跳到主要内容
访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
精神病学研究。作者手稿；PMC 2015年1月30日提供。
以最终编辑形式发布为：
《精神病学研究》，2014年1月30日；221(1): 6–12.
在线发布2013年10月22日。 数字对象标识：2016年10月10日/j.pscychresns.2013.10.002
PMCID公司：项目经理3947916
NIHMSID公司：美国国立卫生研究院541080
PMID：24210948

未服药精神分裂症患者的基底节容积与抗精神病药物治疗反应相关

内森·哈奇森,a、，b条 大卫·G·克拉克,c（c） 马克·S·博尔丁,c、，d日 大卫·M·怀特,b条和阿德里安·拉赫蒂b、，*
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

我们研究了未服药的精神分裂症患者基底节容积与非典型抗精神病药物利培酮治疗反应之间的关系。基底节体积包括双侧尾状核、壳核和苍白球，并使用Freesurfer自动分割管道测量23名受试者的基底节体积。此外，还测量了基线症状严重程度、病程、年龄、性别、停药时间和之前服用抗精神病药物的情况。治疗反应与双侧基底神经节的所有三个区域（尾状核、壳核和苍白球）、基线症状严重程度、病程、年龄（而非性别）、服用抗精神病药物的时间或之前服用过抗精神病药的情况显著相关。尾状体体积是基底节区，与治疗反应相关性最强，与患者年龄显著负相关。Caudate容积与任何其他指标均无显著相关性。我们证明了一项新的发现，即使在控制基线症状严重程度和病程的情况下，尾状体体积也可以解释六周利培酮药物治疗过程中治疗反应的显著差异。

关键词：精神分裂症，治疗反应，基底神经节，Caudate，利培酮，磁共振成像（MRI）

1.简介

精神分裂症患者群体对抗精神病药物（APD）的反应不同。20%至30%的患者被归类为耐药患者，使用APD治疗后几乎没有改善(康利和布坎南，1997年). 考虑到精神分裂症是一种严重的精神疾病，全球流行率约为1%(Jablensky等人，1992年)，这种治疗反应的可变性是精神病学领域的一个主要问题。目前，临床医生需要几周的时间来决定治疗是否无效，并开始替代治疗(van den Oord等人，2009年). 在这些延长的试验期间，患者可能仍有症状，因此住院风险增加(van den Oord等人，2009年). 使用无创磁共振成像（MRI）预测治疗反应的神经生物标记物的发现可以提高精神疾病（如精神分裂症）的治疗速度和质量。为临床创建可用生物标记物的第一步是发现与治疗反应等因素方差相关的变量。随后，可以使用预测技术在较大的患者组中对这些因素进行个体水平的测试，这些预测技术采用自举技术来产生诸如敏感性和特异性等指标。本文的研究范围不是在个体受试者水平上进行预测建模，而是进一步研究基底节容积是否值得进行如此大规模的研究。

本研究的目的是研究基底节区的体积是否与精神分裂症患者对非典型APD的治疗反应有关。当患者未服药时，通过治疗前的扫描测量体积，并在利培酮治疗6周后评估治疗反应。先前的研究表明，基底节皮质下区域的体积与APD的治疗反应有关(Buchsbaum等人，2003年;Okugawa等人，2007年;Molina等人，2010年;Li等人，2011年;Molina等人，2011年). 然而，之前的文章中没有一篇控制了其他也可以用来解释治疗反应差异的因素。

APD治疗的疗效也与基线症状严重程度相关(Bartkó等人，1990年;McEvoy等人，1991年;Cuesta等人，1994年;Crespo-Facorro等人，2007年)，精神病病程(McEvoy等人，1991年;Keck等人，1995年)，年龄(Keck等人，1995年)、和性别(Ghafari等人，2013年;Seeman，1997年). 有趣的是，用药前一般精神病理学的严重程度较低与治疗反应较差有关(Crespo-Facorro等人，2007年)这一发现可能与地板效应有关。研究还表明，较短的病程和较年轻的年龄与更好的治疗反应相关(McEvoy等人，1991年;Keck等人，1995年). 基于这些原因，我们研究了基底节体积的测量是否显著改善了控制这些人口统计学变量的分层多元线性回归分析的拟合度。

我们还考虑了可能影响基底节体积的因素，如远离APD的时间和之前接触APD的情况(Navari和Dazzan，2009年;Leung等人，2011年; Haijma等人，2012年）。因为APD治疗会导致基底节体积增加(Navari和Dazzan，2009年;Leung等人，2011年; Haijma等人，2012年），我们记录了之前APD的风险敞口。我们还调查了患者停用APD的时间，因为已经证明APD治疗相关的容量变化在停止治疗后是可逆的(梅苏尔和凯西，1989年).

