Arch Gen精神病学。作者手稿；PMC 2012年10月19日发布。
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长期抗精神病治疗与脑容量
首发精神分裂症的纵向研究
爱荷华市爱荷华大学卡弗医学院精神病学系（Ho博士和Andreasen博士，以及Ziebell和Pierson先生）和放射学系（Magnotta博士）
通信地址：Beng-Choon Ho，MRCPsych，精神病学系，W278 GH，爱荷华州大学卡弗医学院，200 Hawkins Dr，Iowa City，1A 52242
摘要
上下文
精神分裂症患者进行性脑容量变化被认为主要是由于该病。然而，最近的动物研究表明，抗精神病药物，精神分裂症患者的主要治疗药物，也可能导致脑组织体积减少。由于抗精神病药物长期用于精神分裂症患者，并且越来越广泛地用于其他精神疾病，因此必须确定其对人脑的长期影响。
目标
评估脑容量变化的4个潜在预测因子（病程、抗精神病药物治疗、疾病严重程度和药物滥用）的相对贡献。
设计
根据多个信息提供者对脑容量变化的预测因素进行前瞻性评估。
患者
211名精神分裂症患者在发病后不久开始反复进行神经成像，共进行674次高分辨率磁共振扫描。平均而言，每个患者在7.2年（最多14年）内进行了3次扫描（≥2次，最多5次）。
结果
在纵向随访期间，抗精神病药物治疗反映了1991年至2009年的国家处方实践。随访时间越长，脑组织体积越小，脑脊液体积越大。在控制其他3个预测因子的影响后，抗精神病药物治疗的强度越大，全身和特异性脑组织减少的指标越高。抗精神病药物治疗越多，灰质体积越小。在接受更多抗精神病药物治疗的患者中，白质容积的逐渐减少最为明显。疾病严重程度与组织体积减少的相关性相对较小，在调整其他变量的影响时，酒精/非法药物滥用没有显著相关性。
结论
结合动物研究的数据，我们的研究表明，抗精神病药物随着时间的推移对脑组织损伤有着微妙但可测量的影响，这表明了仔细审查治疗剂量和持续时间以及非标签使用的风险效益的重要性。
精神分裂症是一种常见的精神疾病，影响全球1%的人口，仍然是年轻人慢性残疾的主要原因。1抗精神病药物是治疗的主要药物，因为有强有力的经验证据表明，这些药物可以减少精神分裂症患者的精神病症状和复发率。2尽管大多数患者接受抗精神病药物治疗，并从精神病症状的减轻中获益，但许多患者仍有阴性症状、认知功能障碍和进行性脑组织丢失。三–13这些大脑异常的潜在原因尚不清楚，并且一直是许多争论的焦点14,15以及许多文献综述。16,17
在之前的一项包括119名精神分裂症患者的研究中，18我们发现，磁共振成像（MRI）显示的脑容积减少与脑源性神经营养因子基因内的一种常见遗传变异和抗精神病药物治疗有关，因此抗精神病治疗越多，额叶灰质（GM）容积减少越大。当结合动物抗精神病药物对照治疗研究进行观察时，19–21我们之前的研究结果表明，抗精神病药物治疗可能会导致脑组织体积减少。最近的文献综述强调了抗精神病药物在影响精神分裂症患者脑容量不足方面的潜在作用及其影响。22–26
本研究的目的是综合评估可能介导精神分裂症患者进行性脑容量减少的4个潜在致病因素的作用：病程、长期抗精神病药物治疗、疾病严重程度和药物滥用。扩展我们以前的工作，18本研究拥有最大的接受纵向MRI评估的精神分裂症患者队列。我们检查了211名患者，并收集了674次高分辨率MRI脑部扫描（平均每位患者3次；每位患者至少2次，最多5次），持续时间较长（平均7年；最多14年）。此外，多次住院MRI扫描加上广泛的临床数据库，可对脑容量轨迹进行更可靠的估计。
了解抗精神病药物对大脑的长期影响，除了精神分裂症患者的治疗外，还有更广泛的临床影响。鉴于抗精神病药物的使用急剧增加，27尤其是在儿科和老年人群中，27–30研究抗精神病药物相关脑组织丢失的可能性对于评估大量精神病患者的风险收益率具有重要意义。
方法
研究参与者是通过爱荷华州纵向研究（ILS）获得的。31要获得资格，参与者必须满足DSM-III或DSM-IV精神分裂症谱系障碍的标准，并已提出治疗他们的第一次精神病发作。在摄入时，患者接受了广泛的评估，包括标准化临床评分量表（阴性症状评估量表，32阳性症状评估量表，33症状和病史的综合评估，34和你目前的精神病症状35)服用后，每隔6个月对患者进行一次纵向随访版本的症状、病史和心理健康综合评估，包括病情严重程度测量、饮酒和非法药物使用以及有关抗精神病药物治疗的详细信息。后续评估由经验丰富的研究人员完成，他们接受了互评和重测信度培训。36在2年、5年和9年后以及此后每3年的随访评估中，重复进行MRI。ILS中的参与者保留率为63%。留在研究中的患者的社会形态和疾病特征与退出研究的患者相当。37
患者
本报告中的211名患者（152名男性和59名女性）是从较大的ILS样本中选择的，其依据是：（1）DSM-IV公司精神分裂症（n=192）或分裂情感障碍（n=19）的诊断（经精神科医生一致同意的随访验证），以及（2）接受2次或更多MRI脑部扫描。共有674例MRI扫描（211例患者各进行2次扫描，139例患者进行3次扫描，82例患者进行4次扫描，31例患者进行5次扫描），平均随访时间为7.2年（标准差，3.9年；范围，1.9-14.0年），扫描间隔约为3年。在最初的MRI检查中，平均（SD）年龄为26.3（7.6）岁，大多数患者接受了最低限度的抗精神病药物治疗（详见下文）。
