摘要
本研究的目的是使用序列成像来深入了解阿尔茨海默病的病理事件序列，以及与该序列相关的临床特征。我们使用序列分析法测量了淀粉样蛋白沉积随时间的变化11C匹兹堡化合物B（PIB）正电子发射断层扫描和使用序列结构磁共振成像的神经退行性变进展。我们研究了21名认知功能正常的健康受试者，32名患有遗忘性轻度认知障碍，8名患有阿尔茨海默病。受试者来自梅奥诊所正在进行的纵向登记和阿尔茨海默病神经成像倡议（ADNI）的两个来源。所有受试者分别在大约一年左右的两个时间点接受了临床评估、MRI和PIB研究。PIB潴留以皮质与小脑比率单位和脑萎缩以厘米为单位进行量化三通过测量心室扩张。全球PIB保留率的年度变化不因临床组而异(P（P） = 0.90），尽管所有受试者中的比例很小（整体中位数为0.042个单位/年）大于零(P（P） < 0.001). 不同临床组的心室扩张率不同(P（P） < 0.001），并按以下顺序增加：认知正常（1.3厘米三/年）<遗忘型轻度认知障碍（2.5厘米三/年）<阿尔茨海默病（7.7厘米三/年）。在所有受试者中，PIB变化与CDR-SB的并发变化之间没有相关性(第页 = −0.01,P（P） = 0.97）但与MMSE弱相关的一些证据(第页 =−0.22,P（P） = 0.09). 相反，心室扩张速度加快与CDR-SB并发变化恶化明显相关(第页 = 0.42,P（P） < 0.01）和MMSE(第页 =−0.52,P（P） < 0.01). 我们的数据与典型的晚发性阿尔茨海默病模型一致，该模型有两个主要特征：（i）淀粉样蛋白沉积速率与晚年神经变性速率之间的分离，淀粉样蛋白的沉积速率恒定缓慢，而神经变性加速；（ii）临床症状与神经退行性变而非淀粉样蛋白沉积有关。显著的斑块沉积发生在临床衰退之前。大脑淀粉样变的存在不足以导致认知功能下降，相反，阿尔茨海默病病理学中的神经退行性成分是认知功能受损的直接底物，认知功能下降的速度是由神经退行速度驱动的。神经退行性变（MRI上的萎缩）先于并与认知能力下降平行。该模型暗示了MRI和PIB成像在阿尔茨海默病中的互补作用，每一种成像都反映了一种主要的病理学，即淀粉样代谢障碍和神经变性。
关键词：阿尔茨海默病、淀粉样蛋白成像、磁共振成像、纵向成像、轻度认知障碍、匹兹堡化合物B
介绍
阿尔茨海默病的病理学可大致分为三类：（i）淀粉样代谢障碍，其病理特征为淀粉样斑块形成；（ii）神经纤维缠结形成；（iii）神经退行性变，其病理特点为神经纤维缠合形成，超微结构为神经元丢失，突触和树突树状化（Braak和Braak，1991; 特里等.,1991). 鉴于阿尔茨海默病具有这些不同的病理特征，我们有理由询问它们是否同时出现并同步进展，或者它们的时间进程是否不同。
成像方式可以被视为体内特定病理学的指标。淀粉样标签PET配体，例如11匹兹堡化合物B（PIB）主要测量脑淀粉样蛋白斑块负荷（Klunk等.,2004; 罗伊等.,2007; 德泽兹加等.,2008; 伊科诺莫维奇等.,2008; 莱诺宁等.,2008)也定位于脑血管淀粉样蛋白（Bacskai等.,2007; 约翰逊等.,2007; 洛克哈特等.,2007). 另一方面，结构MRI是一种体内神经退行性变指标（博宾斯基等.,2000; 高斯（Gosche）等.,2002; 杰克等.,2002; 希尔伯特等.,2003;塞尔南斯基等.,2004; 扎罗等.,2005; 贾古斯等.,2008; Vemuri公司等.,2008; 惠特威尔等.,2008). 对阿尔茨海默病病理学的不同方面敏感的系列多模态成像研究是回答该病不同病理特征的时间序列问题的理想方法。
在这项研究中，我们使用PIB PET测量淀粉样蛋白沉积随时间的变化，使用结构MRI和时间锁定序列成像研究测量神经退行性变的进展。我们对阿尔茨海默病发病轨迹上三个临床可定义点的受试者进行了研究：健康认知正常对照组（CN）、健忘症MCI（aMCI）受试者和阿尔茨海默氏病受试者。受试者来自两个来源：梅奥诊所正在进行的纵向登记和阿尔茨海默病神经成像倡议（ADNI）。本研究的目的是使用系列PIB和磁共振成像来了解阿尔茨海默病的病理事件序列以及与该序列相关的临床特征。
