人类分子遗传学。2010年4月15日；19（R1）：R38–R45。
包涵体肌病、骨Paget病和额颞痴呆：一种自噬障碍
美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院神经病学系和神经疾病希望中心，邮编63110
2010年3月17日收到；2010年4月2日修订；2010年4月16日接受。
版权©作者2010。牛津大学出版社出版。保留所有权利。有关权限，请发送电子邮件至：journals.permissions@oxfordjournals/org 摘要
与骨和额颞叶痴呆佩吉特病（IBMPFD）相关的包涵体肌病是一种由p97/VCP（含缬氨酸蛋白）突变引起的进行性常染色体显性疾病。p97/VCP是AAA+（与多种活动相关的ATP酶）蛋白家族的成员，参与多种细胞过程。p97/VCP的一个特别重要的作用是促进细胞内蛋白质降解。p97/VCP传统上被认为介导蛋白质的泛素-蛋白酶体降解；然而，最近的研究对这一教条提出了挑战。p97/VCP明显参与聚集倾向蛋白的降解，这一过程主要由自噬介导。此外，p97/VCP中的IBMPFD突变导致患者和转基因动物组织中的自噬结构积累。这可能是由于p97/VCP介导的自噬体成熟缺陷所致。以下综述将讨论p97/VCP在自噬中的证据，以及该过程的中断如何导致IBMPFD发病。
简介
包涵体肌病（IBM）与骨Paget病（PDB）和额颞叶痴呆（FTD）或IBMPFD（OMIM 167320）相关，是一种多系统退行性疾病，由染色体9p12-13上p97/VCP（含缬氨酸蛋白）突变引起(1). IBMPFD为常染色体显性遗传，主要影响肌肉、大脑和骨组织。在IBMPFD的表型特征中，肌病是最常见的，90%的患者都有肌病。其特征是成年发病（～44岁），近端和远端肌肉无力并伴有萎缩。受影响的骨骼肌含有“边缘空泡”（RV）以及肌核和肌浆内含物(2). 在某些情况下，这些包涵体呈嗜同性，对泛素和TARDNA结合蛋白-43（TDP-43）具有免疫反应性(三). IBMPFD患者FTD的外显率为～30%，其发病年龄（～54岁）比肌病晚。IBMPFD中枢神经系统病理为τ阴性和泛素阳性，与具有泛素化内含物的额颞叶变性（FTLD-U）相一致(4). IBMPFD患者中枢神经系统组织在受影响的大脑区域具有显著的核内泛素化和TDP-43阳性内含物，将其与其他FTLD-U亚型区分开来，并将其归入自己的类别FTLD-U亚型4(4,5). 约50%的IBMPFD患者出现PDB，其年龄与肌病相似。Pagetoid破骨细胞也有泛素化的核内含物和细胞溶质内含物(6). 细胞变性和泛素化蛋白包涵体统一了IBMPFD中这三种不同组织的病理学。
第页97/含缬氨酸蛋白质
p97/VCP（也称为cdc48和ter94）是Ⅱ型AAA+（与各种活动相关的ATP酶）ATP酶家族的一个普遍且高度表达的成员(7). 它是一种重要且进化上高度保守的细胞蛋白（p97/VCP敲除在酵母中是致命的，秀丽线虫和老鼠）(8–10). p97/VCP具有三部分结构，由一个N端结构域和两个中心D1和D2 AAA+结构域组成（图) (7). N末端结构域是底物和辅因子结合所必需的，而D1和D2结构域是ATP结合和水解所必需的(11). p97/VCP单体组装成一个功能稳定的同型六聚体，其中心圆柱由N个结构域包围的D1/2结构域形成。与ATP相关的D1结构域主要负责p97/VCP的六聚化；而D2结构域执行大部分ATP水解(12). 因此，基础ATP酶活性的测量主要来自D2结构域。在D2介导的ATP水解过程中，N和D1结构域之间的构象变化最大(13,14). 这种结构变化使p97/VCP能够作为伴侣或“分子马达”与多种适配器相互作用(15). 这些适配器决定VCP在许多细胞功能中的混杂参与(16).
