淀粉样β（Aβ）肽作为脑淀粉样血管病在阿尔茨海默病（AD）患者的大脑中积聚在老年斑块和血管壁中。到目前为止，Aβ在斑块和血管壁中的确切来源和沉积机制都尚未得到解决。关于CAA，一个被广泛接受的观点是血管壁中的Aβ来源于血管平滑肌细胞，1, 2但这并不能解释为什么CAA很少涉及较大的颅内动脉，也不能解释为什么Aβ不会积聚在颅外血管壁中。三在本研究中，我们质疑CAA中的Aβ仅来源于平滑肌细胞的观点；然后，我们检查了Aβ沉积在动脉周围通路中的证据，间质液（ISF）沿着该通路从大脑皮层排出，这对AD中的CAA有重要贡献。
现在有确凿的证据表明，从啮齿动物到绵羊，许多物种的ISF都是从大脑排泄到区域颈部淋巴结。4-6向大鼠脑内注射示踪剂表明，ISF沿着皮质内动脉和软脑膜动脉周围的血管间隙排出；这些通道最终在筛骨筛板处与鼻淋巴管相连。4,7-9在大鼠身上进行的实验表明，ISF引流至颈部淋巴结的免疫学意义得到了强调，颈部淋巴结切除术可以减少B细胞对大脑排出的抗原的免疫反应10,11以及大脑中T细胞介导的免疫反应。12-14
大鼠的动脉周围通路与ISF引流通路同源，已通过人脑的组织学和超微结构研究确定。15-18在人类大脑皮层中，动脉周围间隙被软脑膜细胞的外鞘包围，这些间隙与蛛网膜下腔动脉周围的血管周围间隙直接相连。15,17基底神经节的排列稍有不同，动脉周围的间隙由多层软脑膜排列在内外两侧；然而，脑内的动脉周围间隙仍与软脑膜动脉的血管周围间隙保持连续。18没有观察到与静脉相关的皮质内和软脑膜血管周围间隙的明确连续性。15脑胶质母细胞瘤向颈部淋巴结转移的报告19这表明它们可能与其他哺乳动物一样，在人类大脑中充当区域淋巴结。
平滑肌细胞是血管淀粉样蛋白来源的证据1,20主要来源于它们含有β淀粉样前体蛋白（APP）片段的观察结果21它们紧邻血管Aβ沉积。然而，在接受平滑肌细胞是CAA中aβ的唯一来源这一观点时存在许多问题。首先，在AD中CAA严格局限于中枢神经系统，颅外血管无Aβ沉积，三但很少有证据表明颅外动脉平滑肌细胞在APP代谢方面与颅内动脉不同。三其次，如果Aβ由平滑肌细胞产生，淀粉样蛋白的早期沉积将遍布中膜，而不是外膜和外中膜。20-22第三，如果血管平滑肌细胞是Aβ的唯一或主要来源，预计较大的动脉更容易发生CAA，因为它们含有更多的平滑肌细胞，但事实上，它们的受累程度低于较小的动脉。三
在本研究中，为了验证Aβ沉积在AD患者大脑动脉周围ISF引流通路中的假设，我们使用了生化和组织学方法。生化技术表明，在非AD大脑皮层中存在一个可溶性aβ池，可能会从正常大脑中持续清除。采用定性和定量组织学及免疫组织化学技术证明：1）脑内aβ老年斑的存在与AD淀粉样血管病之间存在相关性；2） 不溶性Aβ选择性地聚集在大脑和软脑膜的小动脉周围，大动脉和静脉相对较少，这表明Aβ的沉积发生在离大脑Aβ起源部位最近的引流通路中；3）软脑膜动脉壁中Aβ的小沉积（可能是最早的沉积）发生在外膜中假定的ISF液体引流通路的位置，并且Aβ只在稍后才在中膜中积聚。
材料和方法
组织样品和材料
对来自太阳健康研究所脑库的6名无神经系统疾病史的临床非痴呆对照病例（平均年龄79岁；范围69-92岁）的大脑皮层进行可溶性Aβ的生化定量。所有6例患者均为ε3/ε3载脂蛋白E（ApoE）基因型。在组织学（硫黄素S和坎贝尔-Zwitzer染色）和免疫细胞化学（4G8、10D5和泛素抗体）检查中，这些大脑的实质或血管中没有可见的淀粉样沉积物，也没有神经纤维缠结。对17例福尔马林固定的AD脑进行老年斑和CAA的定量和定性研究；7人来自太阳健康研究所的脑库，10人来自南安普顿大学神经病理实验室。
