跳到主要内容
访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
生物化学与生物物理研究委员会。作者手稿；PMC 2015年1月3日提供。
以最终编辑形式发布为：
生物化学与生物物理研究委员会。2014年1月3日；443(1): 32–36.
2013年11月19日在线发布。 数字对象标识：2016年10月10日/j.bbrc.2013.1043
PMCID公司：项目经理3927782
NIHMSID公司：NIHMS547025
PMID：24269238

小分子谷氨酰胺酶抑制剂阻断谷氨酸释放受刺激小胶质细胞

阿吉特·托马斯,1 克里奥娜·奥德里斯科尔,三 约瑟夫·布雷斯勒,三 沃尔特·E·考夫曼,三，4 卡米洛·罗哈斯,1和芭芭拉·S·斯卢舍1,2
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

谷氨酰胺酶在谷氨酸生成中起着关键作用中枢神经系统中的兴奋性神经递质。激活后谷氨酸释放过量巨噬细胞和小胶质细胞与谷氨酰胺酶上调相关，提示谷氨酰胺酶的致病作用。谷氨酰胺酶siRNA和小分子抑制剂已被证明可以减少过量的谷氨酸并提供多种疾病模型的神经保护，包括HIV-相关痴呆（HAD）、多发性硬化和缺血。因此，谷氨酰胺酶受到抑制可能对这些疾病的治疗很感兴趣。双-2-（5-苯乙酰-1,2,4-噻二唑-2-基）乙基硫醚（BPTES）和6-重氮-5-氧代-L-去甲亮氨酸（DON），两种最常用的谷氨酰胺酶抑制剂，不是难溶就是非特异性。最近，一些新的BPTES类似物并报道了其理化性质的改善。要评估这些新抑制剂，我们建立了一种基于细胞的小胶质细胞活化测定谷氨酸释放。小胶质细胞介导的谷氨酸水平显著被肿瘤坏死因子（TNF）-α、佛波醇12-肉豆蔻酸盐增强13-醋酸盐（PMA）和Toll样受体（TLR）配体与增加的谷氨酰胺酶活性。虽然一些有效的谷氨酰胺酶抑制剂废除了谷氨酸增加，这是一种结构相关的类似物，不含谷氨酰胺酶活动无法阻止增长。在缺乏谷氨酰胺的情况下，谷氨酸水平显著降低。这些数据表明在体外小胶质细胞分析可能是一种有用的开发工具具有治疗价值的谷氨酰胺酶抑制剂。

关键词：HIV-相关痴呆（HAD）、谷氨酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺酶、炎症、小胶质细胞

介绍

小胶质细胞在神经保护和神经毒性中发挥双重作用与中枢神经系统的各种神经退行性疾病有关（CNS）[1;2;三]. 作为一个神经保护剂，小胶质细胞作为常驻哨兵，提供必要的对损伤、感染和其他不利刺激的先天免疫反应。作为一个神经毒性的来源，不受控制和过度激活的小胶质细胞神经炎症是几种神经退行性疾病的标志[1]. 作为对刺激，激活的小胶质细胞产生促炎细胞因子（IFN-γ，IL-1β、IL-6、IL-18、IP-10、PGE2，TNF-α），活性氧物种（NO、O2-，小时2O（运行）2，俄亥俄州-,NOO公司-)以及过量的谷氨酸会损伤中枢神经系统细胞，二者都在体外和体内[4]. 治疗受到了很大关注旨在消除神经毒性小胶质细胞激活的策略，包括使用酶抑制剂、受体拮抗剂、天然产物和中和细胞因子抗体[5;6;7;8;9;10;11]. 这里，我们建议调节兴奋毒性谷氨酸通过抑制小胶质细胞谷氨酰胺酶作为替代治疗战略。