MRI采集与分析
通过两台1.5-T MR扫描仪（威斯康星州密尔沃基通用电气医疗系统公司）上的两种成像协议中的一种，收集高分辨率脑解剖MRI数据。成像方案的类型取决于患者首次进入ILS的时间。对于2000日历年之前进入研究的患者，他们的初始和后续MRI扫描是按照第一种成像方案（称为MR5型). 在2000年或之后登记的患者中，所有MRI扫描均采用第二种成像方案（称为MR6；请参阅补充的“方法”部分和eTable 1[http://www.archgenpsychiatty.com]关于成像参数、数据处理和可比性）。在674个MRI脑部扫描中，570个是来自168名患者的MR5扫描。MR5组患者的随访时间更长（MR6组43例患者的平均随访时间分别为8.05年和4.06年）。除此之外，MR5组和MR6组在社会人口学或疾病特征方面没有显著差异(吨≤ 1.27,P（P）≥ .21).
在这项研究中，我们检查了以下感兴趣的区域：大脑组织总体积、总GM和白质（WM）以及GM:WM，这些区域由基于Talairach图谱的脑叶（额叶、颞叶和顶叶）、侧脑室、脑脊液（CSF）、尾状体、壳核、丘脑、，和小脑（请参阅有关感兴趣区域测量的补充“方法”部分和显示感兴趣区域示意图的eFigure）。
抗精神病治疗、疾病严重程度和药物滥用
在每6个月的随访评估中，从所有可用的信息提供者（即患者、家属、重要他人和病历）处获得过去6个月内的详细信息，并在记录特定抗精神病剂量、治疗持续时间和药物依从性、疾病严重程度、，酒精/非法药物滥用。
考虑到研究的长期性排除了随机分配设计，抗精神病治疗是自然主义的。患者在社区接受“照常治疗”。抗精神病药物的选择和剂量由患者及其治疗精神科医生决定。虽然使用回顾性方法很难精确测量终生抗精神病药物暴露量，但我们每6个月进行一次评估，结合多种信息来源，在一项长期、大样本的自然主义研究中提供了最准确的治疗数据。在本报告中，我们使用终生抗精神病药物治疗直至每次MRI扫描时（表示为每天平均抗精神病剂量[氯丙嗪（CPZ）毫克当量]），以评估抗精神病药治疗与脑容量之间的关系。为了得出抗精神病药的平均日（总）剂量，首先将每种抗精神病药物转换为CPZ毫克当量单位，38,39然后，将所有抗精神病药物剂量相加并除以治疗天数（参见eTable 2了解个体抗精神病药的CPZ当量）。
由于治疗强度可能与症状严重程度密切相关，并且我们希望独立地检查其对脑改变的潜在影响，因此我们还检查了疾病严重程度对脑变化的影响。由于没有一种单一的测量方法能够全面反映精神分裂症的疾病严重程度，我们探索了多种替代方法（电子表格3和4）：全球评估量表（GAS），40症状严重程度（精神病、阴性和无组织症状的平均值[阴性症状评估量表和阳性症状评估量表的全球评分]或作为3个独立的症状领域）、全球心理社会功能（PSYCH内的评分量表）、平均每日氯氮平剂量，以及由之前的4个疾病严重程度度量得出的综合得分（基于主成分分析特征值的加权和）。本文仅给出使用GAS评分的结果（随访期间的平均评分；较低的评分意味着更严重的疾病）。GAS评分广泛应用于临床研究，为提高评分者之间的可靠性提供了锚，并且具有良好的心理测量特性。平均GAS评分、阴性/阳性症状评分和全球心理社会功能评分之间高度相关（Pearson|第页|≥0.82). 氯氮平的日平均剂量与其他3种疾病严重程度指标的相关性较小（皮尔逊|第页|≤0.14). 此外，无论使用哪种个体疾病严重程度测量或加权和综合评分，结果（如eTable 4）与使用平均GAS评分的结果相似。评估GAS分数的研究人员在评分上表现出良好的一致性和可靠性（评分者和重测组内相关系数分别为0.79和0.62）。
药物滥用是研究大脑测量变化的另一个潜在混淆因素。在每6个月一次的随访评估中，酒精使用的严重程度和非法药物使用的严重性均采用6分序数评分法进行评估：0，未使用；1、偶尔使用（周末狂欢），无社交或职业障碍；2、偶尔大量使用而不受损；3、频繁使用（每周≥3次），轻度损伤；4、日常使用，中度受损；日常使用，严重受损，导致无法发挥社会或职业作用。酒精/非法药物滥用的严重程度是通过平均这两个分数得出的。
统计分析
使用SAS统计软件（9.2版；SAS Institute，Inc，Cary，North Carolina）进行分析。采用随机回归系数混合模型评估MRI脑容积变化与4个预测变量之间的关系：随访时间（MRI扫描和首次扫描之间的时间）、抗精神病药物治疗（平均每日抗精神病剂量）、疾病严重程度（平均GAS评分）、，酒精/非法药物滥用（平均严重程度评分）。对于每个感兴趣的区域，患者体内对脑容量的重复测量是每个混合模型中的因变量。随访时间和截止期被指定为随机效应，以模拟随时间变化的住院患者脑容量相关性。这4个预测变量同时作为固定效应输入，使我们能够独立于其他3个预测变量检查一个预测变量对脑容量变化的影响。统计模型中还包括抗精神病药物治疗×随访时间交互作用项，以进一步评估抗精神病药治疗对住院患者脑容量随时间变化的影响。平均每日抗精神病药物剂量与平均GAS评分和随访时间轻度至中度相关（斯皮尔曼第页分别=−0.21和0.42；P（P）<.001），否则，这些预测变量之间的相关性较弱（Spearman第页≤ |0.12|). 此外，没有证据表明这4个预测变量在混合模型中高度共线（容差值≥0.74）。首次MRI扫描时的颅内容积、性别、成像方案（MR5与MR6）以及首次MRI扫描的年龄均被纳入协变量。A双面P（P）<0.05用于确定统计显著性。
