IgG（平均值±标准差） | 1683.5 ± 690.0 | 2790.0 ± 1656.7 | 0.08 |
| 免疫球蛋白IgM（平均值±标准偏差） | 183.1 ± 125.6 | 339.8 ± 308.1 | 0.02 |
| 单克隆带的存在（%） | 34 (12.0) | 2 (8.0) | 0.75 |
| 冷球蛋白（%） | 35 (14.1) | 4 (25.0) | 0.27 |
3.3. NF的rs2230926多态性和mRNA表达-κSS患者的B通路靶基因
为了探讨TNFAIP3公司rs2230926 NF变化-κB通路，我们对NF的特定基因进行了mRNA表达分析-κ携带或不携带突变变异体的原发性SS患者的全外周血RNA样本中的B通路。如所示，我们发现抗凋亡基因的转录水平显著升高Bcl-XL公司在rs2230926携带者中，与无突变组相比（2.7±2.1对1.6±2.0，第页=0.03），而Bcl-2型,核因子κ-B1、和核因子κ-B2这些组之间的基因转录本在统计学上没有差异（图–).
明显更高Bcl-XL公司实时PCR检测携带rs2230926G变异的SS患者与不存在多态性的SS患者外周血中的mRNA转录水平(第页=0.03）（d）。在以下方面无统计学显著差异NF千分位-B1（a） ，核因子κ-B2（b） ，以及Bcl-2型（c） 检测基因表达。
4.讨论
在当前的研究中TNFAIP3公司rs2230926突变变异体是原发性SS和SS相关淋巴瘤易感性的危险因素。在按发病年龄和淋巴瘤发展进行分层后，我们发现，与HC相比，原发性SS组的这种差异过大，主要归因于早发性原发性SS亚群并发淋巴瘤的发病率增加，风险增加了6倍。此外，rs2230926携带者在SS诊断时中性粒细胞水平较低，但LDH和IgM水平较高，并且抗凋亡基因的外周血表达增加Bcl-XL公司可能与NF有关-κβ途径激活。
这些数据与之前发表的观察结果一致，表明TNFAIP3公司rs2230926编码变异是SS的另一个敏感因素[14–16]和SS相关淋巴瘤[12,32]. 有趣的是TNFAIP3公司与英国和法国HC队列相比，我们HC队列中的变异似乎要低得多（分别为3.80%和7.14%，分别为12.05%），这意味着存在南北欧梯度，正如之前在其他自身免疫风险等位基因中观察到的那样，例如PTPN22型1858C>T型[33].
规范和非规范NF的激活-κ外源或内源性抗原与B细胞受体结合以及CD40L和BAFF结扎后转化的B细胞中的B通路被认为是粘液相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤）发病机制中的一个中心事件，发生在各种解剖部位，如唾液腺、，胃和眼附件。与微生物感染相关的过度慢性炎症（例如幽门螺杆菌,鹦鹉热衣原体、和空肠弯曲杆菌)或种系和后天遗传变异背景下的自身抗原，先前已被证明可介导恶性转化和淋巴瘤的发展（综述于[34]).
