SREBP-1号机组
当总能量摄入超过能量消耗时，多余的碳水化合物转化为脂肪酸，以甘油三酯的形式储存在肝脏和脂肪组织中。该过程定义为从头开始的胰岛素强烈驱动脂肪生成[三]). 胰岛素与其细胞表面受体的结合激活PI3K，促进磷脂酰肌醇（3,4,5）-三磷酸（PIP3）的生成，并增加Akt在质膜上的募集和激活（综述于[4]). 激活后，Akt正向调节从头开始的通过促进葡萄糖摄取、糖酵解和在脂质生物合成中起关键作用的基因的表达来促进脂肪生成（综述于[5]). 许多证据表明，Akt介导胰岛素对从头开始的通过激活一种名为固醇调节元件结合蛋白-1（SREBP-1）的转录因子进行脂肪生成（综述于[6]).
SREBPs是一种基本的螺旋-环-螺旋转录因子，通过控制胆固醇、脂肪酸、甘油三酯和磷脂合成所需基因的表达来调节脂质稳态。哺乳动物中已经描述了SREBP家族的三个成员，即通过选择性剪接产生的SREBP-1a和-1c，以及由另一个基因编码的SREBP-2。SREBP-1c和-2被认为是最具生理相关性的，因为它们在脂肪组织中高表达（综述于[7]). SREBP以前体蛋白的形式在内质网（ER）中合成。为了到达细胞核并充当转录因子，NH2-每个SREBP的末端结构域必须从内质网蛋白水解中释放出来。SREBP-1和-2被切割并激活以响应不同的信号。SREBP-2被激活是对细胞甾醇消耗的反应，而对甾醇水平不敏感的SREBP-1c被胰岛素激活（在[7]). 因此，使用基因工程小鼠模型的研究表明，SREBP-2主要控制胆固醇的生物合成，而SREBP-1c参与胰岛素介导的脂肪酸合成（综述于[6]).
胰岛素治疗或组成性Akt激活快速诱导SREBP-1的核积累和脂肪生成基因的表达[8,9]. 多年来，胰岛素信号传导促进SREBP-1裂解的确切机制一直被回避。如所示和胰岛素等生长因子增加Akt活性，进而通过直接磷酸化结节性硬化复合物1/2（TSC1/2）和PRAS40促进mTORC1激活。波斯特曼等观察到，雷帕霉素对mTORC1活性的损害可阻断Akt诱导的SREBP-1核定位、脂肪生成基因的表达以及各种脂质（不饱和和饱和脂肪酸、磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油）的产生[10]. 击倒猛禽而非猛禽显示出类似的效果，表明Akt对SREBP-1的激活依赖于mTORC1而非mTORC2。这支持了之前的研究，即雷帕霉素降低了许多SREBP-1靶基因的表达，包括乙酰辅酶A羧化酶（ACC）[11]，脂肪酸合成酶（FASN）[12]和硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD-1）[13]. 除了在mTORC1和SREBP-1之间建立联系之外，Porstmann等很好地证明了SREBP-1沉默限制哺乳动物细胞生长和苍蝇大小，表明PI3K/Akt/TORC1途径通过促进蛋白质和脂质生物合成来调节细胞大小[10]. mTORC1促进SREBP-1切割和核定位的确切机制仍有待确定。
mTORC1推广从头开始的通过激活SREBP-1进行脂肪生成mTORC1对生长因子的激活可诱导许多有利于细胞生长和增殖的合成代谢过程。除了通过磷酸化S6K1和4EBP促进蛋白质合成外，mTORC1还控制从头开始的通过调节SREBP-1的激活状态进行脂质合成。具体来说，生长因子激活Akt、Erk和Rsk，从而诱导TSC1/2磷酸化并导致mTORC1激活。Akt还通过PRAS40的磷酸化直接促进mTORC1的作用。激活后，mTORC1通过一种尚待确定的机制促进SREBP-1的裂解。然后，SREBP-1的裂解形式转移到细胞核，在那里它诱导许多成脂基因的表达，包括ACC、ACLY、FASN、GPAT、GK和SCD1。