结果
长期随访前和期间的抗精神病治疗
样本在研究登记前接受了最低限度的抗精神病药物治疗(); 抗精神病药物治疗患者31例，中位治疗时间为0.43年。接受抗精神病药物治疗的患者类型反映了当时美国流行的药物处方模式（首次MRI扫描，1991年至2006年；最后一次扫描，1995年至2009年）。在初次MRI扫描之前，典型的抗精神病药物是主要的治疗方法。在随后的扫描间隔期间，非氯氮平非典型抗精神病药物成为主要选择（大约三分之二的样本）。大约25%的患者接受了氯氮平治疗。患者接受了足够的抗精神病药物剂量，治疗依从性良好（5点临床评定量表的平均值[SD]为1.90[0.82]，其中1为优秀；2为良好[即，患者按照规定服用所有精神病药物；很少忘记或选择不服用药物]；3为一般；4为较差；5为不依从性）。
表1
首次MRI扫描前的APS治疗和每次随访扫描前的间隔
| 初始扫描（N=211） | 第一次随访（n=211） | 第二次随访（n=139） | 第三次随访（n=82） | 第四次随访（n=31） |
|---|
| 扫描间隔，平均值（SD），Y一 | 不适用 | 3.07 (1.57) | 3.31 (0.92) | 3.89 (1.21) | 3.00 (0.36) |
| 未治疗，否（%） | 31(14.7) | 8 (3.8) | 8 (5.8) | 6 (7.3) | 2 (6.5) |
| 氯氮平治疗次数（%） | 15(7.1) | 37 (17.5) | 34 (24.5) | 23(28.0) | 10 (32.3) |
| APS剂量，平均值（SD），CPZ毫克当量/天 | 245.3 (350.9) | 348.9 (323.3) | 438.9 (333.6) | 519.9(320.5) | 579.9 (336.3) |
| APS治疗类型，CPZ总剂量年的平均（SD）%b条 |
| 典型APS | 58.2 (45.6) | 31.9 (39.3) | 19.3(30.4) | 16.4(30.0) | 16.5 (31.7) |
| 非氯氮平非典型APS | 38.8(46.1) | 57.4 (41.7) | 62.2(40.6) | 60.9 (43.2) | 60.7 (44.9) |
| 氯氮平 | 3.0(13.7) | 10.7(26.9) | 18.5(36.0) | 22.7(39.3) | 22.8 (39.0) |
随访时间和抗精神病治疗对脑容量的独立影响
随访时间提供了大脑是否会随着时间发生渐进性变化的指示。它对所有脑容量都有显著的主要影响(;F类≥ 5.39,P（P）≤.02），但全脑WM、额叶WM、颞叶WM和小脑除外(F类≤ 2.03,P（P）≥ .16). 随访时间较长与总脑组织、GM和皮层下脑组织体积减少显著相关(;b条≤−0.01厘米三/y） 顶叶WM、侧脑室和脑脊液沟容积增大（≥0.18 cm三/y） ●●●●。
表2
随机回归系数混合模型：随访时间、APS治疗、疾病严重程度和药物滥用对211例精神分裂症患者MRI脑容积的固定影响一
| 感兴趣的地区 | 随访持续时间b条
| APS处理c（c）
| 疾病严重程度d日
| 物质滥用e（电子）
| APS×时间（f）
|
|---|
| b条b条（东南） | F（P） | b条（SE） | F（P） | b条（SE） | F（P） | b条（东南） | F（P） | b条（东南） | F（P） |
|---|
| 大脑组织总量 | −1.62 (0.37) | 16.80 (<.001) | −0.11 (0.07) | 2.39(.12) | 0.49 (0.26) | 3.65 (.08) | 4.81 (4.67) | 1.06 (.30) | −0.03 (0.01) | 4.29 (.04) |
| 大脑总GM | −1.80(0.26) | 46.61 (<.001) | −0.15(0.05) | 8.11 (.005) | 0.39 (0.18) | 4.38 (.04) | 1.56 (3.32) | 0.22 (.64) | 0.008 (0.01) | 0.74 (.39) |
| 前线总经理 | −1.04(0.13) | 62.44 (<.001) | −0.07 (0.03) | 6.67 (.01) | 0.27 (0.10) | 6.94 (.01) | 0.99 (1.83) | 0.29 (.59) | 0.0005 (0.005) | 0.01 (.93) |
