呼吸是一种基本的调节行为，从出生到死亡，呼吸在清醒和睡眠期间持续活跃。然而，与清醒状态下的呼吸相比，睡眠中的呼吸是脆弱的，经常是紊乱的，经常被呼吸暂停发作所打断。睡眠呼吸（SDB）可导致间歇性缺氧，其累积效应包括脑灰质丧失、认知功能受损和死亡率增加。儿童和成人SDB的大多数病例是阻塞性呼吸暂停，其特征是气道狭窄或阻塞。中枢性睡眠呼吸暂停在年轻人中不太常见，但随着年龄的增长越来越普遍（在快速眼动（REM）和非快速眼动（NREM）睡眠期间）1以呼吸节律丧失为特征。
啮齿动物呼吸回路的一个重要组成部分是前BötC，这是延髓腹外侧的一个小区域2,三在大鼠中，每侧约300个前BötC神经元表达高水平的神经激肽1受体（NK1R）4在成年大鼠中，切除>80%的前BötC NK1R神经元会导致清醒时的共济失调呼吸模式5与SDB相比，这在人类中很少见到。我们假设，前BötC功能的不太广泛的破坏可能是SDB的基础。
将肌电图（EMG）电极（膈肌、腹部和颈部）和脑电图（EEG）电极植入大鼠体内（参见补充方法在线）。所有实验程序均由加州大学洛杉矶分校校长动物研究委员会批准。电极植入术后第10天的吸气幅度、呼吸频率和干扰与电极植入前的对照数据没有差异（睡眠周期：约3-4分钟；吸气幅度：植入后和植入前分别为1.02±0.03和1.00±0.01个任意单位（a.u.）；频率：105±5.4次/分钟，109±7.3次/分钟；呼吸障碍：3.6±0.9与3.8±1.2次/h；n个= 10;P（P）> 0.05;). 电极植入14天后，与P物质（SP-SAP）结合的毒素皂苷选择性地消融表达NK1R的神经元5(n个=8），或P物质与皂苷（未结合）混合，不消融神经元(n个=4），双侧注射到preBötC。注射P物质和皂苷混合物的大鼠，在注射后第3天呼吸恢复到注射前水平（吸气幅度：1.02±0.02a.u；频率：110±6.5次/分钟；n个= 4;P（P）>0.05），第10天的呼吸紊乱与注射前收集的数据没有显著差异（清醒度：1.2±0.12，NREM:3.6±0.12，REM：2.9±2.0次/小时；P（P）> 0.05).
呼吸模式逐渐中断，最初是在睡眠期间，然后也是在清醒期间。(一)注射前，睡眠和清醒时呼吸正常（W）。(b条)注射后，低通气和短暂的中枢性呼吸暂停（注意没有∫迪亚肌电图)最初发生在REM睡眠期间。在第6天，在REM相关呼吸暂停结束时，在苏醒之前进行几次小呼吸（箭头所示）。(c（c）)在NREM和REM睡眠（第8天；补充视频1)还有清醒时。(d日)最终，出现共济失调呼吸模式（第10天）。我放大器：吸气幅度。∫迪亚肌电图：集成膜片EMG。颈部肌电图：颈部背侧肌电图。脑电图：脑电图。比例尺，2秒。参见补充图2-6用于连续5分钟的数据记录。
相反，在注射后第4天注射SP-SAP的大鼠中，仅在REM睡眠期间呼吸障碍的数量和持续时间显著增加（66.0±13.8次/h，5.9±1.1 s；n个= 5;P（P）< 0.004;). 干扰的特点是通气明显减少（即低通气），偶尔导致短时间内无气流或膈肌肌电图吸气活动（即中枢性呼吸暂停）。然而，在NREM和清醒期间，呼吸与注射前相似（NREM 4.2±0.6次/h，4.0±1.4 s，清醒：5.4±3.6次/h，3.2±0.5 s；n个= 5;P（P）> 0.05;). 清醒时的血气与注射前水平（PCO）没有差异2：注射后和注射前分别为35.2±1.5和37.6±2.3 mm Hg；人事军官2：94.4±2.2毫米汞柱对96.0±1.3毫米汞柱；n个= 3;P（P）> 0.05).