谷氨酰胺酶是一种催化谷氨酰胺水解为谷氨酸，被认为在产生兴奋性毒性中起着核心作用谷氨酸在神经炎症性中枢神经系统疾病中的作用[12;13;14]. 最近的研究表明CNS-resident激活的小胶质细胞释放过量的细胞外谷氨酸通过缝隙连接，在谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶转化为谷氨酰胺后[12;14;15].事实上，在使用HIV感染的人类巨噬细胞的工作中，原型谷氨酰胺酶很小分子抑制剂和谷氨酰胺酶特异性siRNA能够消除谷氨酸依赖性增加[12]. 谷氨酰胺酶介导的小胶质细胞释放谷氨酸也显示在多发性硬化模型中发生[13]. 因此，谷氨酰胺酶抑制可能是对神经炎性疾病的广泛治疗兴趣。

然而，到目前为止，还没有已知的有效和选择性谷氨酰胺酶抑制剂可用。常用的两种原型抑制剂，6-重氮-5-氧-L-亮氨酸（DON）和双-2-（5-苯乙酰-1,2,4-噻二唑-2-基）乙基硫醚（BPTES）分别为非特异性和不溶性[16;17]. 最近，制备BPTES的类似物是为了改善其类药物性质，包括尺寸和溶解度，同时保持效力[17]. 评估这些新的谷氨酰胺酶抑制剂，我们建立了一种基于小胶质细胞的测定方法，用于定量对多种药物的反应，包括肿瘤坏死因子（TNF）-α，模式识别Toll样受体（TLR）激动剂和佛波醇12-肉豆蔻酸13-乙酸酯（PMA）。我们报告称，谷氨酰胺酶阻断了小胶质细胞释放的谷氨酸抑制剂依赖于谷氨酰胺水平并与谷氨酰胺酶相关活动。

材料和方法

材料

肿瘤坏死因子（TNF）-α，三棕榈酰-S-甘油-半胱氨酸（Pam3SK4-TLR 1/2激动剂），聚肌苷多囊酰（poly-I:C-TLR 3激动剂）、脂多糖（LPS-TLR4激动剂）和CpG寡核苷酸（GC-TLR9激动剂）和佛波醇12-肉豆蔻酸13-乙酸酯（PMA）均获得来自Invivogen（加利福尼亚州圣地亚哥）。Amplex UltraRed，Dulbecco最小值必需培养基（DMEM）和胎牛血清（FBS）购自LifeTechnologies（纽约州格兰德岛），沃辛顿的马萝卜过氧化物酶（HRP）生物化学公司（新泽西州莱克伍德），来自西格玛的TRIS（密苏里州圣路易斯），罗氏公司（印第安纳波利斯，印第安纳州）生产的完整蛋白酶抑制剂鸡尾酒，96-Well自旋哈佛仪器（马萨诸塞州霍利斯顿）的色谱柱和强阴离子离子交换来自BioRad（加利福尼亚州大力神）的树脂。谷氨酸氧化酶购自美国生物生命科学（马萨诸塞州斯旺普斯科特）或西格玛（密苏里州圣路易斯）。L-[2,3,4-三H] -谷氨酰胺和96-well LumaPlates从美国放射性标签化学品公司（密苏里州圣路易斯）和珀金公司购买Elmer（马萨诸塞州沃尔瑟姆）。最后，BPTES及其类似物是内部合成[17].

小胶质细胞分析

从1-2天大鼠的全脑中制备单个悬浮细胞小鼠，如前所述[18]. 细胞在高糖DMEM中的烧瓶中培养15%FBS。7-10天后，小胶质细胞从贴壁细胞上脱落以200 rpm的速度摇晃烧瓶1小时。细胞在100000个细胞中重新镀膜48周板中的每孔数及刺激物和谷氨酰胺酶的影响抑制剂以急性范式进行评估。电镀后一至两天，用TNF-α（100 ng/ml）、TLR配体刺激小胶质细胞（Pam3SK4，1μg/ml；poly I:C，10μg/ml；LPS，1μg/ml和GC，5μM）或PMA（100 ng/ml）。谷氨酰胺酶抑制剂（10μM）在添加兴奋剂前10分钟添加。上清液刺激后16～18h采集，测定谷氨酸含量。