三羟甲基氨基甲烷（Tris）、乙二胺四乙酸、亮普汀、胃蛋白酶抑制素、苯甲基磺酰氟、菲咯啉、苯甲脒和硫黄素S均来自西格玛化学公司（密苏里州圣路易斯）。硫酸庆大霉素、两性霉素B、盐酸和甲酸从Fluka Chemie AG（Buchs，Switzerland）获得。在任何情况下，甲酸在使用之前都是在我们的实验室中经过玻璃蒸馏的。从Senetek（马里兰州高地，密苏里州）获得抗体4G8（抗Aβ17-24），并按照制造商的程序用铕标记（Wallac Inc.，马里兰州盖瑟斯堡）。Eu和美甲解决方案来自Delfia（Wallac，Inc.）。分别针对Aβ40和Aβ42产生的多克隆抗体R163和R165来自纽约州大脑研究所（纽约州斯塔顿岛）的P.Mehta博士。这些抗体之间的交叉反应不超过50 ng/ml。对于石蜡切片的免疫细胞化学，MRC分子生物学实验室（英国剑桥）的C.Wischik博士慷慨捐赠了一种针对Aβ1-39/42的抗体。
Aβ肽的铕免疫分析
小心地将额叶上回的大脑皮层（0.8克）与下面的白质分离。组织被切成小块，为了清除多余的血液，用5 ml蛋白酶抑制剂缓冲液（20 mmol/L Tris-HCl，pH 8.5，3 mmol/L-乙二胺四乙酸，500μg/L亮氨酸肽，700μg/L胃蛋白酶抑制素，35 mg/L苯甲基磺酰氟，100 mg/L 1,10菲咯啉，100 mg/L苯甲脒，50 mg/L硫酸庆大霉素，250μg/L两性霉素B）冲洗三次。在3 ml上述缓冲液的存在下，使用电动Duall组织研磨机（100μm间隙）彻底均质组织。每个样本4 ml的脑匀浆以100000×克在4°C下保持1小时。分别收集上清液和颗粒并储存。对于Aβ定量，将多克隆抗体R163和R165涂覆到微量滴定板的孔中并用作捕获抗体。使用TTBS中的牛血清白蛋白（1%）（0.05%吐温，20 mmol/L Tris-HCl和0.5 mol/L NaCl，pH 7.4）作为封闭溶液。将100μl上清液或Aβ标准液涂敷在微孔上，并在室温下在摇摆平台上静置2小时。通过用TTBS清洗平板三次，去除未结合材料。将标有铕的4G8添加到微孔中，并培养2小时，然后用TTBS洗四次，用去离子水洗两次。最后，将Eu增强溶液添加到每个孔中，并在荧光计中分别使用320 nm和615 nm的激发和发射波长读取平板。根据每块板上生成的标准曲线，计算从三个重复的孔中获得的值。
淀粉样血管病定量与淀粉样斑块密度的关系
共从3个AD大脑中取出24块大脑皮层。从每个大脑中，取额叶、颞叶、顶叶和枕叶的两个脑块。小心地从脑块表面剥离软脑膜血管，用硫黄素S自由漂浮染色，然后铺在玻璃载玻片上，在紫外光（395 nm）或可见光（450 nm）下观察。在这些制剂中，软脑膜血管中的β沉积被记录在半定量范围内：−，没有淀粉样蛋白的证据；+，中度淀粉样蛋白沉积，血管上无动脉瘤形成；++，淀粉样血管病和一些血管偶尔形成动脉瘤的明确证据；+++，大多数血管淀粉样血管病变明显；几乎所有血管都显示淀粉样血管病和多发性动脉瘤。
将剥离软脑膜的大脑皮层块脱水并包埋在石蜡中，并用硫黄素S对5μm切片进行染色。每张幻灯片上灰质中硫黄素S阳性淀粉样斑块的总数（平均面积为30 mm）2)在Apple Macintosh Quadra 700电脑上，使用1.7.4.A版的Color Vision估计每单位皮质面积的斑块数（斑块密度）。对软脑膜血管中硫黄素S-染色淀粉样蛋白沉积的半定量评估与下面皮层的斑块密度进行了比较。
