癌症研究。作者手稿；PMC 2014年5月1日提供。
以最终编辑形式发布为：
PMCID公司：PMC3644012型
NIHMSID公司：尼姆斯444905
阻断阻力引擎：以癌症代谢为目标克服治疗阻力
,1 ,1,2 ,三 ,4和1,5
伊桑·B·巴特勒
1美国阿拉巴马州莫比尔市南阿拉巴马大学米切尔癌症研究所
赵玉华
1美国阿拉巴马州莫比尔市南阿拉巴马大学米切尔癌症研究所
2四川大学生物化学与分子生物学系，中国成都
克里斯蒂娜·穆尼奥斯·皮内多
三西班牙巴塞罗那L'Hospitalet Bellvitge生物医学研究所（IDIBELL）
建荣路
4美国佛罗里达州盖恩斯维尔佛罗里达大学生物化学与分子生物学系
明坛
1美国阿拉巴马州莫比尔市南阿拉巴马大学米切尔癌症研究所
5美国阿拉巴马州莫比尔市南阿拉巴马大学细胞生物学和神经科学系
1美国阿拉巴马州莫比尔市南阿拉巴马大学米切尔癌症研究所
2四川大学生物化学与分子生物学系，中国成都
三西班牙巴塞罗那L'Hospitalet Bellvitge生物医学研究所（IDIBELL）
4美国佛罗里达州盖恩斯维尔佛罗里达大学生物化学与分子生物学系
5美国阿拉巴马州莫比尔市南阿拉巴马大学细胞生物学和神经科学系
通讯作者：Ming Tan，Mitchell癌症研究所，南阿拉巴马大学，1660 Spring Hill Avenue，Mobile，AL 36604，USA电话：251-460-6993；传真：251-460-6994。ude.lahtuosu@natm - 补充资料
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摘要
癌细胞与正常细胞在代谢途径如何被用来促进细胞生长和存活方面有着显著的不同。葡萄糖和谷氨酰胺是通过增加摄取和改变代谢使用来证明这些差异的两种基本代谢产物。这些分子可以分解代谢，以制造活性细胞生长和增殖所需的许多构建块。维持这种生长所必需的代谢途径的改变与治疗抵抗有关，而治疗抵抗是一种与患者预后不良相关的特征。通过靶向导入、分解代谢和合成基本细胞成分的代谢途径，耐药癌细胞通常可以对抗癌治疗重新敏感。针对癌症代谢独特方面的药物的特异性和有效性预计很高；当与更传统的治疗方法结合使用时，可能会提供一种克服肿瘤内耐药性的途径，而这些肿瘤不再对当前的治疗形式产生反应。
关键词：癌症、代谢、耐药性、化疗
介绍
癌症的一个显著特征是摆脱了阻止细胞快速且不受控制的分裂的典型调控约束。许多细胞修饰发生在生物能量和代谢途径中，由分裂细胞的能量需求驱动。奥托·沃伯格（Otto Warburg）的开创性工作证明了代谢改变的最早例子之一，其中沃伯格观察到癌组织使用不依赖氧气的方法分解葡萄糖(1,2). 虽然Warburg效应尚未完全被理解，但它似乎持续出现在具有不同遗传背景的多种癌症中。
对于融入血管系统的细胞来说，营养物质是持续可用的，癌细胞吸收这些营养物质的速度比正常细胞快得多(三–5). 因此，癌症中出现的代谢变化是纯能量生产以外的因素的结果，相反，通过产生快速分裂细胞所需的细胞资源来支持无限制的细胞生长(6,7). 核苷酸三磷酸和氨基酸是细胞生长过程中基因组复制和蛋白质合成的必要组成部分。此外，生长和分裂都需要细胞膜、核膜和线粒体膜的扩张，这就需要增加脂肪酸合成来支持脂质双层的产生。除了基本的组成部分外，还包括促进细胞生长（ATP、NADPH）或保护生长细胞（NADH、NAD）所必需的其他成分+)通过有氧糖酵解机器的组件进行调节，必须仔细管理其水平，以确保基本构建块能够有效地转化为新的生物质(8).