谷氨酸分析

使用双酶Amplex UltraRed分析测定谷氨酸水平系统[19]. 化验在室温下，在TRIS缓冲液（pH 7.4）中以黑色、中等浓度进行使用谷氨酸氧化酶将Greiner 96-well板与微孔板结合（0.04 U/mL）和HRP（0.125 U/mL）与荧光Amplex UltraRed（50μM）。荧光强度变化率（ex530，em 590）在20分钟内测量，并与上清液。酶储存在100 mM TRIS.HCl缓冲液（pH 7.4）中含20%甘油，在-80°C下储存至实验。Amplex UltraRed原料由100%无水制成二甲基亚砜。

谷氨酰胺酶活性分析

使用以下方法测定小胶质细胞中的谷氨酰胺酶活性放射性标记谷氨酰胺（0.076μM，比活性60 Ci/mmol）as基板[20]. 细胞悬浮在冰镇磷酸盐缓冲液（KH2人事军官4, 45mM，pH 8.2）含有蛋白酶抑制剂（罗氏完全抑制剂鸡尾酒，每50毫升1片），使用Kontes’微超声细胞干扰器（输出控制设置为60；每10秒3个脉冲持续时间和在冰上）。将细胞裂解物添加到底物中在室温下进行反应（培养90分钟）。化验结果是在添加20 mM咪唑缓冲液（pH 7）后终止。96井用强阴离子交换树脂填充的微孔板旋转柱分离未水解的底物和反应产物。未反应[三H] -谷氨酰胺用咪唑缓冲液。[三H] -谷氨酸，反应然后用0.1 M HCl洗脱产品，并分析其放射性。

结果

TNF-α、TLR激动剂和项目管理局

非刺激（对照）小胶质细胞中谷氨酸水平谷氨酰胺缺乏为37±5μM(图1a)和32±3μM(图1b)分别是。在刺激后谷氨酰胺的存在，谷氨酸水平显著增加TNF-α（115±4μM），Pam3SK4（170±12μM）、聚I:C（91±10μM）和LPS（102±16μM）、GC（171±4μM）和PMA（164±2微米）(图1a). 刺激后在缺乏谷氨酰胺的情况下，谷氨酸水平增加的程度要小得多TNF-α（47±2μM），Pam3SK4（81±2μM）、聚I:C（37±5μM）和LPS（63±3μM）、GC（80±4μM）和PMA（95±1μM）(图1b).

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms547025f1.jpg
TNF-α，TLR配体激活小胶质细胞后释放的谷氨酸和PMA

一.在存在谷氨酰胺（2 mM）的情况下；***第页<0.001与对照组（未模拟），ˆp< 0.05,第页<0.001与TNF-α和b条.在缺乏谷氨酰胺的情况下；*第页< 0.05,**第页< 0.01,***第页<0.001与谷氨酰胺存在时相应的谷氨酸水平。所有数据都是表示为两次测定中三次测定的平均值±SEM值独立实验。使用Student’s两个种群吨-测试。

谷氨酰胺酶抑制活化小胶质细胞中谷氨酸的释放抑制剂

BPTES及其类似物(表1)评估了它们阻断TLR介导的谷氨酸释放的能力。While期间活性谷氨酰胺酶抑制剂（BPTES、JHU-198和JHU-212）废除了各种TLR激动剂诱导的谷氨酸释放，一种结构相关的缺乏谷氨酰胺酶活性的类似物（JHU-329）无法阻止释放(图2).