据我们所知，以前的研究没有调查过基底神经节皮层下体积（如Freesurfer等全自动算法测量）是否与常见的非典型APD（利培酮）反应有关。Freesurfer技术的优点是减少了操作员的偏见，并且可以很容易地过渡到临床环境。

在本研究中，我们研究了基底节容积是否能够在控制基线症状严重程度和病程等因素后显著解释治疗反应的差异，以及年龄、APD停用时间或之前接触APD是否与基底节容积或治疗反应有关。基于先前的发现(Buchsbaum等人，2003年;Li等人，2011年)，我们假设：（1）未服药受试者基底节区（尾状核、壳核和苍白球）体积较大，与APD治疗6周后的治疗反应较大有关；（2）即使在控制了其他非神经变量后，基底神经节内的区域也会导致治疗反应的显著差异。

2.方法

2.1. 学科

本研究招募了30名患有DSM-IV-TR定义的精神分裂症或分裂情感障碍的参与者，他们目前没有服用抗精神病药物（10天内），正在伯明翰阿拉巴马大学寻求治疗(表1). 我们没有要求患者停止服用抗精神病药物以加入我们的研究。利用参与者的病历和遗传研究诊断访谈（DIGS）确定诊断(Nurnberger等人，1994年). 这一诊断是由一位董事会认证的精神病医生和一位训练有素的硕士级项目经理达成的共识。项目经理还实施了简明精神病评定量表（BPRS）(总体和戈勒姆，1962年)，用于表征症状严重程度和抗精神病药物治疗的反应。神经心理状态评估用可重复电池（RBANS）(Randolph，2010年)用于表征一般认知功能。

表1

精神分裂症患者的人口统计学和临床数据。

平均值（SD）
n个= 23
年龄（岁）32.48 (11.24)
发病年龄（岁）20.57 (5.43)
性别（男/女）18/5
病程（年）11.91 (9.53)
家长SES一7.17 (5.32)
RBANS总指数b条67.96 (11.51)
BPRS公司c（c）总计46.52 (11.37)
BPRS阳性d日12.52 (4.21)
BPRS阴性e（电子）7.30 (2.65)
抗精神病药物治疗8/23 (34.8%)
自上次服用抗精神病药以来的时间（月）（f）19.39 (38.62)
既往非典型治疗克,小时1.13 (1.39)
以前的典型治疗克,我0.48 (0.79)
一根据DIGS遗传研究诊断访谈确定的父母社会经济地位等级（1-18分）；较高的等级（较低的数值）对应较高的社会经济地位。
b条用于神经心理状态评估的可重复电池
c（c）基线检查时记录的简要精神病评定量表得分
d日积极量表包括概念混乱、幻觉、异常思维内容和怀疑。
e（电子）消极量表包括情绪退缩、运动迟缓和情感迟钝。
（f）患者自上次服用抗精神病药物以来的总时间，由患者病史确定。
克患者之前接受典型或非典型抗精神病药物治疗的总次数。
小时以往非典型治疗的范围为0-5次。
我以前的典型治疗范围是0-3以前的治疗。

排除标准包括其他主要疾病、过去6个月内的药物滥用、之前的严重头部损伤、神经疾病、意识丧失和怀孕。阿拉巴马大学伯明翰学院审查委员会批准了这项研究，所有参与者都出具了书面知情同意书。请参见图1主题排除过程的流程图。6名受试者因未完成6周的治疗期而被排除在外，1名受试人员因运动而磁共振成像（MRI）数据包含过多噪音，无法通过Freesurfer管道进行分析。最后一组有23名精神分裂症患者。

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms541080f1.jpg

流程图显示了用于将受试者排除在研究之外并达到最终样本量的标准。

2.2. 治疗反应

使用BRPS总分测量6周期间的治疗反应。总量表由一名训练有素的评分员管理，由20个项目组成，按1-7利克特量表评分。治疗反应定义为从基线检查（非药物治疗）到治疗第6周BPRS总分的绝对变化。为了纠正患者在初始症状严重程度上的差异，在分层回归分析的第一步中输入基线BPRS总分。

2.3. 图像分析

使用Freesurfer图像分析套件对结构MRI数据进行体积分割，该套件已记录在案并可在线免费获得（版本4.5.0，http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). Freesurfer的主要管道包括移除非脑组织、注册到Talairach空间、皮层下白质和灰质分割、强度归一化、识别灰质和白质边界、拓扑校正以及注册到球形地图集。

对每一张生成的皮层地图进行目视检查，以检测错误。使用自动算法gcut修复了分割协议中的错误，该算法调整了大脑和非大脑组织（如硬脑膜和头皮）之间的阈值边界。一位在这一步之后仍有重大错误的受试者被排除在外。Freesurfer管道共产生50个区域皮层下体积。本研究仅分析了基底神经节的三个体积（尾状、壳核和苍白球）。取左右半球皮层下体积测量值的平均值，以减少比较次数。总的来说，Freesurfer输出的三个MRI体积（尾状体、壳核和苍白球）用于进一步分析。根据每个受试者的颅内容积标准化所有皮层下容积(Westman等人，2012年)，其基于Freesurfer中的仿射变换。这种分割方法以前曾用于生物标记物的发现(Thambisetty等人，2010年).

2.4. 分析的人口统计学变量

为了验证我们的第二个假设，即基底节内区域的体积可以解释治疗反应的差异，即使在控制了其他变量后，我们测量了基线症状严重程度和疾病持续时间。基线症状严重程度作为患者未服药时基线时间段的BPRS总分进行测量。疾病持续时间是根据患者自我报告的精神病发作情况，并根据患者的病历验证该信息而获得的。疾病持续时间由经过培训的项目经理和董事会认证的精神科医生确定。其他变量包括年龄、性别、APD休息时间以及接受的不同非典型或典型APD的数量。之前服用的抗精神病药物数量是通过查阅患者的病历和汇总患者自发病以来接受的药物试验（典型或非典型）数量来确定的。由于医疗记录中没有计算氯丙嗪当量或相应的剂量-年测量值，因此以往抗精神病药物试验的次数被用作先前抗精神病药暴露的估计数(Andreasen等人，2010年). 评估这些变量与治疗反应和基底节体积之间的相关性。