有趣的是TNFAIP3公司rs2230926变异发生在五分之一的年轻型SS（≤40岁）合并淋巴瘤患者中。类似地，His159Tyr突变挡板-R（导致非标准NF-κΒ通路激活）发现约三分之二的SS患者在30至40岁的MALT淋巴瘤患者中存在[31]. 由于数据的存在挡板-R我们之前的研究在本队列中发现了His159Tyr突变[31]我们计算了年轻患者SS（≤40岁）合并淋巴瘤的任一突变频率，发现该突变频率为38.1%，而老年患者SS淋巴瘤组的突变频率为7.2%，使该人群的风险增加了7.9倍（95%可信区间：2.2-28）。综上所述，我们认为，不同的遗传缺陷解除了规范和非规范NF的调控-κ年轻SS患者的B通路可能通过诱导慢性炎症、B细胞刺激和生存，加速SS环境下淋巴瘤的发展。为了支持目前的研究结果，迄今为止公布的数据显示，与老年患者相比，年轻发病的SS患者具有侵袭性疾病表型，淋巴增殖风险增加[35]这意味着这些个体中存在独特的遗传背景。
鉴于此TNFAIP3公司被认为是NF异常激活的守门人-κB途径TNFAIP3公司SS患者并发淋巴瘤的功能变异[12,32]以及先前报道的来自患有MALT的SS患者的MSG组织中A20蛋白水平较低[11]支持A20相关NF放松管制的想法-κSS相关淋巴瘤中的B通路。事实上，事实上，Bcl-XL公司（属于Bcl-2抗凋亡家族，是NF的最终靶点-κ与SS-非携带者相比，rs2230926G变异体SS携带者的B通路mRNA转录物较高，这可能与NF的异常激活有关-κ由于TNFAIP3公司变异为B细胞提供生存信号。然而，我们不能排除其他基因变异也可以解释这一发现。这个Bcl-XL公司已发现该分子在滤泡性淋巴瘤中起关键作用。高Bcl-XL公司据报道，凋亡淋巴瘤细胞的水平和数量低与多处结外受累、乳酸氢酶水平升高和总生存时间短显著相关[36]. 此外，Bcl-XL公司-过度表达的小鼠显示B细胞的存活率提高[37]而Bcl-XL公司-缺陷小鼠有广泛的淋巴细胞凋亡[38].
当前研究的优势包括我们研究参与者的完整临床、血清学和组织病理学特征，各组之间的年龄和性别分布相似，以及同源的希腊-高加索血统（99.4%）。然而，也认识到了某些局限性。由于SS-淋巴瘤患者数量相对较少，因此必须通过多中心努力进行独立验证。此外，还需要进行更多的功能实验来确定rs2230926 A20基因变异在SS相关淋巴瘤中的确切作用。最后，A20基因中存在导致NF的其他变体-κ不能排除B通路激活。
总之，我们的数据表明，A20遗传变异，如rs2230926，可能在NF的激活中发挥中心作用-κB通路被发现是SS恶性转化的中心致病事件。阐明导致SS相关淋巴腺病的分子事件，最终将有助于制定量身定制的治疗策略，为个性化医疗方法开辟道路。
致谢
作者感谢H.M.Moutsopoulos教授提供SS患者的DNA样本。本研究得到了希腊风湿病学会对CPM的资助，斯塔夫罗斯·尼亚科斯基金会对雅典国立和卡波迪斯特里亚大学生理学系的资助，以及和谐社会（欧盟委员会项目731944）的支持。
披露
我们想确认，部分结果已包含在2016年ACR/ARHP年会的摘要中（摘要编号668，ACR海报会议，2016年11月13日，星期日），并作为关节炎风湿病的补充引用。2016; 68（补充10）。
利益冲突
作者声明，该研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。
作者的贡献
AN、EG、MK、MV、AGT和CPM收集了所有研究参与者的临床和实验室数据，分析了结果，并起草了手稿。CPM构思、设计、协调研究并修改了手稿。所有作者阅读并批准了最终手稿。
工具书类
1Mavragani C.P.，Moutsopoulos H.M.Sjögren综合征。加拿大医学会杂志.2014;186（15） ：E579–E586。doi:10.1503/cmaj.122037。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 2Mavragani C.P.，Moutsopoulos H.M.Sjögren综合征。病理学年鉴：疾病机制.2014;9(1):273–285. doi:10.1146/annurev-pathol-012513-104728。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 三。Papageorgiou A.，Voulgaelis M.，Tzioufas A.G.干燥综合征淋巴瘤的临床表现、转归和预测因素。自身免疫审查.2015;14(7):641–649. doi:10.1016/j.autrev.2015.03.004。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 4Zintzaras E.，Voulgarelis M.，Moutsopoulos H.M.自身免疫性疾病中淋巴瘤发展的风险：一项荟萃分析。内科学档案.2005;165(20):2337–2344. doi:10.1001/archinte.65.20.2337。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 5Ioannidis J.P.A.、Vassiliou V.A.、Moutsopoulos H.M.死亡和淋巴增生性疾病的长期风险以及原发性舍格伦综合征的预测分类。关节炎和风湿病.2002;46(3):741–747. doi:10.1002/art.10221。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 6Fragkioudaki S.、Mavragani C.P.、Moutsopoulos H.M.预测干燥综合征中淋巴瘤发展的风险：一种易于临床使用的工具。医学.2016;95（25，文章e3766）doi:10.1097/MD.000000003766。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 7目的F.N.、Dafni U.、Ioanidis J.P.A.、Moutsopoulos H.M.原发性舍格伦综合征的临床演变、发病率和死亡率。关节炎和风湿病研讨会.2000;29(5):296–304. doi:10.1016/s0049-0172（00）80016-5。