| 临时GM | −0.15 (0.06) | 6.43 (.01) | −0.03 (0.01) | 4.33 (.04) | 0.07 (0.05) | 1.86 (.17) | −1.00 (0.88) | 1.29 (.26) | 0.001 (0.002) | 0.18 (.67) |
| 顶棚GM | −0.47 (0.07) | 45.48 (<.001) | −0.03(0.01) | 4.75 (.03) | 0.09 (0.06) | 2.20 (.14) | 0.56 (1.07) | 0.27 (.60) | 0.003 (0.003) | 1.17 (.28) |
| 大脑WM总量 | 0.16 (0.32) | 0.27 (.61) | 0.05 (0.06) | 0.66 (.42) | 0.19 (0.24) | 0.68 (.41) | 2.98 (4.27) | 0.49 (.49) | −0.04 (0.01) | 10.34 (.001) |
| 正面WM | −0.18 (0.13) | 2.03(.16) | 0.01 (0.03) | 0.13 (.72) | 0.07 (0.11) | 0.37 (.54) | 1.16 (1.97) | 0.34 (.56) | −0.01 (0.005) | 6.11 (.01) |
| 时间WM | 0.05 (0.05) | 1.17 (.28) | 0.01 (0.01) | 1.50 (.22) | 0.02 (0.04) | 0.30 (.58) | −0.16 (0.76) | 0.05 (.83) | −0.006 (0.002) | 9.08 (.005) |
| 壁面WM | 0.18 (0.08) | 5.39 (.02) | 0.03 (0.02) | 3.19 (.08) | 0.06(0.07) | 0.65 (.42) | 1.70 (1.31) | 1.67 (.20) | −0.01 (0.003) | 13.40 (<.001) |
| 侧脑室 | 0.27 (0.06) | 24.27 (<.001) | −0.01 (0.01) | 0.68 (.41) | 0.00 (0.06) | 0.01 (.94) | 2.44 (1.03) | 5.60 (.02) | 0.003 (0.002) | 3.79 (.05) |
| Sulcal脑脊液 | 2.01 (0.23) | 78.78 (<.001) | −0.02 (0.04) | 0.27 (.61) | −0.16 (0.21) | 0.56 (.15) | 0.14 (3.77) | 0.00 (.97) | 0.02 (0.01) | 6.35 (.01) |
| Caudate公司 | −0.01 (0.00) | 8.92 (.003) | 0.00 (0.00) | 0.47 (.49) | 0.00 (0.00) | 0.69 (.41) | 0.00 (0.07) | 0.17 (.68) | −0.0003 (0.0001) | 4.27 (.04) |
| 蒲公英 | −0.03(0.01) | 7.73(<.01) | 0.01 (0.00) | 21.32 (<.001) | −0.01 (0.01) | 0.70 (.40) | 0.06 (0.14) | 0.20 (.66) | 0.0006 (0.0004) | 5.63 (.02) |
| 塔拉穆斯 | −0.05(0.01) | 30.86 (<.001) | 0.00 (0.00) | 0.44 (.51) | 0.00 (0.01) | 0.14 (.71) | 0.13 (0.12) | 1.08 (.30) | −0.0006 (0.0003) | 3.67 (.06) |
| 小脑 | 0.00(0.04) | 0.00 (35) | 0.01 (0.01) | 0.31 (.58) | −0.10 (0.08) | 1.54 (.22) | −3.25 (1.39) | 5.48 (.02) | −0.0053 (0.0017) | 9.28 (.002) |
因为它们可能会混淆，我们通过统计校正随访时间、疾病严重程度和药物滥用的影响，调整了我们对治疗效果的分析。抗精神病药物治疗对大脑和脑叶总GM和壳核体积仍有显著的主要影响(;F类≥ 4.33,P（P）≤.04). 较高的抗精神病药物剂量与较小的GM体积相关(b条≤−0.03）和较大壳核(b条=0.01). 抗精神病治疗对GM容量的影响与随访时间无关(; 抗精神病药物治疗×随访时间交互作用项F类≤ 1.17,P（P）≥ .28). 另一方面，治疗×时间交互作用对总脑组织体积、总脑和额叶WM、侧脑室和脑沟CSF、尾状核、壳核和小脑体积有统计学意义(;F类≥ 3.79,P（P）≤ .05). 随着时间的推移，较高剂量的抗精神病药物治疗与WM、尾状体和小脑体积的较大减少相关(b条≤−0.0003），脑脊液体积和壳核增大(b条≥ 0.0008).