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms547025f2.jpg
TLR配体激活小胶质细胞后释放的谷氨酸谷氨酰胺酶抑制剂

一.Pam3SK4（TLR 1/2配体），b条聚I:C（TLR 3配体）和c（c）LPS（TLR 4配体）诱导的谷氨酸水平谷氨酰胺酶抑制剂的存在。所有数据均表示为平均值±两个独立实验中三次测定的SEM值。值为使用Student的两个种群进行比较吨-测试；*第页< 0.05,***第页<0.001与相应的小胶质细胞激活剂。

表1

所用谷氨酰胺酶抑制剂的结构[17]
化合物分子结构谷氨酰胺酶活性（IC50,微米）
BPTES公司
保存图片、插图等的外部文件。对象名称为nihms547025t1.jpg
三
JHU-198型
保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms547025t2.jpg
4
金华212
保存图片、插图等的外部文件。对象名称为nihms547025t3.jpg
30
金华-329
保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms547025t4.jpg
>100

活化小胶质细胞谷氨酸释放与谷氨酰胺酶相关活动

评估谷氨酸水平的增加是否与活性谷氨酰胺酶、小胶质细胞被有效的TLR激动剂激活，Pam3SK4，在存在或不存在可溶性谷氨酰胺酶抑制剂的情况下，JHU-212。激活后，使用放射性标记的谷氨酰胺。相对于未激活的小胶质细胞，谷氨酰胺酶Pam3SK4激活的小胶质细胞的活性增加约500倍。Pam3SK4激活的小胶质细胞与谷氨酰胺酶抑制剂JHU-212阻止了谷氨酰胺酶活性的增加(图3).

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为nihms547025f3.jpg
激活的小胶质细胞谷氨酰胺酶活性

有无Pam3SK4激活的小胶质细胞谷氨酰胺酶活性JHU-212，通过放射性标记的水解测定L-[2,3,4-三H] -室内谷氨酰胺（60 Ci/mmol）温度超过90分钟的潜伏期。所有数据均表示为平均值±单个实验三次测定的SEM值。

讨论

我们报道了一种基于细胞的小胶质细胞活化测定方法的实施谷氨酸释放的测定及其在评估谷氨酰胺酶作用中的应用抑制。我们报告了TNF-α、PMA和各种模式的使用识别类受体（TLR）激动剂诱导谷氨酸释放。我们选择了TNF-α和LPS，一种TLR4配体，用于验证我们基于细胞的小胶质细胞活化分析。随后，我们探讨了其他TLR配体和TLR2的作用调节剂（PMA）在小胶质细胞谷氨酸释放机制中的研究表明释放的谷氨酸部分来自于谷氨酰胺水解谷氨酰胺酶。谷氨酰胺酶的抑制因其广泛的谷氨酰胺酶和谷氨酸过度毒性导致的一系列神经疾病受到牵连[11;21;22;23].

确认之前的工作[15]，我们表明小胶质细胞介导的谷氨酸释放是TNF-α显著诱导(图1a个). TLR配体诱导的类似谷氨酸激活小胶质细胞释放，但其影响的程度与Pam3SK4和GC(图1a). 虽然直接影响TNF受体的TLR配体未知，TLR介导的小胶质细胞研究表明，激活可诱导几种促炎症物质的释放细胞因子，包括TNF-α[24]. TLR介导的小胶质细胞促进谷氨酸释放激活可能是由于TNF-α之后的次级TNF-受体激活以专制方式发挥作用而闻名[15]. 蛋白激酶C激活剂PMA与T细胞有丝分裂原[25]，也是诱导的谷氨酸含量显著高于TNF-α(图1). PMA介导的一种可能机制谷氨酸释放可能是由于TLR 2和TLR 4的过度表达和激活[26]. 有趣的是，PMATLR刺激后的激活也被证明能诱导显著的TNF-α释放[26].