方法
梅奥的受试者来源和诊断评估
23名受试者在梅奥接受了研究；10例认知正常，9例遗忘性轻度认知障碍，4例阿尔茨海默病。其中，所有10名认知正常受试者和8名MCI受试者均来自梅奥衰老临床研究（MCSA），这是一项关于明尼苏达州奥姆斯特德县罗切斯特市70-90岁人群正常衰老和MCI的流行病学研究。其余健忘症MCI受试者和四名阿尔茨海默病受试者来自梅奥阿尔茨海默氏病研究中心（ADRC）。ADRC招募对象来自在梅奥诊所寻求医疗护理的个人，因此，这些受试者是三级转诊中心的典型受试者。MCSA和ADRC都是纵向研究，包括一系列临床和认知评估、MRI，以及最近增加的PIB研究。
在基线检查时，所有受试者都符合认知正常、健忘症MCI或阿尔茨海默病的诊断标准。在包括神经学家、神经心理学家、神经精神病学家和研究协调员在内的共识会议上，根据临床情况将其分为诊断组。认知正常的受试者是无症状认知正常的志愿者。认知正常的分类标准为：（i）无活动性神经或精神障碍；（ii）一些受试者可能有持续的医疗问题，但这些疾病或其治疗并未影响认知功能；（iii）正常的神经系统检查和（iv）独立工作的社区居民。失忆性MCI的诊断标准是彼得森的标准等. (2001)：（i）患者和旁证来源记录的记忆投诉；（ii）相对正常的一般认知；（iii）日常生活的正常活动；（iv）非痴呆（DSM-iv）和（v）年龄和教育记忆受损。一般来说，当记忆测量值低于我们社区中适合年龄和教育的个人的平均值1.0–1.5 SD时，便会做出失忆MCI测定；然而，精神测量学评分的严格截止值并没有用于建立基于临床原因的健忘症MCI诊断。痴呆症的诊断采用DSM-IV标准（1994年），阿尔茨海默病的诊断采用既定标准（McKhann等.,1984).
ADNI的受试者来源和诊断评估
从ADNI中抽取38名受试者；11例认知功能正常，23例健忘症MCI和4例阿尔茨海默病。ADNI是一项对认知正常、健忘症MCI和阿尔茨海默病老年人的纵向多站点观察研究。受试者采用多种方法招募，包括当地ADRC、记忆诊所、报纸广告、电台和其他公共媒体宣传活动。每年对所有受试者进行MRI和临床/心理测量评估。有关更多信息，请访问网址：www.ADNI-info.org。本研究中的受试者在11个参与PIB子研究的地点登记。
ADNI受试者的临床分类标准与上述梅奥受试者大致相同。认知正常受试者的标准是：简易精神状态检查（MMSE）得分在24到30之间，无记忆投诉，客观记忆表现在正常范围内，临床痴呆分级（CDR）量表得分为0（Folstein等.,1975; 莫里斯，1993). ADNI健忘症MCI受试者的MMSE得分在24-30分之间，记忆投诉由告密者证实，记忆功能异常，CDR得分为0.5，保留了一般认知和日常生活功能活动。阿尔茨海默病患者符合可能阿尔茨海默氏病的公开标准（McKhann等.,1984)MMSE得分为20–26，CDR得分为0.5–1.0。
主体包容性和认知表现的连续测量
除了六个例外，所有认知正常、健忘症MCI和阿尔茨海默病受试者（其序列MRI和PIB数据可从Mayo和ADNI获得）均被纳入本分析。没有使用其他标准来选择本研究的受试者。我们排除了一名ADNI认知功能正常的心室周围梗死患者，他们的连续心室测量不可靠。我们排除了5名ADNI受试者，他们的纵向PIB测量似乎不可靠。公布的估计表明PIB成像的预期测试/重新测试可靠性为±7%（Lopresti等.,2005; 恩格尔等.,2006). 我们的经营前提是，虽然随着时间的推移PIB保留率的增加是合理的，但大幅下降并非如此。因此，我们排除了PIB保留率年下降超过7%的任何情况，前提是假设PIB保留量下降超过7%，超过了当前可接受的再现性极限，并且可能代表了不可接受的测量误差。排除的5例下降幅度大于7%的病例来自两个ADNI位点（三个位于一个位点，两个位于另一个位点）。