为了进一步说明脑容量轨迹如何因抗精神病药物治疗量的不同而不同，将患者分为平均每日抗精神病剂量的三分位：大多数治疗（70名患者；平均剂量，929.4 CPZ mg当量/d），中间治疗（70例患者；平均量，391.7 CPZ mg/d），和最少的治疗（71名患者；平均剂量，111.5 CPZ毫克当量/天）。这个显示了个体受试者的脑容量轨迹和治疗三分位组总脑WM、侧脑室和额叶GM容量的平均脑容量轨迹。然后，我们进行了一个极端组比较，以对比最多和最少治疗组之间的脑容量变化。重复随机回归系数混合模型分析，将抗精神病药物剂量替换为第三组成员（最多与最少治疗），并包括第三组×随访时间交互作用项。
抗精神病药物治疗三分位患者的磁共振成像脑容积轨迹比较。Tertiles被分为接受最多治疗的患者（70名患者；平均[SD]剂量，929.4[47.7]氯丙嗪[CPZ]毫克当量/天）、中间治疗的患者，平均[SD]剂量，391.7[77.2]CPZ毫克当量/日）和最少治疗的患者。显示了总脑白质（A）、侧脑室（B）和额叶灰质体积（C）的个体患者脑体积轨迹（细线）和治疗三分位组平均脑容量轨迹（粗线）。
对于全脑WM和侧脑室，三分位组×时间交互作用的主要影响具有统计学意义(;吨≥ 2.28,P（P）≤.02），表明抗精神病药物治疗的三分之一组之间的脑容量轨迹存在显著差异。与大多数治疗组患者的WM体积减少相比，最少治疗组的总脑WM随时间增加（平均回归斜率分别为1.30 vs-0.64）。同样，大多数治疗组的患者侧脑室扩大程度大于最少治疗组的患者(; 平均回归斜率分别为0.39和0.16）。与之前的随机系数回归混合模型分析一致，在该分析中，抗精神病药物治疗被作为一个连续的测量指标，极端三分位数组对比发现三分位数分组对额叶GM体积有显著的主要影响(吨= 2.19,P（P）= .03). 接受最多抗精神病药物治疗的患者额叶GM体积较小，且该差异与随访时间无关（组×时间交互作用，吨= 1.32,P（P）= .18).
与其他2个三分位亚组相比，接受最多抗精神病药物治疗的患者的基线总脑组织较小，侧脑室较大(F类≥ 5.30,P（P）≤ .006). 在其他基线脑容量方面，治疗三分位组之间没有统计学上的显著差异(F类≤ 2.95,P（P）≥ .06).
疾病严重程度和物质滥用对脑容量的独立影响
在控制了其他3个预测因素后，平均GAS评分对大脑总GM和额叶GM体积有显著的主要影响() (F类≥ 4.38,P（P）≤ .04). 病情轻重与脑组织体积增加有关(b条≥ 0.27). GAS平均得分对其他脑容量没有统计上显著的主要影响(F类≤ 3.65,P（P）≥ .06).
大多数样本（68.3%）不符合酒精滥用/依赖或非法药物滥用/依赖的标准。7名患者仅酗酒/依赖，13名仅大麻滥用/依赖，8名仅酗酒和大麻滥用/依靠，19名酗酒/依靠和非大麻非法药物滥用/依赖以及30名仅非大麻非法毒品滥用/依赖。酒精/非法药物滥用的严重程度对脑容量没有显著的主要影响() (F类≤ 1.69,P（P）≥.20），侧脑室除外(F类= 5.60,P（P）= .02;b条=2.44）和小脑容积(F类= 5.48,P（P）= .02;b条= −3.25).
