转基因小鼠的免疫治疗、血管病理学和微出血

摘要

神经血管单位

大脑的高能量需求需要不成比例的血液供应。虽然大脑只占总体重的2%，但它接收15%的心输出量，并消耗整个身体所利用的20%的氧气。维持和控制这种血液供应需要大脑多个组成部分和脑血管系统之间的沟通。脑实质和循环血液之间的细胞界面由血管本身、血管周围神经元、周细胞、血管周围小胶质细胞和星形细胞终末构成，被称为神经血管单位（NVU）¹NVU的血管成分包括来自大脑表面软脑膜动脉的穿透动脉、小动脉和脑毛细血管。图1总结了NVU的结构。较大的动脉由内皮层、平滑肌层和外膜组成，外膜由胶原、成纤维细胞和血管周围神经组成。Virchow-Robin间隙是脑脊液填充的空间，将穿透血管与大脑隔开。星形细胞终足位于该空间的脑侧，撞击软脑膜，软脑膜将充满液体的空间与血管外膜分隔开来²随着动脉分支并变小，维-罗宾间隙缩小并消失。此时，星形细胞终末足直接附着在血管系统的基底膜上^三小动脉失去平滑肌细胞层，最终成为脑毛细血管。毛细血管仅由内皮细胞、周细胞和毛细血管基底层组成，星形细胞终末附于基底层之上。毛细血管内皮细胞形成紧密的连接，限制在脑-血界面上的运动，从而形成血-脑屏障。^4,5.

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图1

显示神经血管单元及其周围细胞中血管进展的示意图。

对脑血流量的控制有几个级别，都是为了维持脑灌注并匹配大脑的能量供应和需求。第一种是自动调节，主要是在较小的小动脉水平上⁶脑血管系统能够根据动脉CO的变化自我调节血管张力₂浓度⁷，血压⁸内皮一氧化氮生成⁹或pH值¹⁰脑血管控制的另一个层次是神经，交感神经和副交感神经的输入以及局部中间神经元影响血管张力。脑血管张力的神经控制中已确定了许多神经递质，然而，NPY、NO、乙酰胆碱（ACh）和5-羟色胺（5-HT）已成为主要递质¹¹最后，已知星形胶质细胞可局部控制脑血流量^12,13并参与神经血管耦合；增加血液流量为大脑活动区域提供能量的过程¹⁴.

虽然神经血管单元负责控制脑血流量，但它还具有其他一些基本功能。例如，钾缓冲是神经血管单位内星形胶质细胞的关键功能。在动作电位放电期间，细胞外环境中存在钾的积累。如果不能清除这种钾，就会改变静息膜电位，从而改变兴奋性^15-18这种调节大脑细胞外钾水平的机制被认为是通过将钾吸收到星形胶质细胞，从而将钾从活动神经元区域转移到星形胶质胶质细胞，然后将“多余”的钾重新分配到大脑的其他区域或血管系统。钾被特定渠道吸收，包括Kir4.1^19,20和BK^21,22通道定位于星形胶质细胞膜上的位点。它通过连接蛋白-43正间隙连接^23,24位于NVU血管上的星形细胞与星形细胞末端脚的结合处。星形胶质细胞末端的脚也表达高密度的Kir4.1和BK通道以及调节水运动的水通道^25,26通过这种方式，钾在血管周围的重新分布与维持渗透平衡所需的水运动相互协调^27,28.水通道蛋白4是神经血管单位的主要通道，并且高度极化到脚端膜²⁹.

阿尔茨海默病及其血管病变

阿尔茨海默病（AD）的特征是最终诊断AD所必需的三种病理学；淀粉样斑块、神经原纤维缠结和神经元丢失。淀粉样斑块是淀粉样β蛋白（Aß）的细胞外沉积，来源于跨膜淀粉样前体蛋白（APP）的酶切，产生Aß₁₋₄₀或更难溶解的Aß₁₋₄₂神经纤维缠结是过度磷酸化tau蛋白的神经元内聚集物。淀粉样蛋白假说表明，Aß的产生和淀粉样蛋白的沉积是导致tau异常磷酸化的起始病理，进而导致神经退行性变³⁰小胶质细胞和星形细胞介导的神经炎症是AD的另一个复杂成分³¹，这仍然很难理解³².小胶质细胞已被证明在体外吞噬Aß³³提示小胶质细胞可能参与AD中异常蛋白聚集体的清除。最近的一项实时成像研究表明，小胶质细胞包围着快速形成的淀粉样沉积物，明显阻止了淀粉样沉积物的额外生长，然而，在这项研究中未观察到淀粉样物质的积极清除³⁴.

