癌症中HIF激活的机制。缺氧是HIF在癌症中激活的常见机制。低氧张力抑制脯氨酰-4-羟化酶结构域（PHD）和抑制因子HIF-1（FIH-1）活性，这两种活性分别对HIF稳定性和辅因子（p300/CBP）募集产生负调节作用。在常氧条件下，PHD酶（PHD1-3）利用氧作为底物，将位于HIF内的关键脯氨酸残基羟基化-αODD域。这种羟基化事件介导pVHL结合以及随后的26S蛋白酶体的泛素化和降解。在缺氧或pVHL丧失的情况下，HIF-α稳定并转移到细胞核，在那里与ARNT异二聚体化，并与靶基因调控区域内的缺氧反应元件（HRE）结合。HIF异二聚体在辅因子（p300/CBP）募集时激活这些位点的基因表达。HIF和p300之间的相互作用由FIH以氧依赖的方式调节。FIH使用氧气将HIF中的天冬酰胺残基羟基化-αC端事务激活域，从而阻止p300绑定。HIF活性也可以通过激活PI-3激酶/Akt信号通路在肿瘤细胞中诱导。生长因子信号转导、致癌Ras激活或抑制负调控因子（包括PTEN和TSC2）可以激活PI-3激酶/Akt通路并诱导肿瘤细胞中的HIF活性