N和D1结构域界面处p97/VCP簇中的IBMPFD突变。(一)p97/VCP六聚体的外部视图。三个亚单位分别着色。(A′）（A）中的视图向上倾斜30°，以便可视化标记为蓝色或红色的突变残基(B类)p97/VCP六聚体的内部视图。再次显示三个亚单位，每个亚单位单独着色。(B′）（B）中的视图向下倾斜30°，以便可视化标记为蓝色、红色或橙色的突变残基。
正如其蛋白类型名称AAA+蛋白所暗示的那样，p97/VCP介导多种基本的细胞过程(7). 这些包括有丝分裂后核膜重组和高尔基体重组、细胞周期进展、DNA损伤修复和通过泛素蛋白酶体系统（UPS）和内质网相关蛋白降解（ERAD）途径进行的蛋白质降解。p97/VCP缺失或ATP水解缺陷型p97/VC突变体的表达导致细胞内未降解泛素化蛋白的积累(17,18). 这最初暗示p97/VCP是UPS的关键参与者。随后，发现p97/VCP与泛素化底物和UPS的许多成分有关，包括E3/E4连接酶和去泛素化酶(16). p97/VCP也有助于ERAD(19). 底物标记水解物缺失的p97/VCP定位于内质网（ER）的细胞溶质面(18). 此外，p97/VCP与假定的反转录错配子Derlin-1相互作用，并且其本身对ERAD底物的反移位至关重要(20). 具体而言，与UFD1和Npl4的多蛋白复合物中的p97/VCP充当将ERAD底物蛋白从内质网腔或膜提取到细胞质中以供随后被26S蛋白酶体降解所需的“马达”(20). p97/VCP可能是所有ERAD和UPS基板降级所必需的，或者只是特定的一组。例如，研究表明，p97/VCP介导几种特定胞质UPS底物的转换，包括IκB（κB抑制剂）、Unc-45b（骨骼肌肌球蛋白伴侣）和Hif-1α（缺氧诱导因子1α）(21–23). p97/VCP的另一种假定降解底物是蛋白质聚集体(24). p97/VCP定位于多种神经退行性疾病中的致病蛋白内含物，如亨廷顿病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症(25). p97/VCP还结合含聚谷氨酰胺的蛋白质在体外(26). p97/VCP与含聚谷氨酰胺的蛋白质ataxin-3结合。共济失调蛋白3与脊髓小脑共济失调3型相关(26). 有趣的是，p97/VCP优先结合ataxin-3，当其含有病理性扩增的聚谷氨酰胺重复序列时。
IBMPFD突变体第页97/VCP
IBMPFD相关突变位于三个不同的域中，I27V、R93C、R95C/G、P137L、R155H/P/C/S/L、G157R和R159H/C位于N域中，R191Q和L198W位于连接N和D1域的连接子中，A232E、T262A、N387H和A439S位于D1域中(2,27,28). 共有19个错义突变位于13个不同的残基上。155残基精氨酸突变是IBMPFD患者中最常见的突变(1). 初步研究发现VCP中R155H突变并不影响其六聚或水解ATP的能力(29). 后续在体外研究发现，IBMPFD突变体A232E和R155P的基础ATP酶活性增加(30). 我们评估了除R155H、R155P和A232E外，另外八个IBMPFD突变体的基本ATP酶活性，发现与野生型VCP（VCP-WT；未发表的观察结果）相比，它们都增加了ATP酶活性。怎么在体外活动反映了体内功能尚不清楚。这些在体外研究并没有准确反映内源性VCP-WT与IBMPFD突变的含六聚体VCP的1:1化学计量比。此外，尚不清楚突变单体是否与患者体内的WT单体混合。
VCP六聚体的分子模型将所有IBMPFD突变残基放置在N–D1结构域界面的类似位置（图). 事实上，突变的N域残基R95和R155可能分别与突变的D1域残基A232和N387相互作用(11). 整个ATP酶循环中最大的运动发生在N和D1结构域之间(13). 该区域对底物和辅因子选择性也很重要(7). 初步研究未能显示IBMPFD突变体与三种辅因子Ufd1、Npl4和ataxin-3的关联存在缺陷(31). IBMPFD突变是否会在ATP酶周期或底物和辅因子结合过程中影响蛋白质构象尚不清楚，但这些缺陷可以解释突变VCP如何在功能受损的情况下增加ATP酶活性。