根据血管类型定量淀粉样蛋白
共从七个AD大脑中取出56块大脑皮层。从每个大脑的额叶、颞叶、顶叶和枕叶皮层取两块。从大脑表面小心剥离脑膜血管，进行组织学处理，切片（5μm），并用硫黄素s染色。共调查了681条动脉和352条静脉。对于免疫细胞化学研究，用抗Aβ1-39/42的抗体对5μm切片进行染色。使用Leitz-Laborlux K光学显微镜和×20物镜计算每个节段整个皮质区的弥漫性和纤维状斑块数量。使用增强图像分析，在用苏木精-范吉森技术染色的连续切片中测量灰质面积。通过将相关斑块计数除以分析的灰质面积，计算每种斑块类型的皮层斑块密度。
对用硫黄素S染色的软脑膜血管石蜡切片进行淀粉样血管病评估，并在荧光显微镜下进行紫外线检查。对所有横向剖切的血管（即在任何情况下，最大直径都不超过最小直径的两倍）进行评估。使用目镜分划记录每个血管的直径。血管作为动脉和静脉的识别取决于壁厚与管腔直径的比值以及是否存在弹性层。
定性组织学
从AD患者的五个大脑中分离皮质内和软脑膜血管，以定性评估淀粉样蛋白沉积。所有四个脑叶的大脑皮层被切成约1厘米三在含有5mmol/L乙二胺四乙酸的50 mmol/L Tris-HCl（pH 7.5）缓冲液中制备的20体积15%十二烷基硫酸钠中进行裂解。在连续搅拌72小时和更换两次十二烷基硫酸钠后，过滤掉剩余的血管束，用缓冲液清洗，并用硫黄素S染色。从大脑皮层表面剥离的脑膜血管，铺在玻璃载玻片上，风干，用硫黄色S染色，并在荧光显微镜中通过相位对比和Nomarski光学进行检查。用徕卡TCS4D氪氩共聚焦激光扫描显微镜检查所选血管；在64个平面上对490-nm波长的光下的硫黄素S荧光图像进行了数字捕获，允许进行三维重建。
电子显微镜
取3例AD患者新鲜死后大脑皮层，戊二醛固定，锇后固定，醋酸铀酰染色，Epon-Araldite树脂包埋电镜观察。大脑皮层薄片用柠檬酸铅染色，并在Phillips 400透射电子显微镜下进行检查。
结果
对照组和AD组大脑中的水溶性Aβ
在临床非骨水泥对照组的六个大脑中，铕免疫分析显示大脑皮层水溶性Aβ的平均值为2.75 ng/g（范围为0.2至8.6 ng/g）。只有一个例子中，水溶性Aβ的水平低于0.1纳克/克的检测限。尽管这一水平与我们之前证明的AD大脑中水溶性Bβ的平均值36.8纳克/克形成对比，23然而，它表明Aβ存在于非AD脑组织的水溶性池中，没有可见的Aβ沉积。
CAA与菌斑密度的相关性
对大脑和从大脑皮层剥离的脑膜进行硫黄素S染色切片的详细检查表明，在大脑皮层下老年斑块中没有淀粉样沉积时，不会发生淀粉样血管病。淀粉样血管病变的程度与下层皮质淀粉样纤维沉积呈正相关，达到CAA的+++水平(P（P）< 0.05; 表1). 然而，这一增长并没有与+++CAA等级保持一致。
表1。
软脑膜血管淀粉样血管病变程度与基底皮层纤维淀粉样斑块密度的比较：硫黄素S。
| 淀粉样血管病的严重程度 | 每毫米斑块数2皮质±SD†† |
|---|
| −* | 0 |
| + | 0.23 ± 0.27 |
| ++ | 0.7 ± 0.4 |
| +++ | 1.04 ± 0.5† |
| ++++ | 0.33 ± 0.34 |
