慢性粒细胞白血病（CML）药物的价格反映了癌症药物价格的不可持续性：从大量CML专家的角度来看

摘要

教义前公正或仅指价格，是指商品的“公允价值”。在决定价格和价值（或价值）之间的关系时，它主张，根据道德必要性，价格必须反映价值。这种理论可能不同于自由市场经济的理论，在自由市场经济中，价格反映了“市场承受的”或人们愿意为产品支付的价格。哪种学说更好？有人可能会说，当一种商品影响到个人的生活或健康时，由于道德含义，应该以价格为主导。例如，饥荒期间的面包价格、脊髓灰质炎疫苗、治疗河盲症的伊维菌素（由默克公司免费提供，估计已经挽救了3000万人的视力）以及慢性疾病的治疗（心血管、高血压、糖尿病、肺结核、多发性硬化症等）。当商品对生命或痛苦不是必不可少的时，市场将承受的是适当的（竞争将照顾到价格），因为它不受道德考虑的约束。例如毕加索的画作、豪华游轮、在纽约度假两周（或在休斯顿度假四周）、宾利汽车、布里奥尼套装等的价格。

通过与Pharma的积极合作，慢性粒细胞白血病（CML）专家有幸于2012年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的3种治疗CML的药物：博斯丁尼、波纳替尼和奥马西酮。除此之外，过去十年还批准了另外三种药物：伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼。然而，这三种新药的价格都是天文数字：波那替尼为每年138000美元，奥马西酮为每年28000美元，每疗程14000美元，波舒替尼为每年约118000美元。¹

一些财务分析师最近讨论了抗癌药物的价格，并且往往在新的抗癌药物获得批准时进行讨论。本论坛反映了一大群CML专家的观点，他们认为CML药物的当前价格（1）过高，（2）不可持续，（3）可能会影响贫困患者获得高效治疗，（4）对我们国家卫生保健系统的可持续性有害。这些担忧反映了抗癌药物价格的普遍上涨。2012年，美国食品药品监督管理局批准的12种用于各种癌症适应症的药物中，有11种的价格超过每年10万美元。癌症药物的价格比十年前几乎翻了一番，从平均每月5000美元涨到每月10000美元以上。²

创新和发现必须得到奖励。投资研发和发现新救生药物的制药公司应该从健康的收入中受益。据报道，将一种新型抗癌药物推向市场的成本约为10亿美元。^三这个备受争议的数字，一些独立专家认为低至6000万至9000万美元，⁴包括开发新（成功）药物和开发过程中失败的所有其他药物的成本，以及辅助费用，包括进行批准所需的临床试验的成本、奖金、工资、基础设施和广告等。换句话说，一旦一家公司销售了大约10亿美元的药物，剩下的大部分就是利润。

抗癌药物的价格是如何决定的？在涉及的众多复杂因素中，价格似乎往往遵循一个简单的公式：从市场上最新的类似药物的价格开始，然后将新药物的价格定在该价格的10%至20%（通常更高）。这就是伊马替尼的情况，根据当时的标准治疗方法干扰素的价格，伊马替尼于2001年定价为每月2200美元。⁵

如果药品价格反映了价值，那么它应该与患者在客观指标上的利益成比例，例如生存期延长、肿瘤缩小程度或生活质量提高。对于许多肿瘤来说，药品价格并没有反映出这些终点，因为大多数抗癌药物即使能提供生存益处，也只能提供很小的益处。例如，胰腺癌的中位生存期为6个月，一种新药可以将生存期延长2个月，价格为每年10万美元，8个月生存期的费用为67 000美元，或每多活一个月33 500美元，相当于每多活1年40万美元。根据预期的中位生存率、额外的生存时间以及因此额外生存一年的价格，可以对其他癌症进行类似的计算。通过这些措施，西妥昔单抗的价格为每年增加存活率约80万美元。²在许多国家，多活一年被判断为“值”～50000美元至100000美元。^6,7在英格兰，国家健康与临床卓越研究所对一年的生活价值约为3万英镑，约合5万美元。

