神经系统科学。作者手稿；PMC 2009年6月29日发布。
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肌萎缩侧索硬化综合征伴TAR DNA结合蛋白-43病理学
费城宾夕法尼亚大学医学院神经病学系（McCluskey博士、Elman博士和Sideroff博士）、运动障碍中心（Siderowf博士）和神经变性疾病研究中心（Martinez-Lage博士、Van Deerlin博士和Trojanowski博士、Yuan先生和Clay女士）
摘要
背景
肌萎缩侧索硬化症（ALS）-Plus综合征符合ALS的临床标准，但也包括一个或多个其他特征，如痴呆、地理聚集、锥体外系症状、客观感觉丧失、自主神经功能障碍、小脑变性或眼球运动障碍。
方法
我们对一例ALS-Plus综合征患者进行了全脑和脊髓病理分析，该综合征包括重复行为以及锥体外系和核上眼球运动障碍，类似于进行性核上性麻痹的临床表现。
结果
运动神经元细胞丢失，皮质脊髓束变性。布妮娜的尸体也在场。TAR DNA-结合蛋白-43病理学呈弥漫性。没有明显的tau病理学。
结论
TAR DNA-结合蛋白-43疾病可产生神经退行性变的临床谱，包括ALS、额颞叶退行性病变和伴有额颞叶退化的ALS。本病例说明，孤立的TAR DNA-结合蛋白-43障碍可产生具有锥体外系特征的ALS-Plus综合征和类似进行性核上性麻痹的核上凝视麻痹。
肌萎缩侧索硬化症（ALS）的诊断需要出现进行性上下运动神经元症状和体征。感觉障碍、自主神经功能障碍、锥体外系特征、眼球运动异常、痴呆、小脑功能障碍和/或地理聚集性等其他特征被视为排除了典型ALS的诊断，如果存在，则定义为ALS-Plus综合征。以下病例是ALS Plus与神经病理学的一个例子，其分布和程度与散发性ALS的报道非常相似。
案例报告
一名66岁男子在就医前患有构音障碍1年半，吞咽障碍1年多。临床检查显示，他患有无政府症，吞咽液体和固体明显困难，体重减轻了17磅（将磅换算成公斤，乘以0.45）。他流着口水，咽分泌物分泌过多。一年前，出现了无法控制的大笑。与此同时，他发展出了一种个性变化，表现为冷漠、无私的行为，这对他来说是不寻常的，他开始着迷地踱步、爬楼梯、下楼梯、开关门。在被发现前三个月，他出现了渐进性手部无力和固有的手部肌肉萎缩，左侧比右侧更严重，手臂、腿部和躯干出现弥漫性肌肉抽搐。两个月前，他步态缓慢、僵硬、不稳，开始向后倒下。此外，他注意到自己很难主动闭上眼睛，也无法主动凝视，这在垂直方向上比水平方向上更大。他没有报告呼吸困难或端坐呼吸；然而，他确实有频繁的睡眠觉醒和过度的白天嗜睡。他没有疼痛、震颤、感觉障碍、肠道或膀胱问题。他否认有其他病史。他的母亲在60岁时患上了痴呆症，表现为性格变化和包括身体暴力在内的异常行为。家族史在其他方面是正常的。
神经系统检查
病人是一个瘦弱的人，看上去很虚弱，没有什么急迫的痛苦。强迫肺活量为预测值的60%。他醒着、警觉、无政府主义，能够恰当地回答是/否的问题并听从命令。他能够从一份书面清单中找出物体的名称。他的字迹难以辨认。他对视觉威胁视而不见。瞳孔直径为3-4毫米，对光线和近视力有反应。他瞪着眼睛，眼皮一缩，露出惊讶的神情。他很少眨眼。水平和垂直追赶动作中断且缓慢。水平扫视和垂直扫视速度慢且测量不足。向下凝视比向上凝视更受影响。他无法用试图侧视的目光抑制头部转动。垂直和水平眼-脑反射正常。固定时出现方波急动。他的嘴张着；咬肌和翼肌无力，咬肌萎缩。面部被上下面部双瘫和显著的面部反射所掩盖。他无法在接到命令时主动闭上眼睛。出现精神痉挛。上颚抬高不好，但处于中线。胸锁乳突肌和舌头无力、萎缩、束状。舌头的快速运动变慢了。三角肌、二头肌和三头肌的力量等级为医学研究委员会（MRC）5级，而右手和左手手指伸肌和手部固有肌的力量为MRC 4级。手部固有肌肉萎缩。