对于Mayo和ADNI受试者，使用临床痴呆评定量表盒数（CDR-SB）评估功能表现。对于ADNI受试者，MMSE用于评估整体认知表现。对于梅奥受试者，一项38分的测试，即精神状态短期测试（STMS）（Kokmen等.,1991)，用于评估全局认知性能。为了与ADNI数据保持一致，我们使用我们中心（Tang-Wai）开发的算法将梅奥STMS分数转换为MMSE分数等.,2003). 转换为MMSE分数的STMS值在整个手稿中简单地报告为MMSE。
PET收购
对于Mayo和ADNI受试者，使用11C是按照Mathis的概述执行的等. (2003). 对于Mayo受试者，在注射后25分钟，获得螺旋CT图像进行衰减校正。PET采集包括注射后40到60分钟的5分钟动态帧。PET正弦图被迭代重建为256 mm视野。像素大小为1.0 mm，切片厚度为3.3 mm。如果检测到运动，则重新对齐PIB动态序列的各个帧，然后创建平均图像，从这里称为后期摄取图像。
在11个不同的地点进行了ADNI PIB研究。ADNI PIB图像经过几个质量控制和标准化步骤，如网址：www.ADNI-info.org。我们研究中使用的ADNI晚期摄取PIB图像是可供下载的“最大预处理文件”。Mayo和ADNI PIB晚摄取图像之间有一个显著差异；虽然这两个数据集都由四个5分钟的动态帧组成，但ADNI PIB图像是在注射后50–70分钟采集的，而Mayo图像是在注入后40–60分钟采集的。
用于PIB感兴趣区域定量分析的PIB图像处理和基于图谱的脑分区
所有PIB定量图像分析都是在梅奥进行的，使用的是同样的全自动图像处理管道，详细描述如下（Jack等.,2008b条; 森杰姆等.,2008). 该方法包括使用每个受试者的MRI对PIB图像感兴趣区域进行锐化。自动解剖标记（AAL）图谱（Tzourio-Mazoyer等.,2002)内部修改后包含以下标记的感兴趣区域：左右顶叶、颞叶、前额叶、初级感觉运动、眶额、前扣带、后扣带/楔前叶和枕叶。从图谱中每个自动标记的感兴趣皮层区域提取图像体素值的统计信息。感兴趣的右侧和左侧同源PIB区域在受试者组内相关性较高；因此，将左右两侧结合起来进行定量分析（杰克等.,2008b条; 拉吉等.,2008). 通过结合每个受试者的前额、眶额叶、顶叶、颞叶、前扣带回和后扣带回/楔前叶比值，使用这些感兴趣区域值的加权平均值，形成一个整体皮质PIB保留总结，其中感兴趣区域越大，权重越大。PIB比率图像的计算方法是将每个目标皮质感兴趣区域的中值除以地图集小脑灰质感兴趣区域中的中值。手稿中的PIB数据以皮质与小脑保留率单位报告。分别对每个受试者的基线和随访图像体积进行PIB保留率测量。
在整个结果部分，受试者被分为PIB阳性或PIB阴性，使用全球皮质与小脑比率1.5的分界点将两组分开（Jack等.,2008b条). 虽然对结果的检查将揭示PIB保留分布是连续的，但许多领先的研究小组也对其结果进行了两分法描述（正与负），以便将PIB保留的连续测量映射到正常与异常测试结果（Pike等.,2007; 拉比诺维奇等.,2007; 艾森斯坦等.,2008; 戈佩茨等.,2008; 莫米诺等.,2008).
MRI采集
Mayo和ADNI受试者的MRI采集协议非常相似。有一个显著差异；尽管所有受试者在基线检查和随访时都在同一台扫描仪上进行扫描，但梅奥受试者的扫描时间为3T，而ADNI受试者则为1.5T。梅奥受试者使用梅奥为阿尔茨海默病神经成像倡议研究（Jack）开发的3D磁化制备快速采集梯度回波（MPRAGE）成像序列进行成像等.,2008一). 参数为：矢状面，TR/TE/T1，2300/3/900ms；翻转角度8°，26 cm视野（FOV）；256×256平面内矩阵，相位FOV为0.94，层厚为1.2mm。
ADNI收集了所有受试者的1.5T核磁共振扫描，而3T扫描仅占样本的25%；因此，本研究使用ADNI 1.5T MRI扫描。ADNI是一项多站点研究，基于每个扫描仪上的特定硬件/软件配置，MRI协议存在微小变化。ADNI MPRAGE的标称参数为：矢状面，TR/TE/T1，2400/3/1000ms，翻转角度8°，24 cm视野，192×192面内矩阵，1.2mm层厚（Jack等.,2008一).