葡萄糖和谷氨酰胺可以分解为驱动肿瘤生长所必需的原料(6,9). 在癌细胞中观察到的代谢转变和葡萄糖分解代谢增加导致细胞生长时消耗的生物合成前体的生成增加。随着葡萄糖输入的上调，摄入的一部分葡萄糖将用于丙酮酸上游的生物合成途径，或转化为丙酮酸并进入TCA循环，为脂肪酸和氨基酸合成提供前体，同时所有剩余的葡萄糖转化为乳酸并从细胞中输出(4). 谷氨酰胺分解代谢遵循类似的模式：谷氨酰胺摄取增强，一部分谷氨酰胺被分解代谢以维持基本生物合成前体的细胞水平，但大多数细胞谷氨酰胺被转化为乳酸或丙氨酸(4,10,11). 与葡萄糖分解代谢相反，谷氨酰胺转化为乳酸通过TCA循环，这有助于维持线粒体碳和NADPH库。剩余的谷氨酰胺为氨基酸合成提供碳和氮源，并在嘌呤和嘧啶碱合成中提供氮(11). 葡萄糖和谷氨酰胺的摄取和分解是促进肿瘤生长的中心途径，针对这些途径的方法可以对细胞生长和生存能力产生重大影响。
虽然肿瘤代谢的许多方面依赖于快速增殖细胞常用的保守代谢途径，但证据表明，肿瘤代谢的某些方面与非肿瘤增殖细胞不同。研究丙酮酸激酶M2亚型（PKM2）的工作表明，在丙酮酸酶活性低的细胞中，正如在那些表达PKM2亚型态的细胞中一样，丙酮酸可以通过PGAM1磷酸化从PEP生成(12). 这种替代途径允许ATP生成与葡萄糖代谢脱钩，提供了一种防止糖酵解途径酶在高浓度ATP下发生变构抑制的方法，同时仍然生成细胞生长所需的下游生物分子(12). 对致癌灶和诱导多能干细胞（iPSC）的基因表达谱进行比较表明，虽然许多途径以类似的方式进行调节，例如单糖代谢基因的上调或分化相关基因的下调，但仍存在明显差异(13). 除了细胞应激和损伤途径外，致癌灶还上调了大量代谢簇，如碳水化合物代谢、鞘脂代谢、膜脂代谢和有机磷代谢，而iPSC的表达谱激活了多能性相关基因家族(13). 利用癌症特异性应激通路上调已被证明是发展高选择性抗癌治疗的有效策略(14). 胡椒碱在癌细胞中触发细胞死亡，但在快速或缓慢增殖的正常细胞中不触发细胞死亡；胡椒碱处理的小鼠肿瘤异种移植物在正常小鼠中表现出强烈的反应，没有观察到毒性(14). 通过针对癌症代谢失调方面的治疗，可以实现类似的特异性。
将代谢失调与耐药性联系起来的研究表明，耐药性可能部分是因为代谢改变可以产生较高的ATP和NADPH水平(15,16). 产生化疗耐药性的常见机制是能量密集型的，包括增强DNA修复、生长因子信号的错误调节、药物外排增加、抗凋亡基因或生存信号通路的高表达(17). 化疗部分通过诱导氧化损伤发挥细胞毒性作用(18,19)而葡萄糖摄入量增加会产生大量NADPH，从而导致治疗抵抗(20,21). 解除管制的代谢途径保护癌细胞的能力使其成为改进化疗的诱人靶点(补充表1).