腿部力量等级为MRC 5级，他不用手就能从椅子上爬起来，脚后跟和脚趾走路也很正常。在手臂、手、胸部、大腿、小腿、前臂和腹壁上都观察到了大幅度的束动。腿部的音调比手臂更为僵硬，没有颤抖或齿轮转动。手和脚的快速运动速度减慢，幅度减小。布雷迪基西亚当时在场。步履缓慢，步履狭窄，步履蹒跚，手臂摇摆不定。转弯很差，有多个台阶。倒退明显。没有肢体失用症或外来手。感官和小脑检查结果正常。有颌阵挛。手臂和腿部反射为3/4，左侧大于右侧，伴有双侧霍夫曼征和交叉内收。皮肤腹部反射消失。脚趾是双侧伸肌（所谓的巴宾斯基征）。出现鼻、眉间和掌网膜反射。
临床和实验室研究
脑部磁共振图像显示弥漫性萎缩，皮质脊髓束信号增强。神经传导正常。肌电图显示左臂和左腿、舌头、胸椎旁区域和胸锁乳突肌的多个肌肉出现急性和持续的慢性部分失神经。全血细胞计数正常，电解质、抗GM1抗体和肌酸激酶浓度也正常。肝功能研究、甲状腺功能研究、血清重金属筛查、血清蛋白电泳和尿蛋白电泳结果正常。
临床课程
患者拒绝接受利鲁唑治疗。术后2周插入胃造口管。一个月后，呼吸困难和端坐呼吸恶化，强迫肺活量下降至预测值的38%。实施了无创正压通气辅助。患者拒绝接受长期机械通气辅助，并实施了临终关怀。首次出现症状两个月后，患者死于呼吸衰竭。
产后检查
神经病理学发现
大脑、脊髓和脊髓根大体正常。黑质正常着色。脊髓髓鞘染色显示颈、胸段脊髓皮质脊髓束变性。皮质脊髓束内可见α-突触核蛋白抗体阳性的轴突球状物，表明轴突运输中断。在大脑其他部位没有α-突触核蛋白或路易体病理的其他病理免疫反应性。观察到前角运动神经元轻度至中度丢失。在一些剩余的运动神经元中发现了布尼娜小体和TAR DNA-结合蛋白-43（TDP-43）-阳性细胞质骨架和路易小体样和点状细胞质内含物。运动皮层中存在神经元胞质TDP-43内含物和胶质胞质内含物。在中脑、海马、苍白球、舌下核、实质性黑色素和尾状/壳核区域也发现了广泛的神经元和胶质TDP-43内含物。()使用半定量病理分级（0，无；0.25，罕见；1，轻度；2，中度；3，重度）对每个脑区的TDP-43病理进行评分(). Tau免疫组化显示孤立且罕见的神经纤维缠结，仅限于内嗅皮层（Braak和Braak I期），可能是正常衰老的结果。
杏仁核和中脑（黑质）的TAR DNA-结合蛋白-43病理学。A、 经TDP-43染色的杏仁核代表性切片显示了严重的病理结果，其中含有丰富的神经元和一些胶质细胞胞质内含物。注意，与备用细胞的正常核染色相比，受累细胞的特征性核清除（箭头所示）。这种模式存在于其他脑区，如基底神经节。B、 在黑质中，在受影响的多巴胺能神经元（箭头）附近，偶尔会有圆形致密的细胞质内含物（路易体样内含物）以及神经胶质细胞质内含物，如图所示。
TAR DNA-结合蛋白-43病理学的范围和分布。SN表示黑质。对于疾病严重程度，1为轻度；2、中度；严重。
遗传学发现
progranulin突变(GRN公司)（OMIM 138945）和TDP-43(TARDBP公司)使用DNA测序排除OMIM 605078基因。根据制造商的协议，使用自动提取器从脑组织中提取DNA（M48工作站；德国希尔顿Qiagen GmbH）。DNA测序GRN公司和TAR-DBP公司基因的表达如前所述。1-三
评论
这位66岁的男性患有快速进行性上下运动神经元障碍，20个月后因神经肌肉呼吸衰竭而死亡。症状开始于延髓肌肉组织，发展并蔓延至肢体和呼吸肌。核上眼球运动和锥体外系异常发展，无感觉或自主神经功能障碍。他表现出一种冷漠、无私的性格，带有运动刻板印象。精神状态检查因无政府状态和肢体无力而受阻；然而，没有发现严重的记忆或语言障碍。磁共振图像显示皮质脊髓束信号增强。脊髓电图显示弥漫性下运动神经元突起。