使用“渐变扭曲（GradWarp）'（乔维奇等.,2006)对于强度不均匀性，使用N3号机组'（底座等.,1998)使用Mayo运行的软件管道。梅奥和ADNI扫描的后处理图像校正是相同的，因为ADNI MRI核心位于梅奥。
MRI分析
MRI处理步骤由一名研究技术人员（MMS）执行，该技术人员对所有临床信息都不了解。通过使用边界位移积分（BSI）技术测量心室扩张率来评估脑萎缩（Freeborough和Fox，1997; 冈特等.,2003). 以成对的方式计算基线扫描和随访扫描之间的差异。在将随访扫描与基线扫描进行空间配准后，使用脑-CSF边界处两次扫描之间的强度差来计算体积变化。通过为每个受试者创建一个二元心室面罩，选择性地从边界位移积分中提取心室变化，得出心室萎缩率。我们实验室的质量控制测试表明，使用该方法进行的短间隔连续MRI扫描心室率测量的测试-再测试再现性的组内相关系数为0.91，优于全脑边界偏移积分（Jack等.,2004). 在本分析的背景下，铸型萎缩作为心室扩张而非大脑萎缩的另一个优点是MRI和PIB的生物学恶化方向相同（即数值增加意味着病理学恶化）。从心室面罩测量基线心室容积，并通过将心室容积除以受试者的总颅内容积（TIV），对受试者头部大小的差异进行标准化，如Jack所述等. (1989).
统计方法
我们使用非参数方法分析数值分布，以获得一致的方法来分析这些包括偏态分布的数据。当同时比较三组数值变量时，我们使用了克鲁斯卡尔·沃利斯检验。在比较两组时，我们使用了Wilcoxon秩和检验。我们使用了斯皮尔曼等级相关性，我们简单地表示为第页，以评估成对数字度量值之间的关联。除非一个或多个预期细胞计数小于一，否则我们使用带连续性校正的chi-squared检验分析分类变量，在这种情况下使用Fisher精确检验。我们通过显示叠加在方框上的单个值来图形化地总结数字分布，该方框指示样本中值和四分位数（即第25、50和75个百分位数）。全部P（P）-值是双向的。我们没有调整我们的P（P）-多重比较值（O'Brien，1983; 佩内格尔，1998). 关于我们的理论基础的完整讨论可以在Perneger中找到(1998).
结果
按临床组和来源划分的人口统计学特征
在报告结果时，我们将临床诊断类别（认知正常、健忘症MCI和阿尔茨海默病）称为临床“组”并表示梅奥和ADNI的受试者来自不同的地方来源临床和人口统计数据见，附带P（P）组和源差异的值补充表E1年龄、教育程度、性别、APOE e4、认知和功能表现分布在P（P） < 受试者来源0.05级。总体而言，梅奥和ADNI受试者结合认知正常和健忘症MCI受试者的年龄略大于阿尔茨海默病；APOE 4携带者在认知正常的MCI受试者中的发病率低于健忘症患者。在第二次成像研究时，28%的健忘症MCI受试者被诊断为阿尔茨海默病，两名健忘症患者被诊断为认知正常。平均而言，认知正常的受试者在MMSE和CDR-SB、阿尔茨海默病最严重和健忘症MCI中间物（每个人P（P） < 0.01). 临床诊断组之间基线检查和随访PIB和MRI研究的间隔没有差异；除了一个例外，健忘症MCI患者的MRI间期略大于阿尔茨海默病患者。PIB和MRI扫描间隔因受试者来源而异(P（P） < 0.001），并且与ADNI认知正常和健忘症MCI受试者相比，Mayo平均大3个月。
表1
| 特点 | 认知正常
| 大赦性轻度认知障碍
| 阿尔茨海默病
|
|---|
| ADNI公司 | 梅奥 | ADNI公司 | 梅奥 | ADNI公司 | 梅奥 |
|---|
| 受试者人数 | 11 | 10 | 23 | 9 | 4 | 4 |
| 首次PIB检查时的年龄，中位数（范围），年 | 72 (63–87) | 75 (72–90) | 75 (61–88) | 79 (72–87) | 70 (68–77) | 66 (54–80) |
| 性别，男性人数（%） | 8 (73) | 7 (70) | 14 (61) | 5 (56) | 3 (75) | 1 (25) |
| 教育程度，中位数（范围），年 | 14 (12–20) | 16 (12–20) | 16 (12–20) | 12 (12–19) | 16 (12–20) | 16 (13–20) |
| APOE，无（%）e4承运人一 | 2 (18) | 3 (30) | 14 (61) | 2 (33) | 1 (25) | 1 (100) |
| MMSE，中位数（范围） | 29 (24–30) | 28 (25–30) | 27 (24–30) | 27 (24–28) | 24 (20–24) | 22 (17–26) |
| CDR–SB，中位数（范围）一 | 0 (0–1) | 0 (0–0.5) | 1.5 (0.5–4) | 1.5 (0–3) | 5 (4–6) | 4 (1.5–6) |
| PIB考试间隔月数，中位数（范围） | 12 (11–13) | 14 (14–17) | 12 (9–14) | 14 (12–23) | 12 (9–12) | 12 (9–25) |
