图3

a、 b）胆管结扎（BDL）诱导的胆汁淤积性损伤导致LSEC的前纤维化转变。BDL诱导的胆汁淤积性肝损伤（a）后，大多数VE-cadherin⁺LSEC被窦周结蛋白覆盖⁺成纤维细胞（b，插图）。相比之下，desmin⁺假手术肝中星状细胞稀疏分布。比例尺=图3中的50μm。

c） BDL抑制CXCR7-Id1通路并上调LSEC中CXCR4的表达。底部面板显示了BDL后LSEC中CXCR7蛋白的丢失；*，P（P）与第0天的水平相比，<0.05；N=5。

d-f）BDL引起的肝纤维化在抄送7^iΔEC/iΔEC老鼠。BDL之后，抄送7^iΔEC/iΔEC小鼠肝脏SMA蛋白水平高于对照组；N=4。

g-j）FGF-2通过MAP激酶激活促进LSEC中CXCR4信号传导，抵消CXCR7-Id1通路。FGF-2（而非VEGF-A）上调CXCR4，抑制CXCR7，并抑制LSEC中SDF-1依赖性Id1的诱导。这种FGF-2介导的CXCR4相对于CXCR7的优势被MAP激酶（MAPK）抑制剂U0126减弱；N=5。

k、 l）BDL后LSEC中FGFR1和MAPK通路的激活。VE-cadherin中FGFR1下游效应器FRS2（p-FRS2）和Erk1/2（p-Erk1/2）的磷酸化/活化呈时间依赖性增强⁺BDL后的LSEC；N=6。

m） LSEC中通过MAPK激活的组成性FGFR1信号迫使CXCR4主导的原纤维化血管生态位。在慢性肝损伤期间，FGFR1介导的LSEC异常MAPK激活上调CXCR4并干扰CXCR7-Id1通路。LSEC中FGFR1/CXCR4激活的优势决定了从适应性（促再生）到不适应性（促纤维化）肝脏修复的病理进展。