抗精神病类药物对脑容量的独立影响
为了探讨典型抗精神病药物、非氯氮平非典型抗精神疾病药物和氯氮平是否对精神分裂症患者的脑容量有不同的影响，我们在通过用典型抗精神病药物、非氯氮平非典型抗精神疾病药物和氯氮平的终生平均每日剂量替换平均每日（总）抗精神病剂量，直至每次MRI扫描（协变量：初始颅内容积、性别、成像方案和初始扫描时的年龄；其他固定影响：随访时间、平均GAS评分和药物滥用严重程度；随机效应：随访时间和截距）。
典型抗精神病剂量、非氯氮平非典型抗精神疾病剂量和氯氮平剂量对GM脑容量有显著的主要影响(). 较高的典型抗精神病药物剂量与较小的大脑总GM和额叶GM体积相关(F类≥ 4.82,P（P）≤ .03). 较高剂量的非氯氮平非典型抗精神病药物与较低的额叶和顶叶GM容积相关(F类≥ 6.74,P（P）=0.01），较高氯氮平剂量与较小的大脑和肺叶GM总量相关(F类≥ 10.90,P（P）≤.001). 对于WM容积，较高的非氯氮平非典型抗精神病药物剂量与较大的顶叶WM容积显著相关(F类= 4.34,P（P）= .04). 典型抗精神病药物或非氯氮平非典型抗精神疾病药物对其余WM脑容量测量值或侧脑室的主要影响无统计学意义。氯氮平剂量越高，脑脊液沟容积越大，尾状体、壳核和丘脑体积越小(F类≥ 4.70,P（P）≤.03). 壳核增大与较高剂量的典型和非氯氮平非典型抗精神病药物有关。高剂量非氯氮平非典型抗精神病药物治疗也与尾状体体积增大有关。
表3
随机回归系数混合模型：211例精神分裂症患者典型APS、非典型APS和氯氮平对MRI脑容积的固定影响一
| 感兴趣的地区 | 典型APSb条
| 非氯氮平B非典型药物c（c）
| 氯氮平d日
|
|---|
| b条克（东南） | F（P） | b条（东南） | F（P） | b条（东南） | F（P） |
|---|
| 大脑组织总量 | −0.09 (0.07) | 1.51 (.22) | −0.31 (0.28) | 1.26 (.26) | −1.31 (0.35) | 14.83 (<.001) |
| 大脑总GM | −0.15 (0.05) | 7.89 (.01) | −0.26 (0.20) | 1.61 (.21) | −1.13 (0.25) | 19.87 (<.001) |
| 前线总经理 | −0.06 (0.03) | 4.82 (.03) | −0.26 (0.10) | 7.13 (.01) | −0.57 (0.12) | 21.82 (<.001) |
| 临时GM | −0.02 (0.01) | 2.74 (.10) | −0.07 (0.05) | 1.87 (.17) | −0.29 (0.06) | 20.98 (<.001) |
| 顶棚GM | −0.03 (0.01) | 3.11 (.08) | −0.14 (0.06) | 6.74 (.01) | −0.24 (0.07) | 10.90 (.001) |
| 大脑WM总量 | 0.07 (0.07) | 1.08 (.30) | −0.07 (0.25) | 0.07 (.79) | −0.20 (0.32) | 0.39 (.53) |
| 正面WM | 0.02 (0.03) | 0.46 (.50) | −0.07 (0.10) | 0.40 (.53) | −0.14 (0.13) | 1.14 (.29) |
| 时间WM | 0.01 (0.01) | 1.17 (.28) | 0.06 (0.04) | 1.80 (.18) | 0.03 (0.05) | 0.28 (.60) |
| 壁面WM | 0.02 (0.02) | 2.03 (.16) | 0.13 (0.06) | 4.34 (.04) | 0.01 (0.08) | 0.01 (.32) |
| 侧脑室 | −0.01 (0.01) | 0.89 (.35) | 0.03 (0.03) | 1.01 (.32) | 0.06 (0.04) | 1.90 (.17) |
| Sulcal脑脊液 | −0.01 (0.04) | 0.12 (.73) | −0.13 (0.16) | 0.73 (.39) | 0.45 (0.20) | 5.07 (.03) |
| Caudate公司 | 0.000 (0.000) | 0.07 (.79) | 0.01 (0.003) | 17.08 (<.001) | −0.01 (0.003) | 12.00 (<.001) |
| 蒲公英 | 0.01 (0.002) | 9.46 (.002) | 0.06 (0.01) | 71.95 (<.001) | −0.03 (0.01) | 8.00 (.01) |