| MRI检查之间的月数，中位数（范围） | 12 (11–13) | 15 (13–17) | 13 (11–15) | 15 (14–23) | 12 (11–12) | 12 (12–28) |
| 第二次PIB检查诊断，无（%）一 | | | | | | |
| 认知正常 | 10 (100) | 9 (90) | 1 (5) | 1 (11) | 0 | 0 |
| MCI公司 | 0 | 1 (10) | 14 (70) | 5 (56) | 0 | 0 |
| 阿尔茨海默病 | 0 | 0 | 5 (25) | 3 (33) | 4 (100) | 4 (100) |
临床组和受试者来源的PIB和MRI基线检查结果
基线PIB数据如所示和，附带P（P）组差异值以及中的源差异补充表E2。Mayo和ADNI来源之间在基线全球PIB保留率方面没有组内差异（补充表E2）在所有受试者中，基线检查时PIB保留值中位数因临床组而异（总体测试，P（P） = 0.01）并被要求，阿尔茨海默病>健忘症MCI>认知正常(). 以全球PIB皮质与小脑比值1.5作为PIB“阳性”的分界点，6/21（29%）认知正常受试者为PIB阳性。32名健忘症MCI受试者中，有19名（59%）PIB阳性。临床标记为阿尔茨海默病的单个ADNI受试者PIB阴性（可能是临床误诊）。健忘症MCI APOE 4携带者的基线PIB保留率高于非携带者(P（P） = 0.003），但在认知正常和阿尔茨海默病患者中，携带者和非携带者之间没有差异。
表2
临床组的全球皮质PIB和心室容积中位数（第一四分位，第三四分位）
| 变量 | 认知正常 | 大赦性轻度认知障碍 | 阿尔茨海默病 |
|---|
| 全球皮质与小脑PIB比率 | | | |
| 基线 | 1.3 (1.2, 1.6) | 1.8 (1.3, 2.1) | 2.0 (1.9, 2.1) |
| 年度变化 | 0.05 (0.0, 0.10) | 0.03 (−0.03, 0.12) | 0.06 (0.0, 0.10) |
| 心室容积 | | | |
| 基准量，占TIV的百分比 | 2.9 (2.4, 3.5) | 3.2 (2.6, 4.4) | 3.6 (3.4, 4.0) |
| 年变化，cm三 | 1.3 (0.4, 1.8) | 2.5 (1.3, 4.6) | 7.7 (4.0, 12.0) |
表3
| | 按诊断配对一
|
|---|
| 变量 | 三组之间的差异b条 | CN与aMCI | CN与AD | aMCI与AD |
|---|
| 全球皮质与小脑PIB比率 |
| 基线 | 0.01 | 0.02 | 0.003 | 0.40 |
| 年度变化 | 0.90 | 0.79 | 0.90 | 0.65 |
| 心室容积 | | | | |
| 基准量，占TIV的百分比 | 0.19 | 0.39 | 0.04 | 0.31 |
| 年变化，cm三 | <0.001 | 0.01 | <0.001 | 0.004 |
临床诊断得出的基线整体皮质PIB比率和基线心室容积。全局PIB表示额叶前、颞叶、顶叶、扣带楔前、前扣带和眶额区域的加权平均值，这些区域标准化为小脑滞留。基线心室容积表示为每名受试者TIV的百分比。方框表示数据的第25、50和75个百分位。各个点已沿水平轴随机移动，以减少重叠。
基线MRI数据如所示和，附带P（P）-组差异值，和中的源差异补充表E2基线心室容积表示为头部大小受试者间差异的校正心室容积占总颅内容积的百分比。平均而言，脑室/颅内总容积值依次为：认知正常>遗忘性脑脊髓炎>阿尔茨海默病；然而，只有阿尔茨海默病与认知功能正常的患者达到了群体意义(P（P） = 0.04). 受试者来源不同，基线心室/颅内总容积值没有差异。
临床组、受试者来源和基线PIB保留水平的PIB保留率变化率
全球PIB留存率的年变化率报告于和，附带P（P）组差异值以及中的源差异补充表E2.全球PIB保留率的年度变化在受试者来源上没有差异，P（P） = 0.81 (补充表E2并在中进行了说明补充图E2). 所有组的全球PIB保留率的年变化率都很小（平均0.042单位/年），并且各临床组之间没有差异（总的来说，P（P） = 0.90) (,和). 在所有受试者中，全球PIB保留率的年变化率显著大于零(P（P） < 0.001），认知正常(P（P） = 0.002）和健忘症MCI受试者(P（P） = 0.008），有阿尔茨海默病的趋势(P（P） = 0.11). 在基线时PIB阳性的失忆MCI受试者中，总体PIB保留率的年变化率大于PIB阴性的受试者(P（P） = 0.003); 然而，在认知正常的受试者中，PIB保持率的年变化率与基线PIB状态（阳性与阴性）之间没有关系。
根据临床诊断，全球PIB比率和心室容积的年度变化。梅奥和ADNI科目合并。方框表示数据的第25、50和75个百分位。各个点已沿水平轴随机移动，以减少重叠。PIB阳性受试者（基线全球皮质PIB≥1.5）用三角形表示，PIB阴性受试者，基线全球皮质PI<1.5）用圆圈表示。