导致Ras和胰岛素信号通路过度激活的抑癌基因或癌基因突变在癌症中常见，并被认为通过诱导包括脂质生物合成在内的许多合成代谢过程来促进细胞生长和增殖。通过激活SREBP-1诱导脂肪生成，通过提供膜合成所需的脂质促进癌症进展。mTORC1促进SREBP-1活化的事实表明，该蛋白复合物可能通过将生长因子信号传递给脂质合成，在癌细胞生长/增殖中发挥中心作用。ACC，乙酰辅酶A羧化酶；ACLY，酰基辅酶A裂解酶；脂肪酸合成酶；内质网；SCD-1，硬脂酰辅酶A去饱和酶-1；GPAT，甘油-3-磷酸酰基转移酶；GK，葡萄糖激酶；GLUT4，葡萄糖转运蛋白4；生长因子受体结合蛋白2；NF-1，1型神经纤维瘤病；PDK1，磷脂酰肌醇依赖性激酶1；10号染色体上PTEN、磷酸酶和张力蛋白同源物缺失；索斯，七人之子；固醇调节元件结合蛋白1的核形式nSREBP-1；TCA循环、三羧酸循环。
增加从头开始的脂质合成是癌细胞增殖的标志（综述于[14]). PI3K和Ras信号通路中蛋白质编码基因的突变/扩增导致的非受控生长因子信号传导在肿瘤中常见，是导致SREBP-1和从头开始的脂肪生成(). 大量证据表明，通过激活SREBP-1诱导脂质生物合成，通过提供膜合成所需的脂质，促进了癌症的进展（综述于[14]). mTORC1促进SREBP-1活化的观察结果表明，该蛋白复合物可能通过将生长因子信号传递给脂质合成，在癌细胞生长/增殖中发挥中心作用(). 这些结果强烈表明，用雷帕霉素或新表征的mTOR抑制剂抑制mTORC1[15-17]可能通过阻断蛋白质和脂质的生物合成来减少癌细胞的生长/增殖。需要进一步调查来支持这一假设。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种由肝脏脂肪堆积引起的疾病，是最常见的肝病，可最终导致非酒精性肝炎、肝硬化和肝细胞癌（综述[18]). NAFLD常见于肥胖受试者，与胰岛素抵抗和代谢综合征密切相关。最近在肥胖人群中进行的一项研究指出从头开始的肝脏甘油三酯过度积累中的脂肪生成[19]. 虽然脂肪生成高度依赖胰岛素的激活，但在肥胖啮齿动物的肝脏中却异常活跃，其特征是严重的肝脏胰岛素抵抗。有趣的是，mTORC1在肥胖啮齿动物的肝脏中也高度活跃[20]. 除了通过促进胰岛素受体底物-1（IRS-1）磷酸化/降解降低胰岛素信号外（参见)过度喂食导致的mTORC1过度激活可能通过诱导SREBP-1c裂解和激活促进脂肪生成。营养素依赖性激活mTORC1可以解释为什么即使在严重的肝脏胰岛素抵抗的情况下，肝脏SREBP-1c也会被高度激活。此外，值得注意的是，二甲双胍是一种已知能激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）的抗糖尿病药物，它通过促进脂肪酸氧化和削弱SREBP-1c的表达和切割来降低肝脏脂质含量[21]. 因为AMPK负调节mTORC1(和)这表明AMPK激活剂（二甲双胍、脂联素）可能通过mTORC1/SREBP-1c依赖机制影响脂肪生成基因的表达，从而减少肝脏中的脂肪沉积。下一节将讨论mTORC1/SREBP-1c轴参与控制其他重要成脂组织（即脂肪组织）中的脂质合成。
PPAR-γ和Lipin1
脂肪生成是由脂肪细胞前体形成成熟脂肪细胞的生物过程。这一过程遵循一个精心安排的程序，其中CCAAT/增强子结合蛋白-β（C/EBP-β）和C/EBP-δ触发C/EBPα的表达，进而诱导过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）的表达，配体活化转录因子核受体超家族成员（综述于[22]). PPAR-γ的激活导致基因表达的深刻变化，最终刺激脂肪酸在新形成的脂肪细胞中的摄取、合成、酯化和储存。