谷氨酰胺酶的上调被认为是TNF-α介导的小胶质细胞活化中谷氨酸的释放[15]. 在中的结果谷氨酰胺缺乏(图1b)和在谷氨酰胺酶抑制剂的存在(图2)支持这一假设。有趣的是，谷氨酸水平在缺乏谷氨酰胺虽然明显低于谷氨酰胺存在时的水平，但没有可以忽略不计的。这可能是由于谷氨酸的可能替代来源，包括残留的内部谷氨酰胺储备的转化或多种其他酶介导的谷氨酸[27]. 谷氨酰胺酶参与谷氨酸释放增加被激活的小胶质细胞也得到了研究的支持，研究表明LPS和TNF-α刺激后谷氨酰胺酶mRNA的表达[15]. 谷氨酰胺酶TLR激活的小胶质细胞中的活性与谷氨酸释放相关(图3)不仅证实了这些报告[12;15]也支持目标定位的想法谷氨酰胺酶在抑制小胶质细胞毒性药物开发中的应用激活。一个警告是谷氨酰胺酶范例的尖锐性对抑制剂进行了评价。虽然没有理由怀疑小胶质细胞慢性范式中谷氨酰胺酶抑制的长期效应谷氨酰胺酶激活，即上调或谷氨酰胺酶的后果对小胶质细胞活性的抑制尚不清楚。

通过多种途径连接小胶质细胞活化的共同细胞间途径TNF-α、TLR配体和PMA等药物能够诱导核因子κB（NF-κB）的DNA结合活性[25;28]，一种调节参与免疫和炎症反应及随后炎症反应的基因细胞因子释放[25;29;30;31]. 可以想象TNF-α、TLR配体和PMA诱导的谷氨酸释放是通过NF-κB途径。

无论所涉及的确切机制如何，压倒性的证据提示小胶质细胞活化诱导的过量谷氨酸的调节可能在几种神经退行性疾病中起重要作用[7;11;21;22;23;32]. 因此，任何消极的因素调节这种过量的谷氨酸可能会潜在地改变疾病。然而，大量随机对照试验涉及抗谷氨酸受体/转运体药物未能显示临床疗效[22;32;33;34]. 如果没有成功谷氨酰胺酶抑制疗法为小胶质细胞介导的神经退行性疾病，可能还有其他谷氨酸介导的疾病混乱。谷氨酰胺酶抑制是一种“上游”机制谷氨酸调节可以减少所有谷氨酸能性疾病的传播并将任何潜在的不良事件降到最低。

​

TNF-α、TLR激动剂和项目管理局。

谷氨酸释放被活性小分子谷氨酰胺酶抑制剂阻断。

在缺乏谷氨酰胺的情况下，谷氨酸释放减少。

谷氨酸释放与谷氨酰胺酶活性相关。

小胶质细胞谷氨酸释放试验可用于评估谷氨酰胺酶抑制剂。

致谢

这项工作得到了约翰霍普金斯脑科学研究所和NIH的部分支持向BSS授予R03DA032470。

缩写

BPTES公司双-2-（5-苯乙酰-1,2,4-噻二唑-2-基）乙基硫醚
中枢神经系统中枢神经系统
大学教师6-重氮-5-氧代-L-去甲亮氨酸
GC公司CpG寡核苷酸
GLS公司谷氨酰胺酶
有艾滋病毒相关痴呆
艾滋病咨询门诊人类免疫缺陷病毒
人力资源计划马萝卜过氧化物酶
液化石油气脂多糖
核因子-κB核因子-κB
手册3SK4三棕榈酰-S-甘油-半胱氨酸
项目管理局佛波醇12-肉豆蔻酸13-乙酸酯
聚合物I:C多肌苷型聚胞苷
TLR公司toll样受体
肿瘤坏死因子-α肿瘤坏死因子-α

脚注

出版商免责声明：这是一份未经编辑的手稿的PDF文件已被接受出版。作为对客户的服务，我们提供这份早期版本的手稿。手稿将经过编辑、排版和校样审核以最终可引用的形式发布。请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的过程错误适用于该杂志的免责声明。