在所有受试者中，第一次和第二次PIB测量值之间的相关性非常高，组内相关性为0.98。心室容积的组内相关性估计为0.99，表明两种模式的系列测量是可靠的。
在这篇手稿中，PIB保留率被报告为整体皮层与小脑的比率，其量化为大叶皮层感兴趣区域的摄取量除以小脑感兴趣区域。然而，一个令人感兴趣的问题是，PIB留存额的年度变化是否因地区而异。为了解决这个问题，我们绘制了按关注地区划分的PIB留存的年变化率（补充图E2）将Mayo和ADNI受试者的10个不同感兴趣的皮层区域合并。没有明显证据表明PIB留存的年变化率因地区而异。
按临床组、受试者来源和基线PIB保留水平分列的心室扩张率
心室变化的年速率数据报告于和，附带P（P）组差异值以及中的源差异补充表E2.心室变化的年速率在总体测试中，受试者来源没有差异P（P） = 0.24 (补充表E2并在中进行了说明补充图E3). 不同临床组的心室扩大率不同（总体测试，P（P） < 0.001），并按以下顺序增加，认知功能正常（1.3厘米三/年）<健忘症MCI（2.5厘米三/年）<阿尔茨海默病（7.7厘米三/年）。成对心室率比较如下：健忘症MCI>认知正常(P（P） = 0.01); 阿尔茨海默病>认知正常(P（P） < 0.001); 和阿尔茨海默病>健忘症MCI(P（P） = 0.004). 基线检查时PIB阳性的健忘症MCI受试者的心室扩张率高于PIB阴性的受试者(P（P） = 0.02); 然而，在认知正常的受试者中，年心室率与基线PIB状态（阳性与阴性）之间没有关系。
PIB和心室年变化率在说明PIB变化率无组间差异，但心室扩张率有明显的组间标度。附图E4说明了各组所有受试者PIB保留率和心室容积随时间的个体轨迹。在所有受试者中，PIB变化率和心室率变化之间的相关性为第页 = 0.22 (P（P） = 0.10).
成像变化率与连续测量认知能力变化之间的相关性
当所有受试者合并时，PIB变化与CDR-SB上的并发变化之间没有相关性(第页 =−0.01,P（P） = 0.97），但也许有一些证据表明PIB变化与MMSE之间存在相关性(第页 = −0.22,P（P） = 0.09). 相反，心室扩张速度加快与CDR-SB并发变化恶化明显相关(第页 = 0.42,P（P） < 0.01）和MMSE(第页 = −0.52,P（P） < 0.01).
讨论
本研究的主要发现如下：（i）所有受试组的PIB变化率很小，但显著大于零；（ii）PIB变化率在临床组之间没有差异。相比之下，各组的心室率确实存在显著差异，且各组比率从大到小依次为：阿尔茨海默病>轻度认知功能障碍>认知功能正常；（iii）在基线PIB阳性的健忘症MCI受试者中，PIB和心室率的变化率均大于基线PIB阴性的健忘MCI受试者；（iv）心室率的变化与持续测量认知和功能表现的同时变化相关，而与PIB变化率相似的证据尚不清楚。
研究特点
结合梅奥和ADNI数据可能会对这些不同来源的数据的兼容性提出疑问。然而，ADNI和梅奥受试者之间的主要人口统计学变量——年龄、教育程度、性别、APOE e4以及认知和功能表现分布没有显著差异。从成像角度来看，梅奥和ADNI研究的受试者之间存在差异，最明显的是这两项研究的单点与多点性质。尽管ADNI和Mayo受试者的MRI序列MPRAGE相同，但Mayo被试者在3T时进行扫描，而ADNI被试在1.5T时进行。Mayo与ADNI受试者PIB成像的采集窗口略有不同（注射后40-60分钟与50-70分钟）。然而，PIB皮质与小脑的保留率在大约45-90分钟（Lopresti等.,2005). 洛普雷斯蒂等. (2005)在40–90分钟内，阿尔茨海默病患者和对照组之间，未发现采集窗口对PIB保留水平的差异有明显影响。
尽管存在这些技术成像差异，但成像和生物学之间的潜在联系在受试者来源上并没有显著差异。ADNI和梅奥研究之间有许多相似之处，可能有助于数据的兼容性。对于ADNI和Mayo数据，校正图像伪影的MRI预处理方法、计算心室扩张的边界偏移积分算法和PIB定量分析都是以相同的方式使用Mayo的相同自动图像处理管道进行的。此外，健忘症MCI的操作定义与梅奥和ADNI受试者相同。这并非偶然，因为ADNI采用了梅奥开发的用于分类健忘症MCI的方法，梅奥研究人员（RCP）是ADNI临床核心的领导者。也许最重要的是，来自不同来源的纵向成像数据的兼容性在很大程度上得益于所有方法在受试者中保持不变。因此，在变化率的纵向分析中，受试者之间在方法上的差异往往会“消失”。
心室和基线PIB结果
分组PIB在基线时的保留顺序为：阿尔茨海默病>健忘症MCI>认知正常。在基线检查时，20%的认知正常和59%的健忘症MCI受试者PIB阳性。总的来说，这些发现与之前发表的横断面PIB研究（Nordberg，2004; 明顿等.,2006; 坎帕宁等.,2007; 艾森斯坦等.,2008; 福斯伯格等.,2008; 锂等.,2008; 莫米诺等.,2008; 索伊科娃等.,2008; 维尔马涅等.,2008).