CML的情况不同。2001年伊马替尼获得批准时，其延长寿命的潜在益处尚不清楚。考虑到伊马替尼之前的中位生存期为～5至6年，如果生存率提高50%，生命将延长3年，这是一个非常乐观的前景。因此，2001年伊马替尼最初的价格为30000美元，这可能反映了开发成本和预期生存率的预测，并以干扰素的价格作为起点。时任诺华公司董事长兼首席执行官的丹尼尔·瓦塞拉在他的书中讨论了伊马替尼的发展、肿瘤学家和患者的道德要求和压力、健康利润率的必要性，以及决定以每月2200美元或每年26000美元（30美元在美国每年1000人）。⁵他解释说，这在当时被认为是一个高但有价值且有利可图的价格。由于在美国有30000名患者（当时很难估计伊马替尼对CML患病率的影响）和全面的市场渗透（即大多数CML患者接受伊马替尼可），伊马替妮在美国的年销售收入将为～9亿美元，这将在2年内收回更多的开发成本。该专利随后几年的收入将为该公司带来丰厚的利润。

伊马替尼和新的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）成为有史以来最成功的癌症靶向治疗，超过了所有预期的生存期。通过TKI治疗，CML的年全因死亡率下降至2%，而历史死亡率为10%至20%，估计10年生存率从<20%增至>80%。⁸CML患者现在接近正常寿命，⁹只要他们接受适当的TKI并坚持治疗。他们的慢性粒细胞白血病状况与实体癌大不相同，更类似于糖尿病、高血压和心血管疾病等无精打采的疾病，在这些疾病中，需要无限期地进行日常治疗才能产生预期的长期生存效益。感激的患者可能成为治疗成功的“经济受害者”，每年都要付出高昂的代价才能生存。

在欧洲和许多发达国家，全民健康覆盖使患者免受疾病带来的直接经济焦虑。在美国，情况并非如此，那里的患者可能会自掏腰包支付平均20%的药品价格（每年约2万至3万美元，是平均家庭预算的四分之一至三分之一），而医疗疾病和药品价格是个人破产的最常见原因。¹⁰高药价可能是导致依从性差和停药的最常见原因，也是不同国家不同治疗建议背后的原因。

不同地理区域的抗癌药物价格差异很大(表1^11,12). 这支持了这样一种观点，即药品价格反映了与药品开发成本无关的地缘政治和社会经济动态。在美国，价格代表着高价格的极端，反映了“自由市场经济”和“不能为人类生命定价”的观念，以及政府和保险公司未能更积极地谈判抗癌和其他药物的定价，与世界其他地区的做法相反。这导致美国的医疗成本非常高，2011年估计为2.7万亿美元，占美国国内生产总值（GDP）的18%，而欧洲为6%至9%。¹³这种增加的支出并没有给美国患者带来明显的益处。¹⁴另一个极端是中东、非洲、拉丁美洲和其他新兴国家的价格较为温和，只有少数患者能够以个人或政府补贴的方式获得CML药物。在许多政府负担不起此类药物预算的新兴国家，CML专家提倡一线异基因干细胞移植，因为一次性手术平均花费3万至8万美元。¹⁵这可能会对患者造成伤害，因为只有一小部分患者有资格接受移植（可能会出现早期死亡和终身并发症）；一小部分人富有到可以单独支付药品价格，大多数人都是间歇性治疗或根本不治疗。在国家随访研究中，这些经济压力对慢性粒细胞白血病患者长期生存的影响尚不清楚。

伊马替尼是诺华公司开发的一种“善意姿态”，并成为一部轰动一时的电影，2012年的年收入约为47亿美元。作为最成功的癌症靶向治疗方法之一，伊马替尼可能已经为癌症药物价格的上涨奠定了基础。2001年发布时，其最初定价为每年近30000美元，2012年，其价格已增至92000美元，¹尽管事实上（1）所有研究成本都计入了最初的提议价格，⁵（2） 制定了新的适应症并获得FDA批准，（3）继续服用伊马替尼的CML人群的患病率急剧上升。¹⁶这导致患者和倡导者多次呼吁降低伊马替尼的价格，但迄今为止都没有结果。^17,18