AD的另一伴随病理是脑血管周围淀粉样蛋白的积聚（称为脑淀粉样血管病-CAA）。78至98%的阿尔茨海默病患者发生CAA³⁵通常被认为是AD的主要病理特征。AD中的CAA主要见于微动脉，并伴有一些毛细血管和动脉受累。最近，基于人口的火奴鲁鲁-亚洲老龄化研究表明，认知（由CASI-认知能力筛查工具评分测试）与CAA的存在存在显著相关性。没有CAA的AD男性患者的CASI得分比非痴呆男性低16.6%，而CAA的痴呆男性患者的CASI得分比无痴呆男性患者低45.9%，这表明CAA导致阿尔茨海默病的认知功能下降³⁶据报道，严重CAA患者存在浸润性炎症细胞，包括T细胞浸润和多核巨细胞浸润³⁷在某些情况下，CAA也与脑部出血有关。这些出血可从微出血（有时称为微动脉瘤）到全血管破裂（称为动脉瘤）。报告显示，大约30%的AD病例包括CAA相关的微出血；它们通常位于软脑膜动脉、贯穿动脉和小动脉³⁸.

一组患有遗传性脑淀粉样血管病的患者对于理解淀粉样蛋白沉积在血管系统中的影响至关重要。其中研究最多的是淀粉样变荷兰型（HCHWA-D）遗传性脑出血³⁹和Iowa型遗传性脑淀粉样血管病（ICAA）。荷兰患者通常有广泛的CAA，最终导致复发性肺叶出血。该人群中淀粉样沉积局限于软脑膜动脉和皮质小动脉，并观察到少量实质淀粉样沉积³⁹爱荷华州患者患有痴呆症，脑膜动脉和皮质动脉CAA水平较高，据报道较小的小动脉和毛细血管完全闭塞。患者出现与严重CAA区域相吻合的小出血，并表现出广泛的神经纤维缠结病理；有时在没有严重CAA的地区⁴⁰在这些患者中没有观察到出血性中风，他们的疾病进展更典型的是AD⁴¹.

淀粉样蛋白在AD患者血管中积聚形成CAA的机制尚不清楚。Aß可以通过血脑屏障运输，在血脑屏障中，高级糖化终产物受体（RAGE）将AÞ从血液运输到大脑，而低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）将A⁴²有人认为，Aß清除血脑屏障的错误可能会增加大脑AÞ浓度，从而加速淀粉样蛋白沉积，导致疾病⁴³最近发现LRP多态性影响AD患者的CAA水平⁴⁴.

阿尔茨海默病的神经血管单位仍然是一个相对缺乏研究的区域，脑血管淀粉样蛋白沉积所造成的损伤的原因也尚不清楚。炎症与血管淀粉样蛋白沉积有关，可能起重要作用。最近对广泛血管淀粉样沉积APP转基因小鼠（APPSwDI）的研究表明，血管淀粉样蛋白对小胶质细胞有反应，尽管CAA水平没有明显变化，但二甲胺四环素抑制小胶质细胞反应可以改善记忆缺陷⁴⁵除了CAA的积累外，AD中还观察到其他神经血管单位的变化，可能与CAA的存在有关。AD患者的脑微血管数量减少，平滑肌细胞变性⁴⁶AD患者静息的脑血流量和活动诱导的脑血流量增加均减少^47,48最近，我们发现AD中的CAA会导致钾和水通道的丢失，而钾离子和水通道是钾离子虹吸的关键⁴⁹总之，这些数据表明神经血管单位在AD进展中起着关键作用。