| 塔拉穆斯 | 0.001 (0.002) | 0.23 (.63) | −0.002 (0.01) | 0.07 (.80) | −0.02(0.01) | 4.70 (.03) |
| 小脑 | 0.002 (0.01) | 0.03 (.86) | 0.06 (0.04) | 1.75 (.19) | −0.01(0.05) | 0.06 (.81) |
评论
在这一大型纵向队列中，精神分裂症患者（211名患者，共674次MRI扫描）首次发作，在进入研究时接受了最少的治疗，我们研究了4个变量对延长期内进行性脑改变的独立影响：病程、，抗精神病药物治疗、疾病严重程度和药物滥用。我们发现，随访时间越长，脑组织体积下降越大。即使考虑到其他3个变量的潜在混淆因素，抗精神病治疗也会对脑容量产生显著影响。更多的抗精神病药物治疗与涉及多个亚区的全身组织体积减少和壳核特异性增加相关。其他两个变量，即疾病严重程度和药物滥用，影响很小或没有影响。精神分裂症终生过程中进行性脑容积变化，包括GM和WM容积减少、CSF容积扩大和基底节容积增大，似乎部分与抗精神病药物有关。这些发现可能对长期抗精神病药物的使用具有潜在的临床意义。
最近对猕猴进行的对照研究进一步支持了长期抗精神病药物治疗导致全球脑容量减少的合理性。19–21动物研究为可能的病因联系提供了额外的视角，因为它们允许对大脑进行死后神经病理学检查。Dorph-Petersen等人19给猕猴服用氟哌啶醇、奥氮平或假药物，其剂量与治疗精神分裂症患者时观察到的血浆水平相当。经过17至27个月的治疗后，与假手术组相比，氟哌啶醇和奥氮平治疗的猴子的新鲜脑重量和体积均减少了8%至11%，且降幅相当大。这些减少影响了所有主要脑区，但在额叶和顶叶最为明显。猕猴抗精神病药物相关额叶顶体积减少的神经病理学表现包括星形胶质细胞数量减少、树突状树枝化减少、树突棘密度降低和神经元密度增加，但没有神经元丢失。20,21尽管在非人类灵长类动物的文献中有一些相互矛盾的发现（例如，Lidow等人的研究41和Sweet等人42)这些神经病理学变化与精神分裂症尸检文献中描述的变化惊人相似（例如，帕肯伯格的研究43和Selemon等人44).
这些发现也与先前的MRI研究一致，这些研究表明抗精神病药物在人脑中产生的变化可以通过体内神经成像技术进行测量。最早的形态计量MRI研究发现，精神分裂症患者基底节增大，尤其是壳核。45,46随后的研究表明，这可能是一种药物效应，特别是典型的抗精神病药物在基底节增大中起着因果作用。47–51正电子发射断层扫描研究测量脑血流量以及细胞代谢。我们小组以前进行的正电子发射断层扫描研究52–54证实典型和非典型抗精神病药物均增加壳核脑血流量。此外，抗精神病药物减少额叶脑血流量，表明慢性额叶低灌注可能是脑组织体积较小的机制。然而，使用形态计量MRI检查抗精神病药物对大脑皮层GM影响的现有研究结果并不明确，10,55–57可能是由于样本量小、治疗评估的持续时间不同、测量的大脑区域变化以及测量技术的差异。
在本研究中，WM而非GM容量显示出显著的时间×抗精神病药物治疗交互作用。尽管较高的抗精神病药物剂量与GM体积的减少有关，但在我们的研究中，这种关系在纵向随访过程中似乎没有改变。另一方面，WM容量轨迹的改变与抗精神病药物治疗有关。如极端三分位治疗组比较所示，大多数治疗组患者的WM体积纵向减少。作为一个群体，接受最少治疗的患者的WM量随着时间的推移而增加，这是人们在其生命的第三和第四个十年中所期望的。58Bartzokis及其同事59此前发现，精神分裂症患者在成年早期至中期没有表现出与年龄相关的正常WM体积膨胀。因此，本研究中的治疗×时间相互作用效应表明，精神分裂症的WM容量不足可能部分与抗精神病药物治疗有关。我们的研究发现，所有3类抗精神病药物（即典型、非典型非氯氮平和氯氮平）均与GM脑容量下降相关。典型和非氯氮平非典型抗精神病药物对脑容量的唯一不同影响是在顶叶WM和尾状核测量中。在我们的研究中，这些对脑容量的典型差异效应与最近的随机治疗研究有所不同。10利伯曼及其同事发现，在为期2年的研究中，氟哌啶醇治疗与渐进性GM体积减少相关。相反，奥氮平治疗的患者没有表现出GM体积减少。这引起了人们对典型抗精神病药物相关神经毒性作用可能性的担忧。我们的研究表明，非典型抗精神病药物治疗可以减轻精神分裂症患者的顶叶WM容量损失；这一发现需要谨慎解读，并需要在首发患者中进行其他精心设计的临床试验。