细胞培养和转基因小鼠中IBMPFD突变的表达导致泛素化蛋白的积累，类似于VCP的siRNA敲除或蛋白酶体抑制(24,29,32,33). 然而，旨在明确UPS或ERAD通路损伤的致病作用的研究却产生了相互矛盾的结果。一项研究发现，ERAD底物ΔF508-CFTR的稳态水平升高，并在表达IBMPFD突变体R155H或R95G的培养成肌细胞中以ER-相关泛素化内含物的形式累积，与水解缺陷突变体VCP的表达类似(29). 相反，另一项研究发现IBMPFD突变体R155H和A232E的表达并没有损害CD3δ-YFP的ERAD(34). 当IBMPFD突变株R155H或A232E同时表达时，相同的研究没有发现UPS介导的泛素融合域蛋白Ub-G76V-GFP降解的缺陷(34). 当评估UPS介导的特定VCP底物UNC-45B而非Ub-G76V-GFP降解时，再次出现了冲突的结果。在表达IBMPFD突变VCP的培养细胞和转基因小鼠骨骼肌中，UNC-45B水平升高，这与UPS无法降解一致(22,32). 这些数据表明，p97/VCP中的IBMPFD突变并不影响所有底物的ERAD或UPS降解，而只影响一个选择组。
IBMPFD突变体第页97/VCP阻断蛋白质包裹体的形成和清除
p97/VCP与聚集蛋白相互作用(25,26). 这表明p97/VCP可能参与蛋白质包涵体的形成或从细胞中清除聚集体。p97/VCP与组蛋白脱乙酰酶6（HDAC6）结合(35). HDAC6是一种胞浆定位脱乙酰酶(36). 它的功能之一是结合泛素化蛋白质，并在蛋白质毒性应激时促进其传递给攻击者(36). 攻击体是一种主动生成的、微管依赖的核周细胞结构(37). 它包含泛素化和聚集蛋白质以及降解它们所需的机制（例如蛋白酶体亚基和自噬成分）。p97/VCP也需要用于攻击性编队(17). 通过RNA干扰或ATP水解缺陷突变体的表达导致p97/VCP活性的丧失，该突变体可以作为p97/VC的一种强有力的显性负抑制剂，导致泛素化蛋白质的分散聚集，并阻止蛋白酶体抑制后的攻击性形成(17,24,38).
IBMPFD突变体p97/VCP的表达对攻击性形成有类似的影响(24). 在表达IBMPFD突变体VCPs R155H、A232E或R95G的细胞中，蛋白酶体抑制未能像在对照细胞或表达p97/VCP-WT的细胞中那样诱导单个核周攻击性(24). 同样，在IBMPFD突变细胞系中，扩增的polyQ表达未能产生更大的核周聚集蛋白(24). 相反，在细胞质中发现了更小的泛素阳性polyQ聚集体，而不是聚集在一起。这些较小的细胞溶质内含物没有与自噬机制（如LC3、p62和HDAC6）共存(24). 这导致IBMPFD突变表达细胞中不溶性polyQ蛋白的积累、polyQ内含物清除率的降低和细胞死亡(24). 表达转基因小鼠肌肉的IBMPFD突变体中也发现polyQ聚集清除率下降(24,39).
尽管自噬蛋白在IBMPFD突变表达细胞中没有共同定位于内含物，但p97/VCP确实定位于polyQ聚集物，无论是在对照组和p97/VC WT细胞中的聚集物上，还是在IBMPFD突变表达细胞的较小非聚集polyQ内含物上(24). 这就提出了一个问题；p97/VCP对蛋白质聚集体的作用是什么？这些聚集体上的IBMPFD突变体如何影响降解。一种可能性是p97/VCP将聚集的蛋白质“分类”到攻击性和自噬途径。或者，p97/VCP可能主动将聚集的蛋白质传递到自噬体。或者，可以想象，p97/VCP被困在polyQ包裹体中，试图将其分解或输送至UPS是徒劳的。为了解决这个问题并区分VCP-WT的功能和IBMPFD突变VCP的功能障碍，荧光标记的p97/VCP在polyQ表达细胞中共同表达，并通过实时成像进行可视化(24). p97/VCP-WT蛋白被发现可以边缘化polyQ聚集蛋白(24). 此外，聚集相关的p97/VCP-WT蛋白可与细胞溶质p97/VC自由扩散。这与IBMPFD突变体p97/VCP形成对比，后者与polyQ内含物相关，但仍粘附在聚集体上(24). 通过联合免疫沉淀法也发现了类似的发现，IBMPFD突变VCP比VCP-WT结合更多的polyQ蛋白。这与在polyQ聚集体上评估水解缺陷p97/VCP时所看到的情况类似(24).