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 8Theander E.、Vasaitis L.、Baecklund E.等人。唇唾液腺活检中的淋巴组织可能是原发性干燥综合征恶性淋巴瘤发展的预测因子。风湿病学年鉴.2011;70(8):1363–1368. doi:10.1136/ard.2010.144782。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 9Baimpa E.、Dahabreh I.J.、Voulgarelis M.、Moutsopoulos H.M.原发性舍格伦综合征的血液学表现和淋巴瘤发展的预测因素。医学.2009;88(5):284–293. doi:10.1097/MD.0b013e3181b76ab5。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 10Nocturne G.，Mariette X.原发性舍格伦综合征发病机制的研究进展。《自然评论风湿病》.2013;9(9):544–556. doi:10.1038/nrrheum.2013.110。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 11Johnsen S.J.、Gudlaugsson E.、Skaland I.等。小唾液腺中的低蛋白A20与原发性舍格伦综合征中的淋巴瘤相关。斯堪的纳维亚免疫学杂志.2016;83(3):181–187. doi:10.1111/sji.12405。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 12Nocturne G.、Boudaoud S.、Miceli-Richard C.等。原发性干燥综合征淋巴瘤中TNFAIP3的种系和体细胞遗传变异。血液.2013;122(25):4068–4076. doi:10.1182/bloud-2013-05-503383。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 13.Nocturne G.，Mariette X.Sjögren综合征相关淋巴瘤：发病机制和治疗的最新进展。英国血液学杂志.2015;168(3):317–327. doi:10.1111/bjh.13192。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 14Lessard C.J.，Li H.，Adrianto I.等。与先天和适应性免疫反应有关的多个基因座的变异与干燥综合征有关。自然遗传学.2013;45(11):1284–1292. doi:10.1038/ng.2792。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 15Li Y.，Zhang K.，Chen H.，等。一项汉族全基因组关联研究在7q11.23确定了原发性舍格伦综合征的易感位点。自然遗传学.2013;45(11):1361–1365. doi:10.1038/ng.2779。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 16Konsta O.D.，le Dantec C.，Charras A.等人。一种计算机方法揭示了原发性干燥综合征患者b细胞中调节元件内遗传和表观遗传因素之间的关联。免疫学前沿.2015;6doi:10.3389/fimmu.2015.00437。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 17张明，彭丽丽，王勇，等。A20在自身免疫性疾病中的作用。免疫学研究.2016;64(2):337–344. doi:10.1007/s12026-015-8677-6。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 18Lee E.G.、Boone D.L.、Chai S.等。未能调节TNF-诱导的NF-κA20缺陷小鼠的B和细胞死亡反应。科学类.2000;289(5488):2350–2354. doi:10.1126/science.289.5488.2350。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 19Vereecke L.、Beyaert R.、van Loo G.泛素编辑酶A20（TNFAIP3）是免疫病理学的中央调节器。免疫学趋势.2009;30(8):383–391. doi:10.1016/j.it.2009.05.007。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 20Musone S.L.、Taylor K.E.、Lu T.T.等。TNFAIP3区域的多重多态性与系统性红斑狼疮独立相关。自然遗传学.2008;40(9):1062–1064. doi:10.1038/ng.202。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 21Musone S.L.、Taylor K.E.、Nititham J.等人。TNFAIP3的序列测定以及变异体与多种自身免疫性疾病的相关性。基因与免疫.2011;12(3):176–182. doi:10.1038/gene.2010.64。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 22Siracuse J.J.、Fisher M.D.、da Silva C.G.等人。A20介导的主动脉移植炎症和免疫反应的调节以及移植动脉硬化的发展。移植.2012;93(4):373–382. doi:10.1097/TP.0b013e3182419829。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 23Compagno M.、Lim W.K.、Grunn A.等人。多基因突变导致NF的放松调节-κ弥漫性大B细胞淋巴瘤。自然.2009;459(7247):717–721. doi:10.1038/nature07968。