工具书类

1地址：Block ML，Zecca L，Hong JS。小胶质细胞介导的神经毒性：揭示分子机制。Nat Rev神经科学。2007;8:57–69.[公共医学][谷歌学者]
2Kempermann G，Neumann H.神经科学。小胶质细胞：内部的敌人？科学。2003;302:1689–90.[公共医学][谷歌学者]
三。Perry VH、Nicoll JA、Holmes C.小胶质细胞在神经变性疾病中的作用。Nat Rev Neurol公司。2010;6:193–201.[公共医学][谷歌学者]
4地址：ML街区，Hong JS。小胶质细胞与炎症介导的神经变性：多发性具有通用机制的触发器。神经生物学进展。2005;76:77–98.[公共医学][谷歌学者]
5Basith S、Manavalan B、Lee G、Kim SG、Choi S.类Toll受体调节剂：专利综述(2006-2010)专家操作疗法。2011;21:927–44.[公共医学][谷歌学者]
6Choi DK，Koppula S，Suk K.小胶质细胞神经毒性抑制剂：关注天然产品。分子。2011;16:1021–43. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
7Figuera-Losada M，Rojas C，Slusher BS。抑制小胶质细胞活化作为早期表型分析药物发现。生物分子筛。2013 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
8Illei GG，Lipsky PE。新型非抗原特异性治疗方法自身免疫性/炎症性疾病。Curr Opin免疫学。2000;12:712–8.[公共医学][谷歌学者]
9McCarty MF。小胶质细胞活化的下调可能代表对抗神经退行性疾病的实用策略。医学假说。2006;67:251–69.[公共医学][谷歌学者]
10Nakamura Y.小胶质细胞激活的调节因子。生物制药牛。2002;25:945–53.[公共医学][谷歌学者]
11Potter MC、Figuera-Losada M、Rojas C、Slusher BS。针对谷氨酸系统治疗HIV相关神经认知障碍。神经免疫药理学杂志。2013;8:594–607. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
12.Erdmann N，Zhao J，Lopez AL，Herek S，Curthoys N，Hexum TD，Tsukamoto T，Ferraris D，Zheng J.HIV-1感染人类巨噬细胞产生谷氨酸被谷氨酰胺酶的抑制所阻断。神经化学杂志。2007;102:539–49. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
13Shijie J，Takeuchi H，Yawata I，Harada Y，Sonobe Y，Doi Y，Liang J，Hua L，Yasuoka S，Zhou Y，Noda M，Kawanokuchi J，Mizuno T，Suzumura A.阻断小胶质细胞释放谷氨酸小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎。东北J实验医学。2009;217:87–92.[公共医学][谷歌学者]
14Zhao J，Lopez AL，Erichsen D，Herek S，Cotter RL，Curthoys NP，Zheng J.线粒体谷氨酰胺酶增强细胞外谷氨酸HIV-1感染巨噬细胞的产生：与HIV-1相关痴呆。神经化学杂志。2004;88:169–80.[公共医学][谷歌学者]
15Takeuchi H，Jin S，Wang J，Zhang G，Kawanokuchi J，Kuno R，Sonobe Y，Mizuno T，Suzumura A。肿瘤坏死因子α通过谷氨酸诱导神经毒性自分泌中活化小胶质细胞半通道的释放方式。生物化学杂志。2006;281:21362–8.[公共医学][谷歌学者]
16平库斯LM。谷氨酰胺结合位点。方法酶学。1977;46:414–27.[公共医学][谷歌学者]
17Shukla K、Ferraris DV、Thomas AG、Stathis M、Duvall B、Delahanty G、Alt J、Rais R、Rojas C、Gao P、Xiang Y、Dang CV、Slusher BS、Tsukamoto T双-2-（5-苯基乙酰胺-1,2,4-噻二唑-2-基）乙基硫醚3（BPTES）类似物作为谷氨酰胺酶抑制剂。医学化学杂志。2012;55:10551–63. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