更令人感兴趣的是基线PIB和纵向心室变化之间的关系。基线检查时PIB阳性的健忘症MCI受试者的心室变化率高于PIB阴性的受试者。对这一结果的一个合理解释是，PIB阳性健忘症MCI受试者确实患有阿尔茨海默病，而PIB阴性健忘症患者没有（Archer等.,2006; 福斯伯格等.,2008). 健忘症MCI APOE 4携带者的基线PIB比值显著高于非携带者，这一事实进一步证实了这一观点。根据定义，PIB阴性健忘症MCI受试者确实存在（轻度）认知障碍，因此必须有一种或多种特定的病理基础；然而，病理学肯定不是阿尔茨海默病。合乎逻辑的候选者包括脑血管疾病、海马硬化症或路易体病（Bennett等.,2005; 吉查等.,2006; 施耐德等.,2007). 这些非阿尔茨海默病的病理学都与脑萎缩的快速发生率无关，而阿尔茨海默病是（Whitwell等.,2007). 因此，健忘症MCI患者基线PIB和纵向心室变化的数据在以下意义上总体上是一致的。阿尔茨海默病的类疾病特征聚集在一起，基线时PIB阳性，APOE 4携带者的高患病率和脑萎缩的快速发生率。同样，非阿尔茨海默病样特征在基线时聚集在一起的是PIB阴性，APOE 4携带者的患病率较低，脑萎缩的发生率较低。
我们注意到，尽管基线心室容积/总颅内容积比值按预期方式排序，但认知功能正常>遗忘性MCI>阿尔茨海默病，只有阿尔茨海默氏病与认知功能正常达到配对意义(P（P） = 0.04). 根据我们的经验，心室边界位移积分是一种极好的MRI测量随时间变化的方法，因此，这是我们选择的用于纵向评估的MRI指标（Jack等.,2004). 然而，在一个固定的时间点上，横断心室测量并不是疾病严重程度的良好指标（Jack等.,2005). 本文的重点是纵向变革措施。手稿中包括了基线心室/总颅内容积值，只是为了与感兴趣的基线PIB值（特别是它们与纵向PIB和MRI变化的关系）建立数据呈现对称性。如果这篇文章要求在基线时进行横截面MRI测量，并且与疾病严重程度的相关性最强，我们会使用海马体，而不是心室（Jack等.,1992).
纵向成像结果
本研究的主要目的是评估同一受试者同时出现的MRI、PIB和临床变化。MRI的年变化以体积单位（cm）表示三)PIB潴留的年变化以皮质与小脑的比率单位表示。不幸的是，虽然这两个指标不能直接比较，但这是两种模式中每一种的自然计量单位。心室扩张率因组而异，并按顺序排列：阿尔茨海默病>健忘症MCI>认知正常，这意味着随着阿尔茨海默氏病的临床进展，萎缩率加快。我们认识到，在单个受试者水平上检测速率加速度需要三个或更多单独的测量，并且在本研究中，每个受试者都有两个测量值。然而，早期的研究表明，随着疾病的临床进展，脑萎缩率加快（Chan等.,2003; 里达等.,2006; 卡尔森等.,2008; 杰克等.,2008c（c）). 当认知被表示为一个连续变量时，认知变化的同时测量值与心室率变化很好地对应。这些纵向MRI发现与公认的文献一致，表明脑容量变化率与并发临床病程（Fox等.,2000; 杰克等.,2000). 相反，PIB变化率和CDR-SB之间没有明显的相关性，PIB改变率和MMSE之间的相关性证据很少。迄今为止发表的两项系列PIB研究均针对阿尔茨海默病受试者，并报告在两年内PIB保留率没有明显变化（恩格尔等.,2006; 爱迪生等.,2007). CSF AB 1–42与PIB潴留呈负相关（Fagan等.,2006)因此，关于CSF AB 1–42的文献与讨论脑淀粉样蛋白负荷与临床疾病表达之间的关系有关。关于CSF AB 1–42与纵向疾病进展之间关系的推断是混合的（Clark等.,2003; 瓦伦德和布伦诺，2003; 汉普尔等.,2004; 德莱昂等.,2006; 汉臣等.,2006; 恩格尔堡等.,2007; 法根等.,2007; 泥浆搅拌器等.,2008). 