p97/VCP需要ATP在D2结构域结合以与底物和辅因子结合。然后ATP水解提供底物脱离所需的能量(15). 因此，D2结构域Walker B基序的点突变可以产生结合底物但无法释放的p97/VCP；有效充当“底物陷阱”突变体(18). 这些数据表明，IBMPFD突变体的行为类似于水解缺陷突变体和结合底物（例如蛋白质聚集体），但不能释放或传递到UPS、自噬或聚集性途径。然而，在体外ATP酶活性检测表明，IBMPFD突变体实际上“过度活跃”，并且具有较高的基础活性率(30). 这与不能水解ATP的“底物陷阱”突变体不一致。对于这种差异有几种合理的解释。例如，在体外基础ATP酶活性并不反映可能与底物结合发生的“受刺激”ATP酶活性。许多AAA+蛋白的基础ATP酶活性较低，随着底物和/或辅因子的添加，其活性增加了几倍。可能合适的在体外VCP的底物最近被鉴定为突触凝集素-1的片段(40). 该肽刺激VCP的ATP酶活性4倍(40). IBMPFD突变体是否具有类似刺激尚待确定。另一种可能性是IBMPFD突变导致ATP水解循环期间D2和N结构域的结构解偶联。这种情况实际上可能导致VCP蛋白ATP酶活性增加，因为N结构域的空间位阻将被消除。可以想象，在N和D1结构域之间的连接区内或在N–D1结构区界面处的IBMPFD疾病突变会导致运动不良的N结构域，该结构域可以结合底物，但不能释放。
IBMPFD突变体第页97/VCP损伤自体噬菌体成熟
蛋白聚集体降解缺陷增加了p97/VCP中IBMPFD突变破坏自噬的可能性。据推测，蛋白质聚集体，如扩张的含聚谷氨酰胺的蛋白质，对蛋白酶体有抵抗力，反而通过自噬降解(41). 自噬缺陷与其他几种空泡性肌病有关，如庞贝病和达农病(42,43). 转运（ESCRT）途径蛋白CHMP2B所需的内胚体分选复合体突变导致FTD类似于具有显著泛素化内含物的IBMPFD(44). ESCRT家族成员包括CHMP2B是自噬所必需的(45,46). 最后，一种关键的自噬衔接蛋白p62的突变会导致家族性和散发性PDB(47).
IBMPFD患者和表达VCP突变体R155H的转基因小鼠肌肉积累自噬底物p62和LC3II，这与自噬破坏一致(39). p62和LC3II的积累程度与通过慢性给药溶酶体抑制剂氯喹抑制自噬时相似。使用IBMPFD突变表达的细胞培养模型，发现这是由于未成熟自噬体的积累(39). 随后的研究发现，VCP本身是自噬体成熟为自溶体所必需的。显性阴性VCP突变体的表达或VCP的siRNA敲除也导致p62、LC3II和未成熟自噬体的积累(39). 这些自噬体未能与酸性和LAMP1阳性小泡共存(39). 这些数据表明，VCP是自噬体-溶酶体融合所必需的。
最近，基础自噬或“质量控制”自噬对泛素化内含物的降解尤为重要(48,49). 这种自噬与营养剥夺或其他信号事件背景下发生的“诱导”自噬形成对比。中枢神经系统基础自噬的丧失导致泛素包涵体的积聚和神经变性(48,49). VCP介导的自噬可能对基础自噬很重要。在IBMPFD突变体R155H和A232E表达细胞中，未成熟的自噬结构在基础条件下积累并含有泛素(34). 这与bafilomycin A阻断自噬体成熟形成对比，Bafilomychin A中几乎没有泛素阳性自噬小体(34). 这一发现非常有趣，并表明VCP在泛素化蛋白的选择性自噬降解中可能特别重要。
最近的一项研究进一步支持VCP在含泛素的自噬体成熟中的作用，该研究表明HDAC6也参与了类似的过程。在基础条件下，培养细胞中HDAC6的丢失导致未成熟自噬体的积累(50). 然而，当通过饥饿诱导自噬时，这种效应并不明显，并且HDAC6敲除细胞中的蛋白质降解措施不受影响(50). 这些数据表明，HDAC6对于营养缺乏时的诱导自噬是不必要的。这与IBMPFD突变表达细胞同样被营养剥夺的情况类似(34). 这些数据突出了一种新兴的自噬类型——质量控制自噬。该模型表明，在IBMPFD细胞和HDAC6 KO细胞中积累的自噬体具有特异性。它们特别参与清除泛素化蛋白质。
自体涎腺成熟缺陷对IBMPFD病理学的解释
自噬体成熟障碍可能解释了IBMPFD的病理学表现，包括TDP-43的积聚。在IBMPFD骨骼肌中，最显著的病理学是“RV”(2). RV是不连续的膜质和蛋白质碎片的堆积。在某些情况下，RV含有淀粉样蛋白、泛素和TDP-43免疫反应性碎片(2). 在IBMPFD患者和转基因小鼠骨骼肌中，许多RV被LC3和p62修饰，表明它们起源于自噬（图A–C）(39). 有趣的是，与其他自噬性空泡性肌病（如酸性麦芽糖酶缺乏症、达农氏病或甚至其他遗传性IBM）相比，IBMPFD中的RV没有标记酸性磷酸酶和非特异性酯酶等水解酶染色，表明它们不是溶酶体起源(2,51). 相反，IBMPFD转基因小鼠和患者的RV中含有自噬体蛋白，如p62和LC3，它们与溶酶体蛋白（如LAMP1/2）不会共存(39). IBMPFD肌肉的其他病理学包括p62、LC3II和高分子量泛素化蛋白的积聚；所有这些都是在自噬受损的条件下积累的(33,39).