2.5. 统计分析

本文分析的所有数据均使用社会科学统计软件包（SPSS）（第20版）进行分析。对所有基底节体积和BPRS总分进行异常值≥3.3标准化分析z（z）-分数。对多元回归的假设进行了检验，包括正态性、线性、多重共线性和同方差。采用Pearson乘积-矩相关系数测试治疗反应与基底节体积（双侧尾状、左侧尾状、右侧尾状、双侧壳核和双侧苍白球）以及基底节体积之间的关系。此外，还使用相关性来测试治疗反应与其他因素（基线症状严重程度、病程、尾状体体积、年龄、性别、停药时间和既往抗精神病药物暴露）之间的关系确定在以下分层多元线性回归中应控制哪些其他非体积因子。进行尾状体体积与其他因素的相关分析，以评估是否有其他测量变量与基线尾状体容量相关。

使用独立的吨-测试。为了评估尾状体的侧向性，需要配对样本吨-实验用于比较左右尾状体体积。独立样本吨-试验是为了比较药物治疗组和之前服用药物的受试者的尾状体体积。将与治疗反应最显著相关的基底节体积（尾状体体积）纳入分层多元线性回归分析。在控制基线症状严重程度和疾病持续时间的同时，使用分层多元线性回归分析来测试尾状体体积与治疗反应之间的相关性。

3.结果

3.1. 受试者人口统计

本研究分析的精神分裂症组主要由先前服用药物的受试者组成(n个=15），但也含有抗精神病药物(n个= 8) (表1). 此外，本研究招募的所有患者在研究开始时均停止用药。我们的研究主要由男性受试者组成（18/23）。平均停药时间为19.4个月。没有一名受试者的BPRS总分被确定为异常值。

3.2. 治疗反应与基底节容积的相关性

基底节体积均未被确定为异常值。分析表明，没有违反正态性、线性、多重共线性或同方差的假设。皮质下体积与治疗反应之间的关系显示，所有体积均呈显著正相关（双侧尾状核：第页= 0.71,P（P）< 0.005; 左尾状核：第页= 0.66,P（P）< 0005; 右尾状核：第页= 0.75,P（P）< 0.005; 壳核：第页= 0.61,P（P）< 0.05; 梅毒：第页= 0.48,P（P）< 0.05). 在开始抗精神病药物治疗之前，双侧尾状核体积越大，BPRS总分的改善越大(图2).

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms541080f2.jpg

散点图显示双侧尾状体体积与抗精神病药物治疗反应之间的正相关。实线是最适合的线性回归线，虚线是平均值周围95%的置信区间。

皮层下体积之间也显示出很强的相关性：双侧尾状突(第页= 0.81,P（P）<0.05），双侧尾状穹窿(第页= 0.81,P（P）<0.05），左尾状-右尾状(第页= 0.96,P（P）<0.001）和壳核(第页= 0.86,P（P）< 0.05). 为了避免共线性，只对与治疗反应相关性最强的双侧尾状核进行分层多元回归。

3.3. 治疗反应、尾状体体积和其他人口统计学因素之间的关系

焦点的主要相关性是涉及治疗反应和其他因素的相关性，这是表2我们发现治疗反应与基线症状严重程度显著正相关，与病程和年龄显著负相关。由于病程和年龄显著相关，但病程与治疗反应的相关性更高，因此我们在分层回归中控制了基线症状严重程度和病程。治疗反应与APD停用时间或之前的APD暴露无显著相关性。男性的治疗反应得分没有显著差异(M（M）= 16.22,标准偏差=9.72）和雌性(M（M）= 24.40,标准偏差= 12.58;吨(21) = −1.57,P（P）=0.30，双尾）。平均值差异的大小（平均差异=−8.18，95%置信区间=−19.03至2.68）相对较大（eta平方=0.11）。

表2

治疗反应、尾状体体积和其他因素之间的Pearson生产时刻相关性。

12三456789
1.治疗反应一--0.71*−0.53*−0.44*0.77*0.020.11−0.26−0.15
2.尾声音量b条--−0.42*−0.410.63*0−0.05−0.22−0.21
3.病程（年）--0.88*−0.48*0.050.330.110.21
4.年龄（岁）--−0.43*0.030.42*0.190.31
5.基线症状严重程度c（c）--−0.040.01−0.37−0.31
6.停药（月）d日--−0.13−0.42−0.30
7.以前的FGAe（电子）--0.400.72*
8.以前的SGA（f）--0.91*
9.既往抗精神病药物总数克--
一BPRS从基线到第6周的总分变化
b条双侧尾状体体积归一化为颅内总体积
c（c）抗精神病药物治疗前基线检查时BPRS总分
d日患者上次抗精神病药物治疗后的时间
e（电子）之前收到的FGA数量
（f）以前收到的SGA数量
克先前收到的FGA和/或SGA数量
*P（P）< 0.05

缩写：FGA，第一代抗精神病药物；SGA，第二代抗精神病药物

中的第二行表2显示了与尾状体体积变化相关的因素。尾状体体积与病程呈显著负相关，与基线症状严重程度呈正相关。尾状体体积与任何其他因素（包括年龄、APD停用时间或之前的APD暴露）均无显著相关性。

3.4. 治疗反应的层次多元线性回归

在分层多元回归分析中，在步骤1中输入的基线症状严重程度和病程解释了62.9%的治疗反应方差。在第2步输入双侧归一化尾状体体积后，模型整体解释的总方差为69.9%，F类(3, 19)= 14.68,P（P）< 0.001. 尾状体体积解释了BPRS总变化分数额外7.0%的差异；R（右）平方变化=0.07，F类变化（1,19）=4.39，P（P）= 0.05.