然而，安德烈森等. (1999)在阿尔茨海默病受试者中，未发现脑脊液AB 1-42与临床疾病持续时间（疾病严重程度的代表）之间的关系。印证了这一发现，英格尔森等. (2004)在阿尔茨海默病患者的尸检中，发现皮质淀粉样蛋白沉积的定量测量与临床疾病持续时间之间没有关系。从这篇文献中可以得出的最终结论是，一个人的淀粉样蛋白负荷在临床症状出现之前积累，并随着疾病的临床进展达到一个无进一步积累的平台，即淀粉样蛋白的负荷不会随着临床疾病的进展而增加。然而，我们的研究结果在一定程度上与这种疾病模型一致，虽然我们发现PIB的平均变化率很小，但它们是阳性的，而不是零。
我们发现，PIB的变化率在不同临床组之间没有显著差异，这表明PIB的积累随时间呈线性增长，至少在我们研究的受试者的年龄范围内的晚年是如此。PIB（淀粉样蛋白沉积）的速率在一生中可能是线性的。按照我们测量的速率，每年0.042个比率单位，从PIB扫描阴性（皮质到小脑保留率单位=1.0）到阿尔茨海默病受试者测量的平均水平（2.0个比率单位）需要23.8年。考虑到我们的受试者的年龄，一般是60多岁到80多岁，这意味着如果淀粉样蛋白的积累呈线性进行，典型晚发性阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白沉积将不得不在40多岁的受试人中开始。与此模型相反，其他人（英格尔森等.,2004)提出淀粉样蛋白沉积速率在疾病过程中会发生变化，具体地说，淀粉样蛋白的沉积速率在早期很快，然后在达到阈值后趋于平稳。虽然我们的数据似乎不符合这个非线性模型，但我们认识到，我们没有数据能够说明中年和更早时期PIB（淀粉样蛋白）积累的速率。说明了PIB、MRI和临床表现随时间变化的相关模型。淀粉样蛋白曲线早期的虚线显示了两种可能的轨迹，反映了我们对疾病过程中这一阶段的不确定性。然而，我们的数据与淀粉样蛋白沉积在晚年以缓慢线性速率进行的模型一致。
提出了个体成年期影像学、病理学和临床表现相关的模型。该病的终生临床过程分为症状前期、前驱期和痴呆期。MRI检测到的神经变性用虚线表示。认知功能由点划线表示。PIB检测到的淀粉样沉积由晚年的实线表示（即我们有数据的疾病部分）。生命早期淀粉样蛋白沉积的时间进程表示为两种可能的理论轨迹（虚线），反映了早期PIB沉积时间进程的不确定性。
成像作为阿尔茨海默病时间依赖性病理变化的指标
我们的数据与典型的晚发性阿尔茨海默病模型一致，该模型具有两个主要特征，如（i）淀粉样蛋白沉积速率与后期神经退行性变速率之间的分离，淀粉样蛋白的沉积速率恒定缓慢，而神经退行加速；（ii）临床症状与神经退行性变有关，而非淀粉样沉积。虽然在临床变化之前会出现明显的斑块沉积（Mintun等.,2006; 艾森斯坦等.,2008)，神经退行性变（MRI上显示为萎缩）先于并与认知能力下降平行。目前的研究以及其他独立研究的数据表明，仅脑淀粉样变的存在不足以导致认知障碍，这些数据一致发现，高达1/3的认知正常老年受试者（Mintun等.,2006; 艾岑斯坦等.,2008; 戈佩茨等.,2008; 杰克等.,2008年b; 莫米诺等.,2008). 阿尔茨海默病病理学中的神经退行性因素是认知障碍的直接基础，认知下降的速度是由神经退行速度驱动的，Mormino最近也提出了这一关系等. (2008). 这方面的证据是我们的发现，心室率变化与认知和功能表现的同时变化相关，而PIB变化率则不相关。这种疾病模型暗示了MRI和PIB成像在临床上的互补作用，每种成像都反映了阿尔茨海默病、淀粉样代谢障碍和神经变性的主要病理之一。它还意味着在临床试验中起到补充作用。MRI纵向测量可能是检测潜在神经退行性病变变化的一种结果测量方法，可追踪临床疾病阶段。相反，PIB对于选择淀粉样蛋白修饰治疗试验的受试者来说是无价的。