呼吸紊乱的次数和持续时间（呼吸暂停和低通气）。(一)注射后第4天REM睡眠期间呼吸障碍显著增加，NREM和清醒期间无明显变化（平均值±s.e.m。；n个= 5). 从第6天开始，三种状态下的呼吸障碍都会增加。(b条)直到注射后第6天，所有三种状态下的呼吸障碍持续时间都会增加。
*P（P）与对照组相比<0.05。
SP-SAP注射后第5-6天，REM期间的呼吸紊乱频率和持续时间进一步增加（132.0±50.4次/h，6.7±0.8s；n个= 5;P（P）< 0.002;和)在NREM期间有较小但显著的增加（19.2±8.4次/h，8.3±0.7s；n个= 5;P（P）< 0.05;和). 典型的呼吸障碍始于NREM期间的低通气，并持续到REM，此时出现呼吸暂停()最后，在苏醒之前进行了几次小呼吸（箭头插入). 在清醒期间，短时间的频率增加（194±21次呼吸/分钟；P（P）<0.05）和短暂呼吸暂停（13.8±6.0次/h，5.8±1.3秒；n个= 5;P（P）<0.05）发生；吸气幅度无明显变化（1.00±0.09a.u；n个= 5;P（P）> 0.05;和). 清醒时血气略有改变（PCO2：38.7±1.6毫米汞柱；人事军官2：89.7±2.4毫米汞柱；n个= 3;P（P）> 0.05).
自SP-SAP注射后第7天起，大鼠很少能够在没有明显呼吸障碍的情况下完成睡眠期(和;补充视频1). 在NREM期间，以低通气为特征的呼吸紊乱频率显著增加，但持续时间没有增加（117.6±100.8次/h，7.6±1.7 s；n个=5），过渡到REM时出现呼吸暂停（199.8±94.2次/h，7.4±1.4秒；n个=5），只有醒来时才能恢复呼吸(). 这导致睡眠模式高度碎片化，与注射前相比总睡眠时间减少(). 在第7天之前，觉醒是一种轻微的觉醒过渡，轻微的头部运动和极少的身体运动；第7天之后，大鼠突然从每次呼吸暂停中醒来，并在容积描记器周围移动了几次，然后才停下来。清醒时，呼吸变得越来越不规则，出现高频呼吸（频率：176±16.9次/分钟；n个= 5;P（P）< 0.05; 吸气幅度：1.05±0.07a.u；n个= 5;P（P）>0.05）伴有低通气和短呼吸暂停（15.0±2.4次/h，5.1±1.1s；n个= 5;P（P）< 0.05). 大鼠在清醒时缺氧和高碳酸血症（PCO2：40.2±1.7毫米汞柱；人事军官2：76.7±3.2毫米汞柱；n个= 3;P（P）< 0.05).
呼吸和睡眠变得高度分散。在控制期（注射前）（上图），睡眠期间很少发生短暂的呼吸紊乱。注射后第7天，REM和NREM期间出现呼吸紊乱，导致睡眠模式高度分散，总睡眠时间减少。清醒时呼吸障碍也更频繁。在连续一小时的记录中，以5秒的时间分析和绘制数据。
注射SP-SAP后第9-10天开始，清醒时出现严重共济失调呼吸模式5由一系列不规则的高频大呼吸组成（吸气幅度：1.32±0.24a.u；频率：206±19次/分钟；P（P）与注射前相比<0.05），其间散布着大量的低通气和呼吸暂停（18.0±6.0次/h，4.9±0.1s；n个= 5;). 睡眠开始后，呼吸立即停止，直到大鼠（突然）醒来后才重新开始。在两例患者中，周期性Cheyne-Stokes样呼吸模式与共济失调呼吸模式混合。
前BötC神经元的累积丢失导致呼吸进行性障碍，并在明确划分的阶段进行，只有当超过80%的这些神经元最终被切除时，才导致共济失调呼吸模式5（通过注射后第10天的组织学分析确定）。病变局限于前BötC5NK1R染色在组织学切片中显著减少或完全缺失，约占前BötC的15%（2±1.3 NK1R+/侧面；n个= 5;P（P）< 0.05;补充图1)与未注射的对照组相比（39±7 NK1R+/侧面；补充图1)或对照组注射混合有皂素的P物质（32±5 NK1R+/侧面）。在周围矩形区域，NK1R染色减少（35±15 NK1R+/侧）与非注射对照组（76±11 NK1R+/侧面；补充图1)或对照组注射混合有皂素的P物质（70±6 NK1R+/侧面；补充图1).