3.5. 先前服用药物与未服用药物受试者尾状体体积的比较

先前服用药物的双侧尾状体体积存在趋势水平差异(M（M）= 0.0031,标准偏差=0.0004）与药物治疗受试者(M（M）= 0.0034,标准偏差= 0.0005;吨(21) = −1.87,P（P）=0.08，双尾）。平均值差异的大小（平均差异=−0.00035，95%置信区间=−.0007至0.00004）相当大（eta平方=0.14）。

4.讨论

在本研究中，我们证实了以下两个假设：（1）基底神经节三个区域（尾状核、壳核和苍白球）的体积与APD治疗反应有显著相关性，以及（2）在控制基线症状严重程度和病程后，尾状体的体积对治疗反应的变化有显著影响。治疗反应和尾状体体积均与APD停用时间或之前接触APD无关。

我们发现基底节容积与治疗反应相关，这与之前的研究一致(Buchsbaum等人，2003年;Molina等人，2003年;Okugawa等人，2007年;Molina等人，2010年) (表3). 之前的三项研究(Buchsbaum等人，2003年;Okugawa等人，2007年;Molina等人，2010年)研究基底节体积与治疗反应之间关系的研究人员发现，较大的基底节体积和治疗反应之间存在类似的正相关关系。然而，我们的结果方向与最近的一项研究不一致(Molina等人，2011年)这表明壳核体积的减少与更大的治疗反应有关。本研究使用了不同的体积分析技术（即基于体素的形态计量学（VBM）与我们使用的Freesurfer相比）或治疗方案（即利培酮和奥氮平与我们仅使用利培酮相比）可能会导致差异。VBM与FreeSurfer的不同之处在于，前者将体素分类为灰质、白质或脑脊液，而后者基于基于表面的表示和受试者之间的配准(Winkler等人，2010年).

表3

精神分裂症基底节与抗精神病药物疗效关系研究综述

作者（年份）一样本大小一患者用药状态细分方法发现
Buchsbaum等人（2003年）37NT公司手动跟踪药物治疗效果较好的患者的特征是相对平均壳核体积较大。尾端大小与治疗结果无关。
Molina等人（2003年）19NT公司半自动分割例程没有一项大脑测量预测治疗反应
Okugawa等人（2007）10NT公司b条半自动分割例程精神分裂症患者在奥氮平治疗后尾状体体积显著增加，同时PANSS测定的症状严重程度显著降低
Molina等人（2010年）44NT公司基于体素的形态测量（VBM）抗精神病药物疗效不佳的患者，双侧纹状体和丘脑等皮层下结构的灰质减少。
Molina等人（2011年）3025 NT和5 NN价值链管理纹状体大小与临床改善程度之间的反向关联。这一发现特别局限于双侧壳核。
Geerts等人（2012年）不适用c（c）NT公司不适用一个详细的基于计算机的精神分裂症机械疾病模型，包括纹状体回路，其中包括作为皮质-丘脑-皮质环组成部分的中棘神经元，正确预测了高选择性低亲和力D2实验性APD治疗。
一参考资料部分列出了文章
b条患者已1年未接受药物治疗
c（c）研究是一项数学模拟研究。

缩写：APD，抗精神病药物；D类2，D-2多巴胺受体；NN，神经抑制剂；NT，神经抑制剂治疗；PANSS，阳性和阴性综合征量表，症状严重程度

虽然许多早期研究表明抗精神病药物治疗与尾状体体积增加有关(Breier等人，1992年;Chakos等人，1994年;Keshavan等人，1994年;Chakos等人，1995年)最近的研究也发现了体积的减少。第二代抗精神病药物奎硫平在抗精神病患者中的研究发现，治疗6个月后纹状体（尾状体和壳核）体积减少(Ebdrup等人，2011年). 此外，与健康对照组相比，精神分裂症药物治疗患者的尾状核体积较小(Ebdrup等人，2010年). 最近对13项纵向MRI研究的回顾发现，基底神经节的体积变化可能因药物的受体结合特征和使用的给药方案而有很大差异(Ebdrup等人，2013年). 未来的工作应该侧重于研究特定的抗精神病药物，而不是比较第一代和第二代APD。

我们没有发现患者基底节容积与患者接触的不同APD数量之间的相关性。该指标可能还不够敏感，无法衡量患者对APD的累积暴露。一个更精确的指标是剂量-年(Andreasen等人，2010年). 为了计算这一指标，必须计算每种药物的氯丙嗪当量，将每种氯丙嗪的当量乘以以年为单位的剂量期，然后将所有得出的数字相加，得出剂量年暴露的累积测量值。我们的数据不允许我们这样做；我们计划在今后的工作中实施这项措施。

为了进一步探讨基底节体积的变化，我们比较了先前服用药物与未服用药物的受试者的尾状体体积，但没有发现显著差异。然而，这一发现可能是由于电力不足。事实上，为了避免先前接触抗精神病药物的混淆效应，经常在药物治疗的受试者中进行大规模研究，以调查近期发作的精神分裂症与大脑结构之间的关系(Fusar-Poli等人，2012年).