AD转基因小鼠模型及其血管病变

淀粉样蛋白沉积的小鼠模型已被科学家广泛应用于研究基于AD淀粉样蛋白假说的治疗方法。这些小鼠模型对于研究淀粉样蛋白的沉积速率、与淀粉样蛋白堆积相关的炎症、，淀粉样蛋白依赖性记忆障碍及各种治疗对这些过程的影响⁵⁰APP转基因小鼠也会出现不同程度的CAA，这通常发生在更大的年龄段，此时已经存在明显的实质性淀粉样蛋白⁵¹然而，重要的是要承认，这些动物模型有几个关键的局限性。首先，实现淀粉样蛋白沉积的机制涉及突变人类基因的过度表达。这些基因是淀粉样前体蛋白（APP）基因和早老蛋白（PS）1和2基因。APP被裂解产生Aß，APP蛋白的突变被发现会导致早发性家族性阿尔茨海默病（FAD）。PS1和PS2是γ-分泌酶复合物的成分；负责APP膜内裂解产生Aß40和A \223；42的酶。同样，PS基因突变导致FAD⁵²总之，这些FAD突变仅占全球所有AD病例的约5%，其余95%为散发性，无已知病因。其次，人类基因的过度表达以及由此产生的淀粉样蛋白沉积，不会产生AD的其他病理特征；神经纤维缠结和神经元丢失。研究表明，这些小鼠存在一些与淀粉样蛋白沉积相关的突触缺陷和营养不良的神经节，然而，神经元计数并未显示大脑多个区域出现显著或持续的神经元丢失^53-55Tau病理学也非常局限于紧邻致密淀粉样斑块周围的神经突起⁵⁶第三，小鼠的认知缺陷可能并不完全与AD中观察到的认知缺陷相似。这些缺陷明显依赖淀粉样蛋白，因为尽管没有神经元丢失，但它们仍然存在，并且可能比AD患者的认知缺陷更可逆⁵⁷然而，尽管存在所有这些限制，APP小鼠模型为AD研究人员提供了研究淀粉样蛋白和治疗干预的工具，而这些方法以前是不可能的。

表1总结了本综述中讨论的转基因小鼠的免疫治疗研究。Games等人于1995年报道了第一个出现淀粉样病变的APP转基因⁵⁸该小鼠APP中V717F突变的18倍过表达导致人类eFAD。6个月龄时检测到第一次淀粉样沉积，18个月龄出现轻度CAA。Tg2576小鼠在病理过程中与PDAPP小鼠相似，APP中K670M/M671L瑞典突变的过度表达为5倍。第一次淀粉样沉积在6个月内可检测到，CAA在18个月内可以检测到⁵⁹大多数免疫治疗研究都使用PDAPP或Tg2576转基因小鼠模型。此外，APP23小鼠在APP中携带瑞典突变的7倍过表达，但使用神经元导向的Thy-1启动子，并在老年时发展为伴有自发性出血的CAA⁶⁰这只小鼠的某些神经元损失仅限于斑块区域⁶¹最后，APPSwDI小鼠包含3个APP突变；瑞典K670N/M671L、荷兰E693Q和爱荷华州D694N。荷兰和爱荷华州突变与人类遗传性脑淀粉样血管病相关^39,40这是血管淀粉样沉积和实质淀粉样沉积的模型⁶²对此小鼠的一个警告是，淀粉样蛋白沉积在血管中主要是在毛细血管中。这与人类AD的CAA形成对比，后者主要位于微动脉中，并有一些毛细血管受累。最近，毛细血管CAA水平被证明与阿尔茨海默病的病理学密切相关，这表明毛细血管中淀粉样蛋白的积聚起着关键作用⁶³.

将早老素突变纳入APP转基因小鼠导致淀粉样蛋白病理学加速。两只APP+PS1转基因小鼠被用于检测免疫治疗及其血管结局。1998年描述的第一只杂交了Tg2576 APP转基因小鼠⁵⁹M146L PS1转基因小鼠⁶⁴生产两种基因杂合的APP+PS1转基因小鼠⁶⁵早在6个月时，该小鼠就表现出明显的淀粉样病变，12个月大时表现出认知缺陷⁶⁶第二只APP+PS1小鼠合并了APPSw突变K594M/N595L（通常不会形成淀粉样沉积⁶⁷)人类PS1的外显子9缺失变体。小鼠由嵌合小鼠/人APPSw和人PS1-dE9载体共同注射产生，两个转基因共同整合为一个基因座⁶⁸尽管淀粉样蛋白沉积水平极高，但APP+PS1转基因小鼠均未表现出广泛的血管淀粉样蛋白病理。

除了CAA的积累外，尚未在任何APP或APP+PS1转基因AD小鼠模型中详细检查神经血管单位的变化。最近，Takano等人⁶⁹显示Tg2576小鼠和APPSwDI小鼠在淀粉样蛋白显著积累之前的早期都有血管功能受损。Takano还发现星形胶质细胞Ca2+反应的改变可能导致神经血管耦合的早期改变⁶⁹我们最近的研究清楚地表明，在两种AD小鼠模型中，CAA相关的神经血管单位星形胶质细胞结构改变。这些改变包括钾和水通道的丢失，已知这些通道对钾的虹吸至关重要，以及脑血管系统星形胶质细胞终末足的丢失⁴⁹.