IBMPFD肌肉含有LC3阳性RV和TDP-43内含物。(一)正常患者肌肉用抗LC3抗体进行免疫染色（红色）。肌核标记为蓝色。(B类和C类)IBMPFD患者肌肉（p97/VCP中R155H突变）用抗LC3（红色）免疫染色，肌核为蓝色。请注意，许多肌肉纤维中存在较大的LC3阳性结构，正常肌纤维中有较大的LC3-阳性RV。(D类)用TDP-43抗体对正常小鼠肌肉进行免疫染色。TDP-43定位于正常肌肉的肌核。(E类)用TDP-43抗体对年龄匹配的IBMPFD转基因小鼠肌肉进行免疫染色。注意肌浆TDP-43和细胞核丢失。相邻的正常纤维保留核TDP-43染色。(F类)用磷酸化TDP-43抗体对IBMPFD转基因小鼠肌肉进行免疫染色。磷酸TDP-43位于角纤维的肌核周围。
尚未对IBMPFD患者或转基因小鼠中枢神经系统组织中的自噬标记进行系统评估。然而，很明显，泛素和TDP-43阳性内含物都积聚在受影响的脑组织中(4,32,52). 几项研究表明，TDP-43本身是一种自噬底物，在自噬功能障碍的条件下可能会积累。这方面的证据来自细胞培养实验，该实验评估了TDP-43在自噬或蛋白酶体的药理学操作后的降解和/或积累(53,54). 另一种假设是，TDP-43离开细胞核，在受影响神经元和肌肉的胞浆中积累，以应对自噬受损或蛋白质平衡的变化。发现TDP-43在IBMPFD突变体表达细胞和转基因小鼠肌肉中重新分布到胞质溶胶中（图D–F）(39,55). 这与细胞和慢性治疗小鼠中的巴非霉素A或氯喹损害自噬体成熟时的情况类似(39). 尽管这些研究没有证实TDP-43是否为自噬底物，但它们确实表明，IBMPFD中的TDP-43病理可以通过自噬体成熟受损来解释。
虽然目前的IBMFD细胞和转基因模型概括了该病的大多数方面，但IBMPFD相关FTLD-U中的一个特征尚未得到证实。具体而言，在IBMPFD细胞和动物模型中未发现核内泛素化和TDP-43阳性内含物。这些是IBMPFD相关FTLD-U的病理特征，导致其被归类为一个独特的亚型(4,52). 应该注意的是，IBMPFD患者骨骼肌中不存在TDP-43的核内内含物(三). 相反，TDP-43从含有包涵体的肌纤维的肌核中清除。此外，IBMPFD患者神经元中未出现空泡化(4). 这表明，尽管IBMPFD痴呆和肌肉无力的发病机制可能相似，但仍存在明显差异。可能是质量控制的中断或基础自噬是IBMPFD患者中枢神经系统的主要缺陷，而骨骼肌中大量积聚的膜和蛋白碎片是致病性的。对这一点的支持来自于大脑或骨骼肌中关键自噬蛋白的组织特异性敲除。数周后，中枢神经系统中ATG5或ATG7的缺失会导致严重的神经退行性变(48,49). 相反，骨骼肌中ATG5或ATG7的缺失导致肌肉功能维持数月，7个月后有II型肌肉萎缩的证据(56,57). 这种差异表明神经元和骨骼肌对基础自噬有不同的要求，这两种组织中IBMPFD的发病机制可能不同。
第页97/VCP是蛋白质稳态的调节剂
最近的研究确定了p97/VCP在自噬和UPS中的作用，将其置于细胞蛋白质降解途径中的独特位置。UPS和自噬对细胞内蛋白质稳态都很重要。这两条通路的协同或平衡作用传统上被认为是平行的过程，降解细胞内不同的蛋白质亚群。然而，最近的研究表明，UPS和自噬途径相互沟通，并可能降解类似的底物。例如，蛋白酶体抑制或泛素化错误折叠蛋白过量会诱导自噬(58,59). 相反，自噬受损会导致泛素化蛋白质和蛋白酶体特异性底物的积累(48,60). 在生物体内，携带骨骼肌特异性条件敲除等位基因的小鼠附件5或附件7显示肌肉质量下降和肌肉特异性泛素连接酶水平升高（包括肌动蛋白-1和MuRF1）(56,57). 类似地，CNS特定的淘汰附件5或附件7导致泛素化蛋白的积累(48,49). 这强烈表明UPS和自噬在功能上是相互关联的，但这两条途径之间的代偿或串扰机制基本上尚不清楚。