雷帕霉素强烈抑制小鼠和人类前脂肪细胞的脂肪生成程序在体外[23-29]. 最初的研究表明，雷帕霉素通过破坏前脂肪细胞的克隆扩张来阻止脂肪生成[29]被认为是建立正常脂肪生成程序所必需的早期事件在体外（在中审查[22]). 在接下来的几年中，研究发现，即使在克隆扩增后添加雷帕霉素，也会严重减少脂肪细胞中的脂质积累，这表明mTORC1通过其他机制影响脂肪生成和脂肪细胞维持[23,24,26,28]. 大多数将mTOR信号与脂肪生成联系起来的研究都基于长期雷帕霉素治疗，这种实验条件也可能导致mTORC2抑制[30]. 为了确定mTORC1在脂肪生成和脂肪细胞维持中的特殊作用，Polak等.击倒3T3-L1脂肪细胞中的猛禽，并观察到脂肪生成减少[28]. 此外，最近研究表明，脂肪特异性里克托缺失并不影响脂肪细胞大小和脂肪组织质量体内[31]. 尽管仍需确定利克托的急性击倒是否会导致类似的效应，但这些观察强烈表明，mTORC1而非mTORC2在哺乳动物细胞的脂肪生成中起着关键作用。
尽管将mTORC1信号与脂肪生成和脂肪细胞维持联系起来的确切机制尚不清楚，但观察表明，mTORC2可能通过调节PPAR-γ的表达和激活状态来控制这些过程(). 许多独立的研究小组报告称，用雷帕霉素抑制mTOR可降低PPAR-γ和C/EBP-α的mRNA和蛋白水平，以及许多脂肪生成基因的表达在体外[23,24,26]. 因此，通过TSC2缺失构成性激活mTORC1可增加PPAR-γ和C/EBP-α的表达并促进脂肪生成[32]. 一些证据表明，4E-BP1和2是mTORC1抑制的翻译负调节因子，对mTORC2调节PPAR-γ和C/EBPs起重要作用[27,33]. 破坏4E-BP1/2可促进小鼠胚胎成纤维细胞中PPAR-γ、C/EBP-α和C/EBP-δ的表达，并增加脂肪生成/脂质合成[33]. 虽然S6K1和其他mTORC1底物的激活是由4E-BP1/2的缺失诱导的[33]这些结果表明，mTORC1通过诱导脂肪生成程序关键成分即PPAR-γ和C/EBP-α的mRNA编码的翻译来控制脂肪生成/脂肪生成。此外，S6K1缺陷小鼠的脂肪组织重量减少，并能抵抗饮食诱导的肥胖，这一观察结果表明，mTORC1也可能通过该效应器控制脂肪生成/脂肪生成[34]. S6K1控制脂质代谢的分子机制尚不清楚。
mTORC1通过多种机制促进脂肪生成和脂肪细胞维持许多证据表明，mTORC1通过激活PPAR-γ（一种控制脂肪酸摄取、合成、酯化和储存的众多基因表达的核受体）来控制脂肪生成。尽管mTORC1对PPAR-γ的调节涉及许多机制。mTORC1的激活诱导4E-BP的磷酸化，进而释放eIF4E并增加C/EBP-α和-δ的翻译，这是建立脂肪级联所需的关键成分。已知C/EBP-δ可驱动C/EBP--α和PPAR-γ的表达，并触发前馈环路的激活，在前馈环路中，这两种转录因子相互诱导其表达。当产生足够水平的PPAR-γ蛋白时，该转录因子通过诱导许多成脂基因的表达来促进脂肪生成和脂质合成。mTORC1对SREBP-1的切割也可能通过直接促进甘油三酯的合成和促进PPAR-γ内源性配体的产生而促进脂肪增生的诱导。需要更多的工作来确定是否SREBP-1依赖性PPAR-γ配体的产生在mTORC1激活PPAR-β中起重要作用。脂蛋白1是一种磷脂酸磷酸酶，通过促进甘油三酯的合成和作为PPAR-γ的辅助激活剂，在脂肪生成中发挥关键作用。脂蛋白1在胰岛素和氨基酸的作用下以雷帕霉素敏感的方式磷酸化。由于雷帕霉素可以抑制某些细胞类型中的mTORC2活性，目前尚不清楚脂蛋白1是否是mTORC1或mTORC2.的直接底物。mTOR介导的脂蛋白1磷酸化的生物学意义尚待确定。