以资源吸收机制为目标，加强治疗
癌细胞依靠其改变的新陈代谢产生必要的资源来促进其生长，而这些构建块的合成依赖于葡萄糖和谷氨酰胺的分解代谢。葡萄糖和谷氨酰胺的摄取通常通过转运蛋白的上调而增加，如GLUT家族葡萄糖转运蛋白或ASCT2氨基酸转运蛋白。这些通常是为了破坏癌细胞中观察到的失调代谢。
葡萄糖转运
GLUT家族蛋白促进细胞外葡萄糖的摄取，在癌症中经常上调。直接靶向这些转运体是攻击肿瘤生长的一种方法。在裸鼠移植瘤和细胞培养A549肺癌细胞中，当使用不可逆GLUT1抑制剂WZB117治疗时，GLUT1表达和葡萄糖摄取降低，导致生长抑制，与顺铂和紫杉醇协同作用(22). 外源性ATP拯救了细胞生长，表明GLUT1表达的减少通过限制可用ATP减缓了肿瘤生长(22).体外WZB117证明了对癌细胞的选择性，而动物模型的研究证明了相对高效和低毒性，但治疗也会导致短暂的高血糖和因脂肪减少而导致的体重轻微下降(22). 缺乏功能性von Hippel-Lindau（VHL）抑癌基因的肾细胞癌被GLUT1抑制剂STF-31选择性靶向，而对表达野生型VHL基因的细胞的糖酵解没有影响(23).体内，基于STF-31的GLUT1抑制能够阻止葡萄糖摄取并杀死肿瘤细胞，对非癌细胞没有毒性(23). 虽然单独使用时，葡萄糖转运蛋白的抑制效果因肿瘤类型而异，但作为组合策略的一部分，当与其他药物联合使用时，它是有效的。葡萄糖转运蛋白对维持多发性骨髓瘤细胞至关重要，但研究表明，抑制葡萄糖转运蛋白可以增加对其他化疗药物的敏感性。这可以从HIV蛋白酶抑制剂利托那韦对GLUT4转运体的非靶向抑制如何增加多发性骨髓瘤细胞系中阿霉素的敏感性中观察到(24). 联合治疗也是克服化疗耐药性的有效方法。HIF-1α增强低氧环境中GLUT1的表达，低氧环境通常发生在肿瘤中。众所周知，缺氧会导致对化疗药物的耐药性，但当与柔红霉素联合使用时，通过根皮素抑制GLUT1可以克服这种缺氧诱导的耐药性(25). 虽然根皮素是葡萄糖转运蛋白的竞争性抑制剂，但低浓度已被证明对缺氧细胞有效，这一特性可以提高这种治疗的选择性(25). 有数据表明，GLUT3在替莫唑胺耐药细胞中上调，通过靶向葡萄糖转运和标准化疗药物治疗来克服化疗耐药性可能是对抗耐药肿瘤的有效策略(26).
谷氨酰胺转运
与葡萄糖转运一样，谷氨酰胺转运蛋白的上调在癌细胞中常见(11). 对许多癌症来说，谷氨酰胺持续摄取的中断可能导致比纯氨基酸饥饿更严重的后果(27–30). 在肝细胞癌中，通过诱导性反义RNA沉默谷氨酰胺转运体ASCT2导致细胞在48小时内死亡(31). 选择性雌激素受体调节剂（SERM）如三苯氧胺和雷洛昔芬对雌激素受体的影响进一步证明了谷氨酰胺转运蛋白对细胞生存的重要性−雌激素不敏感组织的细胞系和细胞系(32). 三苯氧胺和雷洛昔芬都能抑制谷氨酰胺转运体ASCT2，降低细胞对谷氨酰胺的摄取，从而导致雌激素不敏感细胞株的生长抑制和凋亡(32). 最后，α-甲基-DL-色氨酸（α-MT）抑制SLC6A14氨基酸转运蛋白可诱导与氨基酸饥饿相关的表型，如mTOR抑制和激活自噬，但当与自噬抑制剂结合时，联合治疗会触发细胞凋亡(33). 虽然α-MT仅在表达SLC6A14转运体的细胞亚群中有效，但并非在所有癌症类型中都表达，它对恶性细胞具有高度选择性，因为SLC6A15似乎不在非恶性细胞中表达(33). 葡萄糖和谷氨酰胺转运体在为癌细胞提供资源方面起着关键作用，而抑制它们会导致细胞生长缓慢或细胞死亡，即使是对其他化疗治疗无效的细胞也是如此。
针对代谢机制强化治疗
针对促进新陈代谢失调的资源进口机制，可以成为癌症治疗的有效策略。一旦基本资源进入细胞，生物合成细胞机制中的各种成分就需要合成支持细胞持续分裂的生物前体。下面我们将讨论生物合成途径中的某些元素，这些元素在敏化耐药细胞方面表现出了良好的前景。
糖酵解
己糖激酶催化葡萄糖分解代谢的第一步，这是糖酵解途径的关键步骤。两种小分子抑制剂，2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）和3-溴丙酮酸（3-BP），以己糖激酶为靶点，破坏糖酵解的早期步骤，已显示出作为化疗药物的前景。
2-DG是一种糖酵解酶无法完全处理的葡萄糖类似物，在被己糖激酶磷酸化后会抑制糖酵分解。我们已经证明，2-DG可以有效诱导肺泡横纹肌肉瘤细胞凋亡，而缺氧肿瘤细胞对2-DG治疗敏感(34–36). 由于与糖酵解途径产物竞争所需的高浓度，2-DG作为单一药物的使用受到了限制，但作为组合治疗方案的一部分，它是有效的。当小鼠与2-DG联合治疗时，化疗药物阿霉素和紫杉醇分别显著减缓骨肉瘤小鼠和非小细胞肺异种移植小鼠的肿瘤生长和延长生存期(36). 我们还证明，通过添加2-DG，可以使对曲妥珠单抗耐药的乳腺癌细胞对曲妥珠单抗重新敏感(37). 最后，Bcl-2家族拮抗剂仅对某些细胞品种有效，但当Bcl-2拮抗剂治疗之前使用糖酵解抑制剂2-DG时，高度耐药的白血病会被敏化并快速凋亡(38).