几个具有泛素相关结构域的蛋白质，HDAC6、p62、NBR1和含有FYVE结构域的蛋白Alfy，充当将泛素化蛋白质传递到自噬机制的适配器(61). p62在UPS中也有作用(62). 它可以将泛素化蛋白质传递到蛋白酶体和自噬体(62,63). 在自噬受损的情况下，p62的积累导致UPS基质的隔离(60). 这限制了它们的蛋白酶体降解。这种蛋白酶体损伤可以通过p97/VCP的表达来克服(60). p97/VCP如何做到这一点尚不清楚。p97/VCP不能单独与泛素化蛋白明确结合，而是通过包含泛素结合域的辅因子（如Ufd1/Npl4和p47）间接与泛素底物结合。在自噬抑制期间，这些因素是否是克服UPS继发性损伤所必需的尚不清楚。
我们认为p97/VCP非常适合调节这两个蛋白水解酶系统之间的相互作用（图). p97/VCP本身可能能够识别蛋白酶体（即错误折叠）与自噬（即聚集）底物。p97/VCP将有效地将这些底物分为各自的降解途径。或者，细胞中p97/VCP特异性辅因子的可用性决定了底物是通过蛋白酶体还是自噬被降解。在这个模型中，p97/VCP将充当促进剂，细胞将决定蛋白质如何降解。例如，UFD1/Npl4与p97/VCP的相关性增加可能有利于蛋白酶体降解，而HDAC6水平升高可能有利于通过自噬降解底物。最后，p97/VCP可被调节并引导与特定辅因子相关。p97/VCP在多个残基处被磷酸化和乙酰化(64). c-Src激酶、p34cdc2激酶和Akt是磷酸化p97/VCP的激酶的例子(65–67). 在Akt的病例中，已经证明p97/VCP上特定丝氨酸残基的磷酸化介导其与泛素化蛋白质的结合(65). 根据细胞的蛋白质平衡状态，p97/VCP可以进行翻译后修饰，以利于与不同降解途径成分结合。
p97/VCP将泛素化蛋白分为UPS或自噬途径。(一)正常p97/VCP通过与辅助因子（如UFD1和Npl4）的相互作用与泛素化蛋白结合，这些辅助因子有利于蛋白酶体降解。或者，p97/VCP与HDAC6联合促进泛素化蛋白的自噬降解。(B类)p97/VCP中的IBMPFD突变通过UPS和自噬破坏泛素化蛋白的降解，导致包涵体形成。在UPS介导的蛋白质降解的情况下，特定的p97/VCP底物，如UNC-45b积累。而p97/VCP介导的自噬的中断导致非降解自噬体的积累和空泡化。细胞蛋白质平衡受损导致TDP-43从细胞核重新分布到细胞质，随后细胞退化。
结论
p97/VCP是多种关键生物过程所必需的关键调节分子。这篇综述强调了p97/VCP在细胞内分解代谢途径中的额外功能，以及其通过UPS在蛋白质降解中的既定作用。p97/VCP介导泛素化底物自噬降解的机制目前尚不清楚。可以想象，人们可以操纵p97/VCP并将底物的降解从UPS转移到自噬，反之亦然。因此，p97/VCP可能有助于平衡细胞的蛋白质平衡状态。
利益冲突声明。未声明。
基金
C.C.W.由肌肉营养不良协会和国家卫生研究院拨款资助R01AG031867号机组; 和K08AG026271.
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