值得注意的是，mTORC1还可能通过其他和互补机制调节脂肪生成。如前一节所述，mTORC1通过增加SREBP-1的裂解和活化促进脂质合成[10]. SREBP-1激活触发PPAR-γ内源性配体的产生，并促进该核受体的反式激活活性[35]. 有趣的是，金等观察到合成的PPAR-γ配体曲格列酮可以克服雷帕霉素对脂肪生成的抑制作用，表明mTORC1抑制可能通过减少内源性PPAR-β配体的生成来阻止脂肪生成[24]. 然而，作为一种非天然配体，曲格列酮可能会替代PPAR-γ活化的正常要求，从而非特异性地对抗雷帕霉素抑制。从正常分化的脂肪细胞获得的条件培养基不能纠正雷帕霉素处理的脂肪细胞的脂肪生成缺陷，这表明这种可能性可能是真的[24]. 需要做更多的工作来澄清这一点。
Lipin1是一种磷脂酸磷酸酶，通过将磷脂酸转化为二酰甘油来促进甘油三酯的合成。lipin1基因的无效突变导致脂肪营养不良，而lipin1过度表达导致肥胖（综述于[36]). 除了通过磷脂酸磷酸酶活性直接促进甘油三酯合成外，lipin1还充当包括PPAR-γ在内的许多转录因子的转录辅激活剂。脂蛋白1与PPAR-γ相互作用，诱导许多在脂肪生成中起关键作用的基因表达[37]. 因此，对脂蛋白1缺失的胚胎成纤维细胞的研究表明，脂蛋白1是关键脂肪生成标记物（如PPAR-γ和C/EBP-α）表达以及成熟脂肪细胞功能（包括脂肪生成和脂肪堆积）实现所必需的[38]. 因此，脂蛋白1作为甘油三酯合成的直接促进剂和PPAR-γ转录活性的放大器，影响脂肪生成和脂肪细胞维持。脂蛋白1活性通过许多机制调节，包括磷酸化。在脂肪细胞中，脂蛋白1在胰岛素和氨基酸的作用下以雷帕霉素敏感的方式磷酸化，因此表明mTOR信号可能通过控制脂蛋白1活性直接调节脂肪生成/脂肪生成[39]. 由于脂蛋白1磷酸化对脂质合成和基因表达的确切影响目前尚未明确，因此需要更多的工作来表征mTOR和脂蛋白1之间的生物学联系。
如本节所述，mTORC1和PPAR-γ在控制脂肪生成和脂肪细胞维持中的联系已经得到了很好的证实在体外为了确定mTORC1在脂肪细胞中的作用体内、波拉克等在脂肪酸结合蛋白-4（FABP4）/ap2启动子的控制下，通过将猛禽漂浮小鼠与表达cre重组酶的小鼠杂交，消融mTORC1在脂肪组织中的功能[28]. 由于该启动子在诱导脂肪生成所需的关键步骤后表达，因此本研究主要关注mTORC1在脂肪细胞维持中的作用。符合在体外研究表明，脂肪中猛禽的缺失会导致瘦小鼠脂肪细胞的大小和数量减少。出乎意料的是，包括PPAR-γ和C/EBP-α在内的许多参与脂质生产和储存的基因在这些动物的脂肪组织中的表达并没有减少。波拉克等观察到mTORC1失活通过诱导非耦合呼吸促进能量消耗，从而减少脂肪组织中的脂肪堆积。有趣的是，在许多缺乏在脂肪生成中起关键作用的蛋白质的动物模型中，也观察到能量消耗的类似增加[40-42]. 这就增加了一种可能性，即脂肪特异性猛禽缺失动物脂肪量的减少和能量消耗的诱导可能与脂肪生成缺陷有关，这种缺陷可能独立于PPAR-γ诱导的脂肪生成基因表达。必须考虑脂蛋白1或SREBP-1在这一作用中的潜在影响。
肥胖被定义为相对于瘦体重的身体脂肪过多，是美国的一个主要健康问题，也是发展中国家日益严重的问题。脂肪组织生物学的最新进展表明，白色脂肪组织在控制能量平衡中起着核心作用，并作为一个强大的内分泌器官，调节许多生理和病理过程（综述于[43]). 据观察，mTORC1在肥胖啮齿动物的脂肪组织中高度活跃[34]. mTORC1激活与脂肪生成/脂肪生成之间存在联系，这表明当能量摄入超过能量消耗时，mTORC2可能在脂肪积累中发挥重要作用。了解mTORC1信号在脂肪组织发育和维持以及内分泌功能控制中的作用，可能会促进开发新的药物工具来治疗与肥胖相关的代谢性疾病，如胰岛素抵抗、2型糖尿病和冠状血管疾病。