第二种小分子糖酵解抑制剂是丙酮酸衍生物3-BP，它也以己糖激酶为靶点，有望成为化疗药物。外源性提供额外的ATP可以诱导结肠癌细胞的化疗耐药，而ATP消耗因子如3-BP已被证明有助于诱导对选择的化疗药物（如奥沙利铂和5-氟尿嘧啶）耐药的细胞株的敏感性(16). 研究表明，基于ATP-结合盒（ABC）转运体的柔红霉素或米托蒽醌耐药性也高度依赖于细胞ATP水平(39). 柔红霉素或米托蒽醌治疗在体外（人类骨髓瘤、髓细胞白血病和肝癌细胞系）或体内（小鼠异种移植物）与3-BP联合应用时，表现出抑制抵抗、增加细胞毒性和减缓皮下肿瘤生长(39). 动物模型研究表明体内毒性和无法跨越血脑屏障，但作为一种竞争性抑制剂，单独使用药物治疗效果所需的浓度可能会令人望而却步。糖酵解抑制剂如2-DG和3-BP的成功预测，靶向这些途径中成分的其他抑制剂也很有可能产生药物致敏作用。
丙酮酸激酶亚型M2（PKM2）在许多癌症中优先表达，并有利于糖酵解(12,40). PKM2抑制剂在动物和人类异种移植物肿瘤模型中显示出高度选择性的抗肿瘤活性(41–45). 最近的研究还表明，通过CD44敲除降低PKM2活性可降低细胞谷胱甘肽（GSH）水平，降低葡萄糖摄取、乳酸生成和ATP生成，同时增加ROS水平，同时提高顺铂敏感性(20). 由于PKM2活性的降低有助于克服缺氧诱导的耐药性，修饰PKM2活动的小分子化合物，例如TLN-232（抑制剂）和2-氧代-N-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-磺酰胺（活化剂），也可能有效降低对当前化疗的耐药性(41,46). TLN-232抑制剂即使在低剂量下也对癌细胞表现出高选择性在体外和体内动物模型，虽然TLN-232治疗确实会引发短暂的体重减轻，但它耐受性良好，即使在高剂量下也没有观察到毒性(41,46).
谷氨酰胺分解代谢
谷氨酰胺酶催化谷氨酰胺分解代谢的第一步，将其水解为谷氨酸和氨。抑制谷氨酰胺酶可以剥夺细胞快速生长所需的生物合成前体，这可以通过减少在体外当谷氨酰胺酶活性通过siRNA或BPTES治疗降低时，观察到胶质母细胞瘤细胞生长，其中含有许多胶质瘤和急性髓性白血病常见的异柠檬酸脱氢酶1突变(30). 谷氨酰胺类似物经常引起体内毒性、缺乏特异性或通常无效；而谷氨酰胺酶抑制剂（如BPTES）则提供了一个机会，以最大限度地减少临床负面影响的方式实现谷氨酰胺缺乏的益处(30). 小分子抑制剂968通过抑制谷氨酰胺酶（Rho-GTPase介导的转化中的一种重要成分）来阻止Rho-GTP酶介导的细胞转化，但对正常细胞的生长或形态没有影响(47). 除了阻止细胞转化外，968还证明了抑制体内淋巴瘤小鼠异种移植瘤的生长(47). 谷胱甘肽水解还通过激活mTORC1信号传导和促进细胞生长而整合到氨基酸生物合成途径中，这也可以诱导mTORC1-介导的对常见化疗药物（如产生AFP的恶性胃癌中的顺铂）的耐药性(48,49). 用双重PI3K/mTOR抑制剂NVP-BEZ235抑制mTORC1，可以使Jurkat细胞对诱导的长春新碱耐药再敏感，这清楚地表明降低mTORC2活性可以导致耐药细胞对治疗的敏感性(50). NVP-BEZ235对正常细胞的影响最小在体外，但表现出良好的口服生物利用度和低毒性体内(50). 通过减少mTOR信号和耗尽可用资源的细胞池，抑制谷氨酰胺分解预计具有类似的致敏作用。谷氨酰胺是细胞生长失调的关键来源，以谷氨酰胺酶为靶点抑制谷氨酰胺分解是一种抗肿瘤和增强治疗作用的策略，值得进一步探索。mTOR和PI3K通路在癌症中的重要作用已在其他地方详尽报道(51–63).