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 24Honma K.、Tsuzuki S.、Nakagawa M.等。TNFAIP3/A20在几种非霍奇金淋巴瘤亚型中作为一种新的抑癌基因发挥作用。血液.2009;114(12):2467–2475. doi:10.1182/bloud-2008-12-194852。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 25Kato M.、Sanada M.、Kato I.等。B细胞淋巴瘤中A20的频繁失活。自然.2009;459(7247):712–716. doi:10.1038/nature0769。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 26.Sisto M.、Lisi S.、Lofrumento D.D.、Ingravallo G.、Maiorano E.、D'Amore M.TNFAIP3负调控的失败维持了持续的NF-κ干燥综合征中的B激活。组织化学与细胞生物学.2011;135(6):615–625. doi:10.1007/s00418-011-0821-3。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 27Vitali C.、Bombardieri S.、Jonsson R.等。干燥综合征的分类标准：美国-欧洲共识小组提出的欧洲标准的修订版。风湿病学年鉴.2002;61(6):554–558. doi:10.1136/ard.61.6.554。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 282008年世界卫生组织淋巴瘤分类：对临床实践和转化研究的影响。血液学.2009;2009(1):523–531. doi:10.1182/asheducation-2009.1.523。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 29Vlachogiannis N.I.、Nezos A.、Tzioufas A.G.、Koutsilieris M.、Moutsopoulos H.M.和Mavragani C.P.原发性干燥综合征中PTPN22W*变异的频率增加：与低I型IFN评分相关。临床免疫学.2016;173:157–160. doi:10.1016/j.clim.2016.10.015。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 30Nezos A.、Gravani F.、Tassidou A.等人，《I型和II型干扰素在干燥综合征发病机制中的作用：不同临床表型和干燥综合征相关淋巴肿瘤的作用》。自身免疫杂志.2015;63:47–58. doi:10.1016/j.jaut.2015.07.002。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 31Papageorgiou A.、Mavragani C.P.、Nezos A.等人。Sjögren综合征相关淋巴增殖中的BAFF受体His159Tyr突变。关节炎与风湿病.2015;67(10):2732–2741. doi:10.1002/art.39231。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 32Nocturne G.、Tarn J.、Boudaoud S.等。原发性舍格伦综合征相关淋巴瘤中TNFAIP3的种系变异：表1。风湿病学年鉴.2016;75(4):780–783. doi:10.1136/annrheumdis-2015-207731。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 33.Totaro M.C.、Tolusso B.、Napolioni V.等人，PTPN22 1858C>T多态性在欧洲的分布及其与类风湿关节炎的相关性：病例对照研究和荟萃分析。公共科学图书馆一号.2011;6（9，文章e24292）doi:10.1371/journal.pone.0024292。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 34杜美清MALT淋巴瘤：NF的一种范式-κB失调。癌症生物学研讨会.2016;39:49–60. doi:10.1016/j.semcancer.2016.07.003。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 35Ramos-Casals M.、Cervera R.、Font J.等。原发性舍格伦综合征年轻发作：临床和免疫学特征。狼疮.1998;7(3):202–206. doi:10.1191/096120398678920019。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 36赵伟林，丹妮斯波伊M.E.，穆尼尔N.，等。滤泡性淋巴瘤bcl-xL基因表达和凋亡细胞计数的预后意义。血液.2004;103(2):695–697. doi:10.1182/bloud-2003-06-1901。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 37Grillot D.A.、Merino R.、Pena J.C.等。Bcl-X在转基因小鼠的B细胞发育和激活过程中表现出调节表达，并调节淋巴细胞存活。实验医学杂志.1996;183(2):381–391. doi:10.1084/jem.183.2.381。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 38Motoyama N.，Wang F.，Roth K.等人，Bcl-X缺陷小鼠未成熟造血细胞和神经元的大量细胞死亡。科学类.1995;267(5203):1506–1510. doi:10.1126/science.7878471。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 