精神分裂症患者停药后基底神经节容积的变化应考虑到最近的荟萃分析，以评估疾病进展或药物暴露对脑容积的影响，包括精神分裂症基底神经节的影响(表4). 专注于疾病进展的研究表明，与对照组的研究结果相比，首发精神分裂症患者的尾状体体积减少，而慢性患者则没有减少(Ellison-Wright等人，2008年). 对这一发现的一种解释是，接受多个疗程APD治疗的慢性患者基底节体积增加。专注于药物暴露的荟萃分析表明，纹状体体积在APD暴露前减少，然后在治疗后增加(纳瓦里和达赞，2009年;Leung等人，2011年; Haijma等人，2012年）。纵向研究表明，虽然首发患者尾状体体积减少，但经抗精神病药物治疗后尾状体容量可能会恢复到正常水平(Chua等人，2009年;Leung等人，2011年)甚至可能超过健康对照组(Glahn等人，2008年).

表4

涉及疾病进展或药物暴露的精神分裂症脑容量荟萃分析综述

研究目标作者（年份）一样本大小b条患者状态对比度发现
疾病进展伍兹（2005）982FES和慢性HC与SZWB体积减少
Steen（2006）1424FES公司HC与FESWB容积减少，心室容积增加
Ellison-Wright（2008）1556FES和慢性HC与SZFES中存在双侧尾状GM减少，但慢性SZ中不存在
格拉恩（2008）1195FES和慢性HC与SZ纹状体区GM密度增加
福尼托（2009）1646FES和慢性HC与SZ额叶、颞叶、丘脑和纹状体区域的GM体积和浓度降低
博拉（2011）1999慢性和FESHC与SZ与更严重的GM异常相关的慢性疾病
Chan（2011）466FES公司HC与FES通用汽车销量下降
808慢性慢性vs.FES与FES集团相比，通用汽车的销量减少幅度更大
奥拉比（2011）928慢性和FESHC与SZSZ显示，随着时间的推移，WB产量和WB GM产量的下降幅度明显更大
德佩里（2012）45项研究FES公司FES与HC世界银行总GM大幅整体下降
Haijma（2012）8327慢性和FESHC与SZ转基因水平降低越大，病程越长
维塔（2012）813慢性和FESHC与SZFES比慢性SZ具有更显著的WB-GM容量进行性丢失模式。GM容量受服用非典型APD患者百分比的调节
药物接触纳瓦里语（2009）33项研究NN和NTNT vs.HC或NN抗精神病药物，特别是典型的抗精神病药，会导致NT组基底神经节内结构体积增加
8327服用药物HC与药物灰质结构的总脑容量显著减少
梁（2011）162NN-FES公司HC与NN-FESSZ显示包括纹状体在内的皮层下区域存在GM缺陷
336NT-FES公司NN-FES与NT-FESNT-SZ显示尾状核、扣带回和下TL存在GM缺陷
Haijma（2013）771神经网络NN与HC和NTNN在尾状核和丘脑的体积减少比HC或NT更明显
Ebdrup（2013）13项研究服用药物基线与用药后没有研究发现特定的FGAs会导致基底节体积增加。SGA治疗与基底节容积增加和减少相关。

缩写：APD，抗精神病药；FES，首发精神分裂症；FGA，第一代抗精神病药物；GM，灰质；HC，健康对照；NN，神经抑制剂；NT，神经抑制剂治疗；SGA，第二代抗精神病药；STG，颞上回；SZ，精神分裂症；TL，颞叶；WB，全脑；

一参考资料部分列出了文章
b条一些文章只报道了研究的总数，而没有报道样本量。

基底节体积与APD治疗反应之间的关系由高密度的D2多巴胺（DA）受体位于该区域(Chua等人，2009年). APD治疗后基底节体积改变的确切机制尚不清楚，但有人认为这可能是由于突触可塑性变化的综合作用(Konradi和Heckers，2001年)可能还有神经发生(Kippin等人，2005年). 使用APD后，可以看到突触可塑性的变化，例如突触形态和突触数量的变化(Benes等人，1985年;梅苏尔和凯西，1989年;Uranova等人，1991年;Kerns等人，1992年;参见等人，1992年;Konradi和Heckers，2001年)这些微观层面的变化可以归结为区域脑容量的宏观层面的变化。关于神经发生，对大鼠的研究表明，APD可以显著增加背纹状体新生成神经元和胶质细胞的总数和密度(Wang等人，2004年). Wang及其同事承认，这些新生成的神经元总数虽然很显著，但数量很少，可能与APD治疗的疗效无关。APD治疗后基底节的体积变化可能是D的下游效应2受体阻断。

这项研究发现，尾状体体积解释了治疗反应中额外7%的变异，这一发现意义重大，但还需要额外的工作来确定如何将这一发现转化为临床相关性。在尾状核体积的测量可以更明确地评估为具有临床实用性的生物标志物之前，有必要通过个体水平的预测模型，在更大的受试者群体（包括药物治疗和慢性患者）中研究基底节体积。此外，重要的是要考虑到，未来对精神分裂症治疗反应的预测可能基于多种人口统计学因素和生物标记物（例如，年龄、病程、遗传学、神经影像数据、脑脊液和血液标记物），而不是孤立的一种形式。因此，尽管本文中的发现只解释了临床反应中的一小部分差异，但它在未来包含多条数据的模型中仍然有用。