乳酸生产和出口
乳酸脱氢酶（LDH）是一种关键的糖酵解酶，它能将丙酮酸转化为乳酸，并为糖酵分解副产物的非氧化处理提供途径。乳酸是癌细胞代谢的重要副产物，通常从细胞中输出，以清除多余的碳并维持细胞NADPH的储存(4). 通过α-氰基-4-羟基-肉桂酸盐（CHC）或罗尼达明治疗抑制MCT1基乳酸的输出，导致肿瘤微环境的pH值降低，当pH值达到6.5（典型的微环境肿瘤pH值）时，会发生显著的细胞死亡(64–66). 在肺腺癌和大肠腺癌异种移植小鼠模型中，CHC治疗已被证明能有效减缓肿瘤生长速度，而经CHC治疗的Lewis肺癌荷瘤小鼠对单次6Gy剂量辐射的敏感性显著增加(65,66). 罗尼达明治疗后患者出现轻微副作用，约一半患者出现肌痛；类似的动物模型表明，口服而非静脉注射洛尼达明的副作用发生的可能性较小。研究表明，LDH-A亚型在HER2和MYCN等癌基因过度表达的反应中上调(64,67). 以丙酮酸转化为乳酸为目标也被证明是一种有效的抗癌策略。糖酵解细胞类型对基于FX11的LDHA抑制具有敏感性，例如抑制P198胰腺异种移植、p493β-淋巴瘤异种移植和胰腺LZ10.7细胞中的肿瘤形成。通过siRNA或FX11治疗抑制LDHA导致线粒体功能增强，表现为耗氧量和ROS生成增加，以及坏死和细胞死亡增加。当与烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂FK866联合使用时，肿瘤会退化，而FK865或FX11仅能减缓肿瘤生长(68,69). 虽然溶解度可能需要进一步衍生FX11，但接受FX11治疗的动物没有体重减轻或表现出任何毒性症状(68,69). 此外，我们已经证明，通过siRNA或oxamate治疗抑制LDHA可以克服对紫杉醇和曲妥珠单抗的耐药性(37,70).
柠檬酸循环
二甲双胍是一种线粒体呼吸链的复合I抑制剂，因其用于治疗糖尿病而广为人知。糖尿病患者癌症发病率的研究表明，二甲双胍的使用可降低癌症发病率，提高患胰腺癌的糖尿病患者的生存率(71–74). 除了将二甲双胍与胰腺癌糖尿病患者更好的临床结果联系起来的初步研究外，新的研究还调查了二甲双胍解决各种癌症类型的治疗耐药性的能力。
顺铂耐药卵巢癌细胞株对二甲双胍和异硫氰酸苯乙酯（PEITC）治疗表现出协同反应，导致癌细胞生长缓慢，并诱导卵巢癌细胞死亡(75). 同样，显示不同程度吉西他滨耐药的胰腺癌导管腺癌细胞系（SUIT-2和MIAPaCa-2）也被用于测试吉西他宾与二甲双胍或二甲双胍和R1507（人源化抗IGF-1R单克隆抗体）联合治疗的疗效。与单独治疗相比，吉西他滨与二甲双胍或二甲双胍和R1507联合治疗诱导了更大的细胞增殖抑制和更多的凋亡，而吉西他宾单独治疗则增加了survivin和XIAP等化疗耐药基因的表达(76). 二甲双胍也已被用于治疗曲妥珠单抗耐药的HER2扩增型乳腺癌(77). 选择性地靶向化疗耐药细胞群体，如肿瘤干细胞（CSC），可能会提供一种策略，使肿瘤对化疗化合物重新敏感。据报道，二甲双胍优先靶向CSC样细胞，对CD44更有效+/CD24型−/低JIMT-1细胞，一种来源于对曲妥珠单抗耐药患者胸膜转移的细胞系，与非CD44细胞相比+/CD24型−/JIMT-1细胞数量低，在体外(77). 同样，JIMT1异种移植物对曲妥珠单抗治疗具有耐药性，因为在七周的治疗过程中未观察到肿瘤生长减少。然而，当单独使用二甲双胍或曲妥珠单抗与二甲双胍的联合治疗时，肿瘤体积分别减少了两倍或四倍，表明二甲双胍-治疗可以帮助克服曲妥珠单抗耐药性(77).
丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）磷酸化并抑制丙酮酸脱水酶，阻止乙酰辅酶A的形成和进入柠檬酸循环。PDK亚型表达或活性的增加可能在线粒体氧化的代谢转移中发挥作用，并有助于耐药，因为靶向PDK的siRNA可恢复癌细胞而非正常细胞的线粒体氧化(78,79). 小分子二氯乙酸（DCA）也抑制PDK触发癌细胞凋亡，但需要药物抑制浓度才能有效，可能是因为负责癌细胞摄取DCA的细胞转运体表达减少(78,80). 与奥美拉唑或替莫唑胺等其他药物联合治疗，已证明比单独治疗更有效(81,82). 这表明，与柠檬酸循环相关的靶向成分可以成为设计新疗法的有效策略。
脂肪酸合成
ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）催化柠檬酸盐依赖ATP转化为乙酰辅酶a和草酰乙酸，这是脂肪酸生物合成的关键步骤。正如预期的那样，用ACLY抑制剂SB-204990治疗可降低细胞内乙酰辅酶A浓度(83). 在A549异种移植物中，ACLY抑制具有细胞抑制作用并诱导分化，而对于胰腺异种移生物，SB-204990治疗导致显著的生长抑制。ACLY抑制会对更多糖酵解细胞产生更严重的影响，因为ACLY的抑制会阻碍葡萄糖依赖性脂质合成，这预计会使抑制ACLY化合物的作用更有利于肿瘤细胞而非非糖酵化细胞和营养细胞，因为后者对ACLY活性的依赖性较小(83). SB-204990是经口生物利用的，在动物模型中没有毒性，但可能较低体内稳定性(83).
用于脂肪生成的脂肪酸的合成需要来自柠檬酸循环的前体，例如乙酰-CoA或丙二酰-CoA。然后，脂肪酸合成酶（FASN）复合物利用这些前体物质生产脂肪生成所需的成分，如棕榈酸。FASN在许多癌症中上调，并与转移等不良患者预后相关。与表达FASN的异种移植物相比，FASN敲除的异种移植具有较小、生长较慢的肿瘤，具有较低的致瘤潜力和较少的转移(84). FASN抑制剂，如G28UCM，能够有效地将已建立的异种移植物的大小减少20-90%。这种尺寸的减小伴随着凋亡细胞死亡的增加和HER2磷酸化的降低(85). 大多数FASN抑制剂（天蓝蛋白、C75、EGCG）不稳定、阳痿或有显著副作用（厌食和体重减轻）体内然而，G28UCM治疗的动物没有表现出厌食或体重减轻，而G28UCM保留了抑制FASN活性和缩小肿瘤大小的能力(85). 在体外G28UCM与曲妥珠单抗、拉帕替尼、厄洛替尼和吉非替尼表现出协同作用；而曲妥珠单抗（AU565TR）或拉帕替尼（AU565LR）耐药细胞保留了FASN的表达和敏感性，为克服耐药性提供了一种替代方法(85).
结论
以上我们提供了一些化合物的例子，这些化合物可以有效地使癌细胞对他们已经证明有耐药性的治疗药物重新敏感。这篇手稿的重点是针对信号转导网络或关键代谢酶的代谢抑制剂，这些代谢酶在癌症中通常失调(). 虽然这两种策略都是有效的，但直接针对信号转导网络往往会通过其他密切相关的途径进行补偿，而允许细胞补偿基本代谢途径中速率限制酶或途径启动酶的丢失或抑制的机制则更为有限(86).
