图4

GCN2，一种丝氨酸-三氢嘌呤激酶，具有结构上的调节域类似于组氨酸tRNA合成酶，被不带电的变构激活氨基酸缺乏（包括谷氨酰胺缺乏）的tRNA激活综合压力响应（ISR）^96,214,215.谷氨酰胺罐通过对氨基酸库的贡献来抑制GCN2的活化氨基转移酶^65,97–99.控制内质网（ER）体内平衡，谷氨酰胺通过其尿苷二磷酸N-乙酰氨基葡萄糖（UDP-GlcNAc）作为己糖生物合成途径。谷氨酰胺是谷氨酰胺的底物果糖-6-磷酸氨基转移酶（GFAT）是关键的限速因子己糖途径中的酶，下游产物UDP-GlcNAc是通过O-连接进行O-连接糖基化的底物β-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶（OGT）。因此，谷氨酰胺缺乏可以导致蛋白质折叠和伴侣作用不当以及内质网应激²¹⁰。两个ISR和内质网应激激活转录因子4（ATF4），它是通过真核翻译下游的cap依赖性翻译诱导启动因子2α（eIF2α）通过GCN2或其他途径磷酸化激酶⁹⁶.α-KG，α-酮戊二酸；GLS，肾脏型谷氨酰胺酶；GLS2，肝型谷氨酰胺酶。