18Gottfried-Blackmore A、Sierra A、Jellinck PH、McEwen BS、Bulloch K。脑小胶质细胞在鼠标。类固醇生物化学分子生物学杂志。2008;109:96–107. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
19McElroy KE、Bouchard PJ、Harpel MR、Horiuchi KY、Rogers KC、Murphy DJ、Chung TD、Copeland RA。实现连续酶偶联荧光分析用于谷氨酸生成酶的高通量分析。分析生物化学。2000;284:382–7.[公共医学][谷歌学者]
20Engler JA、Gottesman JM、Harkins JC、Urazaev AK、Lieberman EM、Grossfeld RM。小龙虾中枢神经系统谷氨酰胺酶的特性：对轴突-胶质细胞信号传导。神经科学。2002;114:699–705.[公共医学][谷歌学者]
21Doble A.兴奋毒性在神经退行性疾病中的作用：对治疗的影响。药物治疗学。1999;81:163–221.[公共医学][谷歌学者]
22Lau A、Tymianski M.谷氨酸受体、神经毒性和神经退行性变。Pflugers架构。2010;460:525–42.[公共医学][谷歌学者]
23.Marmiroli P，Cavaletti G。中枢神经中的谷氨酸能神经传递系统。当前医学化学。2012;19:1269–76.[公共医学][谷歌学者]
24Ghosh TK、Mickelson DJ、Fink J、Solberg JC、Inglefield JR、Hook D、Gupta SK、Gibson S、Alkan SS。Toll样受体（TLR）2-9激动剂诱导的细胞因子和趋化因子：I.与T细胞受体诱导的比较响应。细胞免疫学。2006;243:48–57.[公共医学][谷歌学者]
25Schreck R、Rieber P、Baeuerle PA。活性氧中间体明显广泛使用NF-kappa B转录因子激活的信使HIV-1。EMBO J。1991;10:2247–58. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
26Li C，Wang Y，Gao L，Zhang J，Shao J，Wang S，Feng W，Wang X，Li M，Chang Z佛波醇12-肉豆蔻酸13-乙酸酯诱导HL-60细胞分化和1α，25-二羟基维生素D（3）细胞生长差异。2002;13:27–38.[公共医学][谷歌学者]
27Goldlust A、Su TZ、Welty DF、Taylor CP、Oxender DL。抗惊厥药物加巴喷丁对脑组织酶的影响谷氨酸和GABA的代谢途径。癫痫研究。1995;22:1–11.[公共医学][谷歌学者]
28Barton GM，Medzhitov R.Toll样受体信号通路。科学。2003;300:1524–5.[公共医学][谷歌学者]
29Akira S，Takeda K。Toll样受体信号。Nat Rev免疫学。2004;4:499–511.[公共医学][谷歌学者]
30Kawai T、Akira S.Toll样受体及其与其他先天性感染和免疫中的受体。免疫。2011;34:637–50.[公共医学][谷歌学者]
31O'Neill LA，Kaltschmidt C.NF-kappa B：胶质细胞和神经元的关键转录因子细胞功能。《神经科学趋势》。1997;20:252–8.[公共医学][谷歌学者]
32Kostandy BB.谷氨酸在神经元缺血性损伤中的作用：火焰中的火花。神经科学。2012;33:223–37.[公共医学][谷歌学者]
33Brigell MG，Taylor CP.ALS击败加巴喷丁：对另一场失败的反思治疗。神经病学。2001;57:1524–5.[公共医学][谷歌学者]
34Miller RG、Moore DH、2nd、Gelinas DF、Dronsky V、Mendoza M、Barohn RJ、Bryan W、Ravits J、Yuen E、Neville H、Ringel S、Bromberg M、Petajan J、Amato AA、Jackson C、Johnson W、Mandler R、Bosch P、Smith B、Graves M、Ross M、Sorenson EJ、Kelkar P、Parry G、Olney R肌萎缩侧索硬化。神经病学。2001;56:843–8.[公共医学][谷歌学者]