体内SAP诱导损伤后的神经元死亡持续数天；在这里，前BötC损伤导致反复缺氧，可能导致进一步的神经元丢失。在SDB的早期阶段（第3-6天），这种影响可能很小，因为这种干扰是有限的，清醒时的血气是正常的。然而，在第6天之后，由于长时间呼吸暂停导致的间歇性缺氧的累积效应可能会导致神经元死亡(补充说明)不一定局限于preBötC，这进一步扰乱了呼吸模式。
在两只大鼠中6和人类（尤其是老年人）1，呼吸更加不规则，在REM睡眠期间最常见的是自发的中枢性呼吸暂停。值得注意的是，释放5-羟色胺或去甲肾上腺素的神经元在REM期间相对不活跃7由于血清素和去甲肾上腺素刺激前BötC神经元，它们释放的任何减少都会使前BötC神经元失活，使REM期间的呼吸容易受到前BötC损伤（例如，SP-SAP诱导的损伤或神经退行性变）。因此，随着BötC前体功能障碍的进展，呼吸障碍最初预计发生在REM，其次是NREM，如果足够严重，甚至在清醒时也会发生。
SDB在肌萎缩侧索硬化症（ALS）晚期患者中很常见，并且可能不被注意到8、多系统萎缩（MSA）9或帕金森病10而清醒时的呼吸则被认为是正常的(补充说明). 许多患者在睡眠中死亡8-10在延髓腹外侧（包括假定的前BötC），帕金森病患者的NK1R神经元耗竭约60%，MSA患者的NK1R神经元耗损约89%11，这表明preBötC受到了严重损坏。在ALS中，钙水平低的神经元2+缓冲区，特别是运动神经元，特别容易退化12.在腹外侧呼吸柱三，唯一缺乏显著钙水平的神经元2+缓冲区是前BötC神经元13这表明前BötC神经元也很脆弱。如果前BötC神经元退化，那么睡眠期间的呼吸就会出现明显的紊乱。在这些疾病中，前BötC神经元的缓慢累积损失（与SP-SAP诱导的损失相比）可能导致长期、反复的睡眠呼吸暂停，随后出现间歇性低氧血症，清醒时呼吸似乎正常。这种SDB可能会导致呼吸暂停的唤醒阈值增加14，导致了一个恶性循环，在这个恶性循环中，中枢性呼吸暂停变得更加频繁和持续时间更长。此外，SP-SAP诱导的大鼠前BötC NK1R神经元消融显著降低了叹息频率（数据未显示）并减弱了对缺氧和高呼吸暂停的调节反应5; 对人类来说，这可能会进一步提高唤醒阈值14最终，中枢性睡眠呼吸暂停若不能被唤醒而终止，可能会导致缺氧和死亡。我们认为这一系列事件也可能发生在老年人身上，老年人中枢性睡眠呼吸暂停的患病率随着年龄的增长而急剧上升1这是由于在一生中少量前BötC神经元的累积丢失。如果发生这种情况，在神经元丧失足够广泛以实质性改变清醒时的呼吸之前，就会发生因前BötC损伤而导致的死亡，因为人类很少有共济失调呼吸。此外，在睡眠呼吸暂停期间，诱导的缺氧常常导致异常高的收缩压，从而导致致命的心血管事件15我们认为，在患有前BötC神经元缺失和健康严重受损的个体中，睡眠中的呼吸衰竭是导致死亡的诱因。