免疫治疗概述

Dale Schenk及其同事于1999年首次描述了抗-A免疫疗法⁷⁰然而，1997年Beka Solomon及其同事首次提出抗Aß抗体可能干扰淀粉样蛋白形成的建议⁷¹Schenk等人表明，接种在免疫佐剂中乳化的纤维Aß1−42的PDAPP小鼠可刺激抗AÞ抗体的产生。最令人惊讶的是，这种方法降低了老年PDAPP小鼠大脑中淀粉样物质的沉积，并阻止了年轻小鼠淀粉样物质沉积的形成。在这份初步报告之后，来自不同实验室的两份背靠背报告称，接种Aß疫苗提高了APP+PS1的认知能力^65,72和TgCRND8^73,74老鼠。

研究了两种不同类型的抗A免疫治疗。第一是积极免疫。主动免疫是指在免疫佐剂中注射Aß，从而刺激个体的免疫系统产生针对免疫原的抗体。这种方法的缺点是它依赖受试者自身的免疫系统产生抗Aß抗体。第二种免疫治疗是被动免疫。被动免疫通过直接向受试者注射抗Aß抗体来绕过免疫应答的要求。被动免疫具有明显的好处，即在出现不良反应时能够撤回药物。

几个小组已经研究了抗A抗体从大脑中清除A的作用机制。数据表明有三种潜在的作用机制；每一种都可能有助于Aß的去除。Schenk等人在最初的免疫治疗报告中首次提出了通过Fcγ受体激活小胶质介导的淀粉样斑块清除（由D Morgan在本期特刊中讨论）的机制⁷⁰后来的研究表明，大脑中的抗体是通过应用于大脑而产生的⁷⁵或海马内注射⁷⁶激活小胶质细胞，减少脑淀粉样斑块负荷。此外，海马内注射F（ab’）可确定非Fc依赖性机制₂碎片⁷⁷或F（ab'）的应用₂大脑表面的碎片⁷⁸两项研究均表明，在缺乏Fc受体信号的情况下，大脑Aß水平降低。这些非Fc介导的机制可能涉及抗体对淀粉样斑块的催化分解。这种机制表明，抗Aß抗体与淀粉样蛋白沉积中的AÞ结合，破坏斑块的三级结构，从而分解A \223；肽。所罗门及其同事的一系列实验表明了这一机制^71,79,80.

最后，抗Aß抗体已被证明通过“外周汇”机制发挥作用。这种机制表明，血浆中的抗A抗体与循环A结合，破坏A的脑血平衡，导致A从大脑流出。外围汇机制是由DeMattos及其同事首次提出的⁸¹世卫组织的数据显示，在单次静脉注射单克隆抗a抗体后，观察到循环a水平快速增加。其他几个研究转基因小鼠免疫治疗的小组也观察到了这种现象^82,83和恒河猴⁸⁴Aß似乎在毛细血管水平进入血管周围引流路径，并沿皮质动脉和软脑膜动脉壁引流。间质液体的运动方向与血流方向相反⁸⁵外周汇机制至少部分依赖于Aß离开大脑进入循环血液的排泄途径。如果是这种情况，那么这种引流途径中的任何损伤都可能加剧CAA积累。因此，CAA的存在可能表明这种引流机制失效⁸⁶.

免疫治疗的血管效应

大多数关于抗A免疫治疗的公开数据都非常积极，支持AD的这种治疗方法。然而，2001年的一份报告提供了一些谨慎的理由。Pfeifer等人⁸⁷在一份简要报告中显示，在标准的系统被动免疫方案中注射抗aß抗体会导致APP23小鼠出现微出血。微出血是指通常通过普鲁士蓝染色检测到的微小出血。普鲁士蓝检测含铁血黄素的小颗粒，这是血红蛋白的降解产物，存在于与血管系统相关的小胶质细胞中。大约30%的AD病例包括CAA相关的微出血，这些出血通常局限于软脑膜动脉、穿透动脉和小动脉。无CAA的AD患者通常不会出现微出血³⁸.