患者符合El Escorial临床确诊的ALS标准。4锥体外系和眼球运动的表现让人想起进行性核上性麻痹（PSP）。5磁共振图像上皮质脊髓束的高强度是ALS的偶然发现，并在非典型原发性侧索硬化中有报道。6,7人格变化和运动刻板印象是额颞叶变性（FTLD）和眶额、腹侧纹状体、基底前脑和前颞连接病变的特征。8-11ALS和PSP可发生额颞叶变性。12-14ALS-Plus综合征符合ALS的临床标准，但也包括一个或多个其他特征，如痴呆、地理聚集、锥体外系症状、客观感觉丧失、自主神经功能障碍、小脑变性或眼球运动障碍。ALS、FTLD和PSP样特征的结合与ALS-Plus综合征的诊断一致。15
神经病理学发现显示布尼娜小体、运动神经元丧失和皮质脊髓束变性与ALS的诊断一致。还有弥漫性TDP-43病理学改变。TAR DNA-结合蛋白-43已被确定为FTLD中的一种主要疾病相关蛋白，其特征是泛素内含物和有或无FTLD的散发性ALS。16-20在ALS中，TDP-43病理学通常呈弥漫性分布。21因此，毫不奇怪，本例ALS-Plus综合征与大脑和脊髓运动区以及与行为改变和锥体外系疾病密切相关的其他大脑区域的TDP-43蛋白病相关。
散发性PSP的特征是存在τ阳性包涵体，在非典型病例中可能显示皮质脊髓束变性。7中的突变GRN公司据报道，该基因可导致弥漫性TDP-43蛋白病，表现为FTLD，与一些非典型帕金森综合征患者相关，包括PSP特征或无ALS的皮质神经胶质细胞变性。1,22,23搜索GRN公司272例散发性ALS患者、40例家族性ALS患者和49例ALS-FTLD患者的突变在1例肢体发作的散发性ALS患者和1例ALS-FTLD患者中产生了意义不确定的错义突变。24值得注意的是，我们患者的母亲患有痴呆症，提示患有FTLD。一GRN公司在我们的病人身上没有发现突变。虽然他没有皮质激素性神经节细胞变性的临床特征，据报道，在高达15.4%的皮质类固醇神经节变性患者中，存在一种独特的以胶质细胞为主的TDP-43病理学，星形胶质细胞斑片状结构和卷曲体染色，TDP-43的生化变化类似于泛素内含物的FTLD。25TDP-43和tau病理特征均出现在太平洋岛屿ALS地理集群中，即帕金森病-痴呆综合征。26家族性和散发性ALS中均报告了TDP-43基因突变。1-三,27,28然而，我们的患者没有发现TDP-43基因突变。
本病例报告提示TDP-43蛋白病的范围和分布可能决定临床特征。要证实这一点，需要对大量ALS-Plus病例进行病理分析。虽然最常见的表现可能是伴有或不伴有认知障碍或痴呆的ALS，但本病例表明，孤立的TDP-43蛋白病也可产生锥体外系疾病，伴有核上凝视麻痹，如PSP所示。需要进一步研究以确定孤立的TDP-43病理学是否能产生具有其他特征的ALS-Plus综合征。该病例也突出了tau和TDP-43蛋白病之间的临床重叠。额颞叶痴呆发生于PSP、FTLD、皮质-神经节细胞变性以及伴有或不伴有FTLD的ALS。虽然核上凝视异常在临床上通常与假定的τ病理有关，但本例和之前的报告显示GRN公司突变表明这种假设可能有缺陷，尤其是当有相关的上下运动神经元变性的临床或病理指示时。
脚注
作者贡献：McCluskey博士完全可以访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。研究概念和设计：麦克卢斯基和塞德罗夫。数据采集：麦克卢斯基、马丁内斯·莱奇、范·德林、袁和克莱。数据分析和解释：麦克卢斯基、埃尔曼、马丁内斯·莱奇、范·德林和特洛伊亚诺夫斯基。手稿起草：麦克卢斯基和特洛伊亚诺夫斯基。对重要知识内容的手稿进行批判性修改：麦克卢斯基、埃尔曼、马丁内斯·莱奇、范·德林、袁、克莱、西德罗夫和特洛伊诺夫斯基。行政、技术和物资支持：马丁内斯·莱奇、范·德林、克莱和特洛伊亚诺夫斯基。研究监督：麦克罗斯基、西德洛夫和特罗亚诺夫斯基。
财务披露：无报告。
工具书类
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