我们的研究是有限的，因为它包括一组精神分裂症患者，他们的药物暴露不同（65.2%以前接受过抗精神病药物）。因此，尚不清楚这些结果是否可以在一组药物治疗患者中重复。

总之，我们发现，在控制基线症状严重程度和病程后，当患者未服药时，基底节内区域的体积与抗精神病药物的治疗反应有关，而尾状体体积与患者的基线症状严重度和病程有关，显著地解释了治疗反应中观察到的差异的比例。

致谢

这项工作得到了国家心理健康研究所拨款R01 MH081014（ACL）的支持。我们感谢所有参与该项目的精神分裂症志愿者，以及阿拉巴马大学伯明翰分校社区精神病学项目的工作人员。此外，我们感谢杰奎琳·科普兰和艾米丽·麦金利就如何使用Freesurfer软件提出的建议。N.H.感谢霍华德·休斯医学研究所的医学生到研究生计划为他提供了第一年的资金和翻译研究方面的持续培训，并感谢UAB爱尔兰旅行奖学金使他能够前往马萨诸塞州总医院接受Freesurfer软件的培训。

脚注

出版商免责声明：这是一份未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受出版。作为对客户的服务，我们正在提供这份早期版本的手稿。手稿在以最终可引用的形式出版之前，将经过编辑、排版和校对结果证明。请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，适用于该期刊的所有法律免责声明均适用。