迄今为止，使用不同的转基因小鼠模型、两种免疫治疗模式（被动或主动）和不同的抗Aß抗体进行的八项关于被动免疫以降低大脑阿贝塔水平的独立研究表明，微出血的发生率增加。这些研究总结于表2免疫治疗研究通常分为疾病预防研究和疾病逆转研究。预防性研究通常在淀粉样蛋白沉积开始前的早期开始治疗，并持续治疗，直到小鼠达到正常观察到广泛淀粉样蛋白病理的年龄。其目的是防止淀粉样蛋白沉积的形成，而这些研究中的大多数还没有专门检测CAA和微出血的报告。另一方面，逆转研究则要等到小鼠出现明显的淀粉样蛋白病理学，然后开始治疗，以检查Aß的去除以及对损伤的抑制或逆转。Shroeter及其同事最近报道了唯一一项检查免疫疗法对血管影响的预防性研究。⁸⁸本研究在12个月大的PDAPP小鼠开始抗Aß抗体治疗，此时存在一些实质性淀粉样病变，但血管淀粉样沉积很少⁸⁸作者观察到治疗6个月后CAA累积量呈剂量依赖性减少。然而，微出血发生率呈剂量依赖性增加。报告微出血的八项研究中，有七项主要研究了逆转作用。六项逆转研究启动了19个月或以上APP转基因小鼠的治疗；淀粉样蛋白沉积广泛且已知CAA相对丰富的年龄^87,89-93在这些报告中，均观察到微出血严重程度增加。六项研究中有三项显示CAA积累显著增加^89-91在其余3项逆转研究中，有一项表明CAA水平没有变化⁸⁷其他人没有报告CAA水平的检查^92,93最后，在双转基因APP+PS1小鼠中进行的逆转研究显示，在10个月大时开始主动接种疫苗后，出现了微出血和CAA水平升高⁹⁴因此，来自小鼠模型的综合数据强烈表明，微出血是抗a免疫治疗的结果，通常伴随CAA的积累。

免疫治疗导致微出血发生率增加的机制尚待发现。一种假设是，从大脑中清除淀粉样蛋白会导致CAA的积累，而这种CAA会导致血管系统的整体减弱，从而导致渗漏，从而导致微出血。虽然一些研究表明免疫治疗本身会导致CAA增加^89-91其他研究没有显示出这种效果^87,92然而，这些阴性研究并没有具体测量CAA水平。Schroeter及其同事最近的被动免疫研究⁸⁸显示尽管12个月大的PDAPP小鼠CAA水平较低，但微出血的发生率增加，表明CAA水平与微出血没有直接关系。由于PDAPP小鼠在18个月大之前不会积累大量的CAA，因此接种疫苗的小鼠中观察到的CAA减少可能代表被动Aß免疫治疗可以预防CAA积累。

Burbach及其同事的一项研究检查了APP23小鼠的血管超微结构，这些小鼠在免疫治疗后出现微出血，并且通过电子显微镜观察发现被动免疫后血管结构没有变化⁹³在出血血管和非出血血管中，内皮细胞保持完整，血管内淀粉样蛋白沉积量无明显差异。此外，免疫后血管周围巨噬细胞的数量没有变化，表明血管周围炎症的作用有限。然而，由于只测量了巨噬细胞数量，因此不可能消除免疫后改变的炎症反应作为微出血的一个因素。

免疫治疗已被证明可以刺激小胶质细胞的活化，从而使小胶质细胞部分清除实质淀粉样蛋白⁸²据认为，小胶质细胞可能在血管系统中沉积吞噬的淀粉样蛋白。此外，CAA形式的抗体化Aß可能会引起血管周围炎症反应，导致微出血。2006年，研究表明，去糖基化抗aß抗体（2H6抗aé33−40 IgG2b）可降低实质淀粉样蛋白并改善认知能力。抗体的去糖基化显著损害Fc受体的结合和激活，从而减少包括小胶质细胞在内的巨噬细胞的免疫激活⁹⁵重要的是，去糖基化抗Aß抗体减弱，但不能完全阻止CAA积聚。与完整抗体相比，微出血发生率降低，但与未经治疗的对照组相比仍增加⁸⁹这些来自脱糖抗体研究的数据表明，抗体/Fc受体与小胶质细胞的结合以及随后的免疫激活并不是Aß抗体介导的小出血的唯一事件。因此，阻断Fc相互作用不太可能完全防止抗-A免疫治疗的血管不良反应。