我们的结果必须在附加限制的背景下进行解释。确定关联并不一定表示因果关系。此外，像我们这样持续时间较长的观察性研究不可避免地排除了“金标准”的使用：一项随机分配对照试验。通过让对照组，如精神分裂症患者接受延迟或不接受抗精神病药物治疗，或健康志愿者接受相当时期的抗精神病药治疗，本研究可以得到加强。然而，人类主题研究中的伦理标准禁止此类比较组。在我们的样本中，少数未接受抗精神病药物治疗的精神分裂症患者无法进行有意义的统计分析。疾病严重程度与抗精神病药物剂量适度相关（斯皮尔曼第页=−0.21），接受最多治疗的患者的基线脑组织体积较小。尽管我们将疾病严重程度作为协变量纳入，并且从不同的疾病严重程度测量中获得了类似的结果，但较小的脑组织体积和更多抗精神病药物治疗之间的联系仍可能通过疾病严重程度得到缓和。即使使用最复杂的统计方法，我们也可能无法完全区分疾病严重程度或其他未测量方差来源对进行性脑容量减少和抗精神病药物治疗之间关系的潜在混淆影响。最后，尽管我们基于Talairach地图集的脑叶测量具有良好的可靠性和有效性，但这些大脑体积在描绘精神分裂症相关的较小亚区（如颞上回和前额叶皮层）的异常方面缺乏准确性。
本研究的发现提出了几个临床问题。抗精神病药相关的GM和WM量减少对患者“有害”吗？隐含的假设是，脑容量减少可能是不可取的，因为精神分裂症患者在发病时已经存在弥漫性脑容量不足。预后不良的精神分裂症患者也更有可能出现较小的脑容量。然而，MRI测量抗精神病药物相关脑容量减少的神经生物学变化仍不清楚。一些研究表明，抗精神病药物引起的变化与精神分裂症的神经病理学变化相似，20,21而其他人则提出了相反的建议。41,42如果抗精神病药物确实导致有害脑组织体积减少，这将如何影响抗精神病药治疗的风险效益比？考虑到这些药物已经大大改善了精神分裂症的长期预后，而且精神分裂症是一种发病率很高的疾病，继续使用抗精神病药物显然仍然是必要的。然而，我们的研究结果指出了控制症状所需的最低剂量处方的重要性。它们还意味着需要重新思考精神分裂症的潜在病理过程，47,48治疗的目标，以及抗精神病药物治疗可能改善精神病症状但也有助于进行性脑组织容量不足的可能性。抗精神病药物是为其名称所表明的目的而设计的，即阻止精神病。抗精神病药物不仅可能不能治疗精神分裂症（即脑部疾病）的基本病理生理机制，而且我们可能还必须考虑到它们可能会对脑组织体积减少产生潜在的不良影响。制药公司必须与神经科学家和临床研究人员合作，继续大力寻找真正具有神经保护作用的药物。
第二代抗精神病药物现在也广泛用于非精神分裂症患者，包括儿童、老年人和双相情感障碍或抑郁症患者。27–30它们也用于已被确定为精神分裂症高危人群的青少年。我们的研究结果可能会引起人们对非精神分裂症精神疾病中非典型抗精神病药物使用急剧增加相关的潜在脑容量变化的高度关注。尽管没有研究评估抗精神病药物对非精神分裂症患者脑容量的长期影响，但我们的结果表明，在仔细的风险效益评估后，在这些患者组中仍应谨慎使用抗精神病药。因为典型的抗精神病药物已经过了专利期，而且比非典型药物便宜，所以也有越来越多的趋势，优先为精神分裂症患者开药。鉴于这些较老的药物产生锥体外系不良反应和迟发性运动障碍的风险更大，临床实践中的这种转变可能会对精神分裂症的主要病变器官：大脑产生有害影响。
结论
抗精神病药物是减少精神分裂症某些目标临床症状的有效药物：精神病症状。在医学领域，我们知道许多情况下，改善目标症状会加重其他症状。激素治疗可以缓解更年期症状，但会增加中风风险。非甾体抗炎药可以缓解疼痛，但会增加十二指肠溃疡和胃肠道出血的可能性。虽然抗精神病药物可以缓解精神病及其伴随的痛苦，但这些药物可能无法阻止精神分裂症背后的病理生理过程，甚至可能加剧脑组织体积的逐渐减少。
致谢
资金/支持：这项研究得到了国家心理健康研究所资助的MH68380、MH31593、MH40856和MH43271的部分支持。
赞助商的角色：国家心理健康研究所资助了该研究的设计和实施；数据的收集、管理、分析和解释；和手稿的准备，但不涉及手稿的审查或批准。
脚注
财务披露：何博士获得Ortho McNeil Janssen科学事务部的资助。安德烈森博士曾在Ortho-McNeil Janssen咨询委员会任职，并获得Ortho-Mc Neil Janstsen科学事务部的资助。
作者贡献：Ho博士和Andreasen博士完全可以访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。
仅在线材料：补充方法和参考以及eFigure和eTables可在http://www.archgen精神病学网站.
额外捐款：刘大伟博士在统计分析方面提供了宝贵的建议和帮助。
工具书类
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