工具书类

  • Andreasen NC、Pressler M、Nopoulos P、Miller D、Ho BC。抗精神病药物剂量当量和剂量年：比较不同药物暴露的标准方法。生物精神病学。2010;67:255–262. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • BartkóG，Frecska E，Horváth S，Zádor G，AratóM。从多水平变量组合预测急性精神分裂症患者的神经抑制反应。斯堪的纳维亚精神病学学报。1990;82:408–412.[公共医学][谷歌学者]
  • Benes FM，Paskevich PA，Davidson J，Domesick VB。氟哌啶醇对大鼠纹状体突触模式的影响。大脑研究。1985;329:265–273.[公共医学][谷歌学者]
  • Bora E、Fornito A、Radua J、Walterfang M、Seal M、Wood SJ、Yücel M、Velakoulis D、Pantelis C。精神分裂症的神经解剖异常：一项多模式体素荟萃分析和荟萃回归分析。精神分裂症研究。2011;127:46–57.[公共医学][谷歌学者]
  • Breier A、Buchanan RW、Elkashef A、Munson RC、Kirkpatrick B、Gellad F。脑形态与精神分裂症：边缘区、前额叶皮质和尾状结构的磁共振成像研究。普通精神病学档案。1992;49:921–926.[公共医学][谷歌学者]
  • Buchsbaum MS、Shihabuddin L、Brickman AM、Miozzo R、Prikryl R、Shaw R、Davis K.Caudate以及预后良好和较差的精神分裂症患者的壳核体积。精神分裂症研究。2003;64:53–62.[公共医学][谷歌学者]
  • Chakos MH、Lieberman JA、Bilder RM、Borenstein M、Lerner G、Bogerts B、Wu H、Kinon B、Ashtari M。服用抗精神病药物的首发精神分裂症患者尾状核体积增加。美国精神病学杂志。1994;151:1430–1436.[公共医学][谷歌学者]
  • Chakos M、Lieberman J、Alvir J、Bilder R、Ashtari M.使用典型抗精神病药物或氯氮平治疗的精神分裂症患者的尾核体积。《柳叶刀》。1995;345:456–457.[公共医学][谷歌学者]
  • Chan RC、Di X、McAlonan GM、Gong QY。高危人群、首发和慢性精神分裂症患者的脑解剖异常：疾病进展的激活可能性评估荟萃分析。精神分裂症公告。2011;37:177–188. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Chua SE、Deng Y、Chen EY、Law CW、Chiu CP、Cheung C、Wong JC、Lienenkaempin N、Cheung V、Suckling J、McAlonan GM。开始抗精神病药物治疗后3周内首发精神病患者的早期纹状体肥大。心理医学。2009;39:793–800.[公共医学][谷歌学者]
  • Conley RR，Buchanan RW。难治性精神分裂症的评估。精神分裂症公报。1997;23:663–674.[公共医学][谷歌学者]
  • 克雷斯波·法科罗（Crespo-Facorro B）、佩莱奥·特兰（Pelayo-Teran JM）、佩雷兹·伊格莱西亚斯（Pérez-Iglesias R）、拉米雷兹·博尼拉（Ramírez-Bonilla M）、马丁内斯·加西亚（Martínez-Garcia O）、帕尔多·加西亚（Pardo-Garcia G）、瓦兹奎兹·。非情感性精神病首发患者急性治疗反应的预测因素：社会人口学、病前和临床变量。《精神病学研究杂志》。2007;41:659–666.[公共医学][谷歌学者]
  • Cuesta MJ、Peralta V、De Leon J.与治疗反应相关的精神分裂症综合征。神经心理药理学和生物精神病学进展。1994;18:87–99.[公共医学][谷歌学者]
  • De Peri L、Crescini A、Deste G、Fusar-Poli P、Sacchetti E、Vita A。精神分裂症和双相情感障碍发病时的脑结构异常：对照磁共振成像研究的荟萃分析。当前药物设计。2012;18:486–494.[公共医学][谷歌学者]
  • Ebdrup BH、Glenthøj B、Rasmussen H、Aggernes B、Langkilde AR、Paulson O、Lublin H、Skimminge AB、BaaréW.抗精神病药物初始首发精神分裂症的海马和尾状体体积减少。精神病学与神经科学杂志。2010;35:95–104. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Ebdrup BH，Norbak H，Borgwardt S，Glenthöj B.抗精神病药物单药治疗后基底神经节容积变化：一项系统综述。现代药物化学。2013;20:438–447. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Ebdrup BH、Skimminge A、Rasmussen H、Aggernaes B、Oranje B、Lublin H、BaaréW、Glenthöj B。奎硫平治疗的初发抗精神病药物首发精神分裂症患者的纹状体和海马体积进行性丢失：与剂量和症状的关系。国际神经精神病理学杂志。2011;14:69–82.[公共医学][谷歌学者]
  • Ellison-Wright I、Glahn DC、Laird AR、Thelen SM、Bullmore E。首发和慢性精神分裂症的解剖：解剖似然估计荟萃分析。美国精神病学杂志。2008;165:1015–1023. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Fornito A，Yücel M，Patti J，Wood SJ，Pantelis C。精神分裂症灰质减少的定位：基于体素的形态计量学研究的解剖似然估计分析。精神分裂症研究。2009;108:104–113.[公共医学][谷歌学者]
  • Fusar-Poli P，Radua J，McGuire P，Borgwardt S。精神病发病的神经解剖学图：抗精神病药物VBM研究的体素元分析。精神分裂症公告。2012;38:1297–1307. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Geerts H，Spiros A，Roberts P，Twyman R，Alphs L，Grace AA。预测药物反应的基于计算机的机械性精神分裂症疾病模型的盲法前瞻性评估。《公共科学图书馆·综合》。2012;7：e49732。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Ghafari E、Fararouie M、Shirazi HG、Farhangfar A、Ghaderi F、Mohammadi A。雌激素和抗精神病药物联合治疗女性慢性精神分裂症。临床精神分裂症及相关精神病。2013;6:172–176.[公共医学][谷歌学者]
  • Glahn DC、Laird AR、Ellison-Wright I、Thelen SM、Robinson JL、Lancaster JL、Bullmore E、Fox PT。精神分裂症灰质异常的荟萃分析：解剖似然估计和网络分析的应用。生物精神病学。2008;64:774–781. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Haijma SV、Van Haren N、Cahn W、Koolschijn PCMP、Hulshoff Pol HE、Kahn RS。精神分裂症患者的脑容量：18000多名受试者的荟萃分析。精神分裂症公报。2013;39(5):1129–1138. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Jablensky A、Sartorius N、Ernberg G、Anker M、Korten A、Cooper JE、Day R、Bertelsen A。不同文化中精神分裂症的表现、发病率和病程。世界卫生组织的一项多国研究。心理医学。1992;22:1–97.[公共医学][谷歌学者]
  • Keck PE、Wilson DR、Strakowski SM、McElroy SL、Kizer DL、Balistreri TM、Holtman HM、DePriest M.精神分裂症、分裂情感障碍和精神病性情绪障碍急性利培酮反应的临床预测因素。临床精神病学杂志。1995;56:466–470.[公共医学][谷歌学者]