鉴于人类和小鼠关于CAA积累对脑灌注影响的有限数据⁴⁶、神经血管耦合⁴⁸和星形胶质细胞损伤⁴⁹免疫治疗导致的CAA蓄积可能导致或加剧神经血管变化。然而，到目前为止，这些实验尚未进行，问题仍然存在。此外，微出血的功能后果尚不清楚。尽管存在微出血，但据报道Aß免疫治疗对认知功能有显著益处^89-91这些小出血是否没有任何功能性后果值得怀疑。血管性痴呆文献表明，皮层下小出血（称为腔隙）具有不同的行为结果。研究表明，人类丘脑腔隙会导致记忆能力下降，而非丘脑腔缺会导致精神运动速度下降⁹⁶此外，发生在乳头丘脑束的lacunes与情景记忆和执行功能的下降有关⁹⁷在认知正常的患者中，腔隙的存在与视觉记忆和执行功能的细微但显著的变化有关⁹⁸总的来说，这些数据表明微出血确实导致认知功能下降，然而，出血的位置清楚地决定了记忆和行为的哪个部分受到影响。在AD小鼠模型中，免疫治疗导致的微出血出现在多个脑区^87-94因此，可能很难测量脑血流动力学或动物行为的一致功能变化。这种位置上的巨大差异可能解释，至少部分原因是未能检测到微出血的明显功能后果。

临床意义

针对Aβ的主动免疫已进入AD患者的临床试验。该试验称为AN1792，在36周内进行了多达5次免疫。由于大约6%的患者出现亚急性脑膜脑炎（脑和脑膜炎症），临床试验暂停⁹⁹。尽管发生了这些不良事件，但试验或后续分析的报告主要为阳性。Hock等人。⁸⁴据报道，接种疫苗减缓了试验一年后队列人群的认知下降。现已公布了几份关于个别试验参与者的案例研究尸检报告。大多数报告都描述了Aß斑块密度的降低^100,101而神经纤维缠结数量在这有限的患者中似乎没有变化。^100-102最近，一项关于8名试验患者的研究报告提供了一些有趣的数据，这些患者自试验停止后进行了临床随访，并在尸检时进行了检查。这项研究表明，存活时间越长，大脑中的淀粉样蛋白含量越低，然而，认知功能下降与对照组AD患者几乎相同，tau病理学基本上未受影响¹⁰³虽然本报告没有具体检查免疫对血管的影响，但作者确实报告使用CAA严重程度和毛细血管周围Aß积聚作为主动淀粉样蛋白去除的指标。本研究中没有出血的报道。这些发现与AN1792试验中其他几份尸检报告的观察结果相呼应，该试验描述了严重CAA的持续存在^100-102其中一份报告专门寻找出血，并显示与CAA相关的多发性微出血¹⁰².

Elan Corporation目前有其Aβ特异性抗体bapineuzumab，正在进行3期临床试验（AAB-001）。迄今为止的临床试验结果最近在ICAD会议上公布（芝加哥，2008）¹⁰⁴。所提供的数据很有希望，并且显示出良好的安全性和耐受性。在完成试验的患者中，观察到认知能力有显著改善的趋势。从分析人群中剔除ApoE4携带者后，在剩余的研究中，认知能力得到了统计学上的显著改善。虽然没有为ApoE4携带者的反应降低提供任何解释，但发现12名患者出现血管源性水肿，其中10名为ApoE携带者。血管性水肿是由液体通过受损的血脑屏障从血管泄漏到脑实质而产生的。由于ApoE4携带者的CAA水平高于非ApoE4携带器¹⁰⁵这种差异可能对APOE4携带者血管水肿程度的增加和对bapineuzumab治疗反应性的降低至关重要。此外，ApoE4携带者产生改变的炎症反应，这可能有助于增强易感性^106-108。第1和第2阶段的其他临床试验报告了良好的安全性结果，但尚未报告认知结果。重要的是，所有试验均排除了脑血管疾病或MRI血管异常患者。

总结

神经血管单元是一个复杂的系统，对控制脑血流和维持大脑独特的环境至关重要。神经血管单位功能的扰动可能会产生重大后果。现在有数据表明，脑血管中淀粉样蛋白沉积的存在会显著影响脑血流量，并促进神经血管单位的变化。虽然免疫治疗仍然是治疗阿尔茨海默病的一种令人兴奋的治疗方法，但免疫治疗后CAA和微出血的积累和持续性提示这些临床试验应谨慎。很明显，需要更好地了解CAA引起的脑血管损伤。如果能够实现这一点，免疫疗法可能会继续成为阿尔茨海默病最有前途的治疗方法之一。

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