什么决定了抗癌药物在道德上合理的“合理价格”？合理的药品价格应保持制药公司的健康利润，而不被视为“牟取暴利”（通过不道德的方法获利，如在自然灾害后提高商品价格）。Hillner和Smith认为，这一术语可能适用于药品价格高企的趋势，在这种趋势下，危及生命的疾病是一场灾难。¹⁹自由市场经济和市场竞争的基本面将癌症药物价格降到更低水平的希望尚未实现。所有5个批准用于CML的TKI在美国的年价格范围为92000美元至138000美元，是欧洲政府讨价还价的两倍(表1). 经济学的一个新分支，称为博弈论，详细描述了串通行为如何在市场竞争的情况下，长期保持高价格，从而代表了一种“集体垄断”²⁰有趣的是，在韩国，传统知识投资的年价格从21000美元到28000美元不等，市场竞争可能很好，也许是因为韩国卫生当局批准了一种当地发现和开发的传统知识投资，即radotinib（年价格21 500美元）。

伊马替尼的专利有效期原定于2013年5月28日在美国，后来被美国专利局延长至2015年1月。不同国家/地区的专利到期日可能不同。对于慢性粒细胞白血病患者来说，两年时间仍然很长，据估计，目前全球慢性粒细胞淋巴瘤的发病率约为120万至150万。根据销售额，估计约有235000至250000名患者（<20%-25%）正在接受伊马替尼治疗。支持项目，如诺华公司和Max基金会联合推出的Glivec国际患者援助项目，为大约6万名患者提供了服务，其中可能有约30 000至40 000名患有CML（Glivec International Patient Assistance Program，为全球1%至3%的CML人口提供TKI）。²¹因此，TKI在CML中的治疗渗透率在全球范围内可能为～25%至30%。当治疗渗透率和依从性较高时（例如在单一机构研究、合作组试验和瑞典），估计10年生存率>80%。^8,9,22当治疗渗透率较低时，结果可能会更糟。在美国，约10%的患者没有服用处方药，主要是因为费用问题。²³自2001年以来，美国慢性粒细胞白血病患者的生存趋势有所改善，但预计5年生存率仍为～60%，这表明美国的治疗普及率低于瑞典。^22,24负担不起的CML药物价格可能会阻止许多患者获得这些救命药物。降低TKI的价格将提高治疗渗透率，增加治疗依从性和依从性，增加CML患者中寿命更长并继续接受TKI治疗的人数，（矛盾的是）增加制药公司销售TKI带来的收入。

据估计，早期引进非专利药在10年内为美国的卫生保健预算节省了约1.1万亿美元。²⁵在利用药品价格的过程中，公司可能会采取“延迟付款”的策略，延迟非专利药品的上市。制药公司向非专利公司支付费用，以推迟非专利产品进入市场，这对两家公司都有好处，但在财政上损害了国家卫生保健系统和患者。《哈奇-瓦克斯曼法案》为美国食品药品监督管理局批准的第一种非专利品牌药物提供了6个月的市场独占权。该法案的目的是鼓励快速推出低成本仿制药，并降低医疗成本。其他仿制药随后可以上市。通过以低价推出自己的非专利药（称为“授权非专利药”），品牌制药公司减少了非专利公司的利润，导致非专利药的获得延迟，降低了竞争。²⁶通过“延迟付费”或“授权的非专利”方法延迟非专利TKI可能会损害CML患者，应不惜一切代价避免。

作为医生，我们遵循“希波克拉底誓言”非诺科雷Primum，“首先（或最重要的）不会造成伤害。我们认为慢性粒细胞白血病和癌症中不可持续的药物价格可能会对患者造成伤害。提倡降低药品价格是挽救无力负担的患者生命的必要条件。癌症和其他药物的定价涉及复杂的社会和政治问题，（1）需要立即关注，（2）需要考虑许多因素，并涉及包括食品和药物管理局和政府监管机构在内的许多支持者；立法变化；专利法；众多美国和国际监管机构；人类研究保护办公室；律师和合同研究组织的阻碍，增加了临床研究的成本；患者权益团体；过度监管和官僚主义；医生和医院/药店的利润；保险公司；制药公司；等。

我们建议通过组织有关各方参加的定期会议来开始对话，以解决高癌症药物价格背后的原因，并提出降低价格的解决方案。对于慢性粒细胞白血病和其他癌症，我们认为药品价格应反映客观的利益衡量标准，但也不应超过损害我们患者和社会的价值。

确认

附录

慢性髓细胞白血病专家按地区列出如下。

脚注

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