  • Kerns JM、Sierens DK、Kao LC、Klawans HL、Carvey PM。慢性氟哌啶醇治疗后大鼠纹状体突触可塑性。临床神经药理学。1992;15:488–500.[公共医学][谷歌学者]
  • Keshavan M、Bagwell W、Haas G、Sweeney J、Schooler N、Pettegrew J。抗精神病药物治疗后尾状体体积的变化。柳叶刀。1994;344:1434–1434.[公共医学][谷歌学者]
  • Kippin TE、Kapur S、van der Kooy D.多巴胺可特异性抑制前脑神经干细胞增殖，提示抗精神病药物的一种新作用。神经科学杂志。2005;25:5815–5823. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Konradi C，Heckers S.抗精神病药物和神经可塑性：精神分裂症治疗和神经生物学的见解。生物精神病学。2001;50:729–742. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Leung M，Cheung C，Yu K，Yip B，Sham P，Li Q，Chua S，McAlonan G.抗精神病药物治疗前后首发精神分裂症患者的灰质。样本量加权的解剖似然估计荟萃分析。精神分裂症公告。2011;37:199–211. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Li M，Chen Z，Deng W，He Z，Wang Q，Jiang L，Ma X，Wang Y，Chua SE，Cheung C，McAloan GM，Sham PC，Collier DA，Gong Q，Li T.服用抗精神病药6周后，与先前药物治疗过的精神分裂症阳性症状减轻相关的壳核体积增加。心理医学。2011;42:1475–1483.[公共医学][谷歌学者]
  • McEvoy JP、Schooler NR、Wilson WH。氟哌啶醇治疗急性精神分裂症疗效的预测因素。精神药理学公报。1991;27:97–101.[公共医学][谷歌学者]
  • Meshul CK，Casey DE。慢性抗精神病药物治疗后大鼠大脑的区域性可逆超微结构变化。大脑研究。1989;489:338–346.[公共医学][谷歌学者]
  • Molina V、Hernández JA、Sanz J、Paniagua JC、Hernanánde z AI、Martín C、Matías J、Calama J、Bote B。使用基于体素的形态计量学确定的Kraepelinian和非Kraepolinian精神分裂症患者的皮层下和皮层灰质差异。精神病学研究：神经成像。2010;184:16–22.[公共医学][谷歌学者]
  • Molina V、Martín C、Ballesteros A、Herrera AS、Hernández-Tamames J.优化体素脑形态计量学：脑容量与非典型抗精神病药物反应之间的关系。欧洲精神病学和临床神经科学档案。2011;261:407–416.[公共医学][谷歌学者]
  • Molina V、Reig S、Pascau J、Sanz J、Sarramea F、Gispert JD、Luque R、Benito C、Palomo T、Desco M。与最低治疗精神分裂症的基本症状相关但与利培酮反应无关的解剖和功能性脑变量。精神病学研究：神经成像。2003;124:163–175.[公共医学][谷歌学者]
  • Navari S，Dazzan P。抗精神病药物会影响大脑结构吗？MRI检查结果的系统和批判性回顾。心理医学。2009;39:1763–1777.[公共医学][谷歌学者]
  • Nurnberger JI、Blehar MC、Kaufmann CA、York-Cooler C等。遗传研究的诊断性访谈：理论基础、独特特征和培训。普通精神病学档案。1994;51:849–859.[公共医学][谷歌学者]
  • Okugawa G、Nobuhara K、Takase K、Saito Y、Yoshimura M、Kinoshita T。奥氮平增加精神分裂症患者尾状核的灰质和白质体积。神经心理生物学。2007;55:43–46.[公共医学][谷歌学者]
  • Olabi B、Ellison-Wright I、McIntosh AM、Wood SJ、Bullmore E、Lawrie SM。精神分裂症患者是否有进行性脑改变？结构磁共振成像研究的荟萃分析。生物精神病学。2011;70:88–96.[公共医学][谷歌学者]
  • 总体JE，Gorham DR.简明精神病评定量表。心理报告。1962;10:799–812. [谷歌学者]
  • Randolph C.神经心理状态评估的可重复电池（RBANS）：作为MCI和轻度痴呆临床试验结果测量的实用性。阿尔茨海默病和痴呆：阿尔茨海默氏病协会杂志。2010;6:486–487. [谷歌学者]
  • 参见RE，Chapman MA，Meshul CK。慢性间歇性氟哌啶醇和raclopride对大鼠纹状体多巴胺释放和突触超微结构的影响比较。突触。1992;12:147–154.[公共医学][谷歌学者]
  • Seeman MV。男女精神病理学：关注女性荷尔蒙。美国精神病学杂志。1997;154:1641–1647.[公共医学][谷歌学者]
  • Steen RG、Mull C、McClure R、Hamer RM、Lieberman JA。首发精神分裂症患者的脑容量：磁共振成像研究的系统综述和荟萃分析。英国精神病学杂志。2006;188:510–518.[公共医学][谷歌学者]
  • Thambisetty M、Simmons A、Velayudhan L、Hye A、Campbell J、Zhang Y、Wahlund LO、Westman E、Kinsey A、Güntert A、Proitsi P、Powell J、Causevic M、Killick R、Lunnon K、Lynham S、Broadstock M、Choudhry F、Howlett DR、Williams RJ、Sharp SI、Mitchelmore C、Tunnard C、Leung R、Foy C、O'Brien D、Breen G、Furney SJ、Ward M、Kloszewska I、Meccic P、，Soininen H、Tsolaki M、Vellas B、Hodges A、Murphy DG、Parkins S、Richardson JC、Resnick SM、Ferrucci L、Wong DF、Zhou Y、Muehlboeck S、Evans A、Francis PT、Spenger C、Lovestone S。血浆凝集素浓度与阿尔茨海默病严重程度、病理和进展的关系。普通精神病学档案。2010;67:739–748. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Tost H、Braus DF、Hakimi S、Ruf M、Vollmert C、Hohn F、Meyer-Lindenberg A。急性D2受体阻断可诱导人皮质-纹状体回路快速可逆的重塑。自然神经科学。2010;13:920–922.[公共医学][谷歌学者]
  • Uranova NA、Orlovskaya DD、Apel K、Klintsova AJ、Haselhorst U、Schenk H。氟哌啶醇治疗下大鼠尾状核和海马突触模式的形态计量学研究。突触。1991;7:253–259.[公共医学][谷歌学者]
  • van den Oord EJCG，Adkins DE，McClay J，Lieberman J，Sullivan PF。评估CATIE患者对抗精神病药物治疗的个体反应的系统方法。精神分裂症研究。2009;107:13–21. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Wang HD、Dunnavant FD、Jarman T、Deutch AY。抗精神病药物对成年大鼠前脑神经发生的影响。神经精神药理学。2004;29:1230–1238.[公共医学][谷歌学者]
  • Westman E，Muehlboeck JS，Simmons A.结合MRI和CSF测量对阿尔茨海默病进行分类并预测轻度认知功能障碍的转化。神经影像。2012;62:229–238.[公共医学][谷歌学者]
  • Winkler AM、Kochunov P、Blangero J、Almasy L、Zilles K、Fox PT、Duggirala R、Glahn DC。皮层厚度或灰质体积？影像遗传学研究中选择表型的重要性。神经影像学。2010;53:1135–1146. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Woods BT，Ward KE，Johnson EH。精神分裂症患者脑容量减少时间过程的Meta分析：对发病机制和早期治疗的影响。精神分裂症研究。2005;73:221–228.[公共医学][谷歌学者]