多种代谢成分支持癌症表型。葡萄糖和谷氨酰胺代谢为细胞生长所必需的关键中间体，如氨基酸、核苷酸和脂肪酸。本文中讨论的代谢抑制剂在其抑制目标附近以红色列出。破坏这些代谢网络可以降低耐药性，并使癌细胞更容易受到当前治疗方案的影响。
代谢途径成分，如参与葡萄糖利用和氨基酸生物合成的成分，可能是很好的靶点。对PFKFB3的抑制通过减少2，6-二磷酸果糖（F2，6BP）的合成来抑制磷酸果糖激酶1（PFK1）。这导致糖酵解特性降低，表现为葡萄糖摄取减少，乳酸、ATP、NAD生成减少+和NADH(87). 3-（3-吡啶基）-1-（4-吡啶基）-2-丙烯-1-酮（3PO）是PFKFB3的小分子抑制剂，对转化细胞具有选择性在体外抑制Lewis肺癌、MDA-MB-231乳腺癌和HL-60早幼粒细胞白血病异种移植瘤的生长(87). 鉴于在多种癌症中观察到的对肿瘤生长的影响以及3PO治疗诱导的代谢变化，PFK1的抑制可能会产生与抑制其他糖酵解酶类似的化学增敏作用。
最近的工作还表明，对于某些形式的乳腺癌，丝氨酸生物合成途径的关键成分磷酸甘油脱氢酶（PHGDH）在癌症中经常被放大，导致丝氨酸生物合酶途径的活性增加(88). 在PHGDH表达增加的乳腺癌细胞系中敲除PHGDH可降低α-酮戊二酸（aKG）水平，抑制增殖并诱导细胞死亡(88). 在大约70%的ER中观察到PHGDH增加−乳腺癌，有理由相信，破坏PHGDH功能和丝氨酸生物合成相关酶的治疗将为克服化疗耐药性提供一个有吸引力的策略(88,89). 类似地，细胞应激途径在癌细胞中被上调(13). 将细胞应激与代谢联系起来的新研究表明，活性氧和热休克反应途径中的成分也可能是能够与当前化疗药物产生高度选择性协同反应的靶点(13,14,67,90,91).
治疗敏感性和癌细胞代谢失调之间的联系在各种各样的癌症和治疗药物的研究中被迅速剖析。越来越明显，这可能为克服危害如此多癌症患者的耐药性提供了一种策略。我们已经描述了各种代谢方面，包括资源摄取、分解或生物合成，这些代谢方面可能有助于或有针对性地克服对各种药物的治疗耐药性。虽然代谢途径的抑制如何导致对化疗药物的再敏感性没有统一的机制，但确实存在共同的主题。当癌细胞新陈代谢受到干扰时，假定的资源短缺通常不会致命。许多代谢抑制剂或基因敲除对细胞生长速度产生抑制作用，但不会导致细胞死亡。细胞快速生长似乎具有保护功能，这可能是因为快速分裂的细胞可以获得足够的资源，根据需要制定能量密集型治疗耐药途径(15,16). 可用的额外资源可能允许合成和操作药物外排泵和抗凋亡基因，如存活，抑制失调的代谢通常会降低ATP和其他代谢水平，这可能会阻止有效激活耐药途径(15,76). 癌症中经常观察到的基因组不稳定性也确保了生长细胞群体更有可能具有遗传多样性，以适应化疗引起的选择性压力(92–95). 通过抑制或阻止细胞持续生长，代谢紊乱可能会限制肿瘤适应化疗方案的能力。最后，在许多情况下，糖酵解代谢抑制引起的破坏会导致细胞应激增加（通常以较高水平的活性氧形式）或保护性反应降低（如NADPH水平）这可能使细胞易于凋亡或限制肿瘤应对进一步化疗损伤的能力(14,20,68,69). 许多生存途径同时具有细胞保护和细胞毒功能，代谢抑制引起的细胞应激增加可能是应激反应途径走向凋亡结局的先决条件(14). 正如上面讨论的各种癌症所证明的那样，这种攻击癌症治疗耐药性的方法在多种癌症类型中证明是有效的，值得继续研究。
致谢
赠款支持
西班牙卫生研究基金会——ISCIII（PI10/0104和RTICC RD06/0020至C.Muñoz Pinedo）；国立卫生研究院将RO1CA13721授予J.Lu，RO1CA149646授予M.Tan）；文森特·基尔伯恩癌症研究基金会（致M.Tan）。
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