在一项对老年斑进行免疫细胞化学染色的平行研究中，在7例患者中有4例观察到大脑皮层中的斑数量与上覆脑膜中的CAA程度之间存在显著相关性，该相关性可通过硫黄素S检测到(P（P）< 0.05). 这个第页这些病例的数值范围为0.6697至0.9139，平均值为0.7817。在其他三个被检查的病例中，除了相关皮层中没有淀粉样斑块时没有发生CAA外，没有观察到这种相关性。
淀粉样蛋白在不同口径动静脉壁的蓄积
在用硫黄素S染色的软脑膜石蜡切片中，681条动脉中20.2%的血管壁和352条静脉中4.5%的血管壁检测到淀粉样沉积（表2）这表示动脉壁淀粉样蛋白沉积与静脉相比为5:1。24.7%的软脑膜小动脉（直径小于60μm）和11.2%的大动脉（直径60-300μm）的动脉壁中观察到淀粉样蛋白沉积，两组之间的比率为2:1。大直径和小直径静脉淀粉样蛋白沉积程度没有差异。皮质内血管中淀粉样物质的沉积模式与软脑膜中观察到的类似，软脑膜的动脉主要位于静脉之上。
表2。
| 船舶的性质 | 计数的数量 | 淀粉样蛋白阳性血管比例 |
|---|
| 总动脉 | 681 | 20.3% |
| 总静脉数 | 352 | 4.4% |
| 动脉直径<60μm | 458 | 24.7% |
| 动脉直径>60μm | 223 | 11.2% |
| 静脉直径<60μm | 193 | 4.5% |
| 静脉直径>60μm | 159 | 4.2% |
Aβ在皮质内血管中的分布
10%十二烷基硫酸钠治疗AD患者大脑皮层导致血管隔离；血管基底膜、血管周围结缔组织和淀粉样沉积物被保存下来，因为这些结构不溶于洗涤剂。硫黄素S染色的制剂显示淀粉样蛋白呈球状沉积，沿着小血管排列成珠状（图1A）淀粉样蛋白的线性沉积勾勒出介入血管壁（图1B）皮质内直径较大的动脉含有淀粉样蛋白的带状沉积，淀粉样蛋白沿血管壁横向或周向分布（图1C）石蜡切片中Aβ的免疫细胞化学显示，淀粉样蛋白的带状分布是由于Aβ沉积物之间的平滑肌细胞介导的（图1D）; 保存的平滑肌细胞明显被Aβ包围。在大脑表面，当动脉穿入皮层时，在动脉壁中观察到Aβ，在软脑膜动脉中，在胶质界限处沉积（图1D）.
与皮质内血管相关的AD.Aβ沉积物中皮质血管的CAA，通过10%十二烷基硫酸钠处理分离，硫黄素S染色，并在荧光显微镜下观察(一到C类).答：淀粉样蛋白的球状沉积物沿着皮质内的小血管排列。B类：淀粉样蛋白线性沉积(箭头)在球状沉积物之间勾勒出皮质内小血管的壁。抄送：皮质内动脉显示血管壁淀粉样沉积的横纹。医生：石蜡切片Aβ免疫细胞化学染色。图片右侧可以看到两条软脑膜动脉。在较大的容器中(右上角)，Aβ沉积在外膜区，中膜完好无损。较小的血管向皮层发出分支；动脉中层的平滑肌细胞被淀粉样沉积物包围，产生类似于硫黄素S制剂的带状外观。淀粉样蛋白也存在于皮层表面的胶质细胞界限处(箭头).
皮质内动脉的电子显微镜显示，淀粉样蛋白沉积在扩张的血管周间隙内，将神经胶质界膜与表面完整的血管壁分隔开来（图2A）在其他动脉中，淀粉样蛋白沉积在平滑肌细胞之间，血管壁严重破裂（图2B）淀粉样蛋白中观察到平滑肌的薄片轮廓，内膜下区域的平滑肌细胞似乎比壁的外部区域保存得更好（图2B）.
AD皮质血管的CAA。皮质内动脉的透射电镜照片显示了血管周围间隙和中膜淀粉样蛋白的沉积模式。答：皮质内小动脉的血管周间隙被深染的淀粉样纤维扩张，分隔了胶质界限(箭头,右上角、和左下角)来自完整动脉介质的平滑肌细胞。棒材=5μm。B类：淀粉样蛋白沉积在血管周围间隙和中膜平滑肌细胞之间的动脉。Glia limitans公司(箭头). 淀粉样蛋白沉积在介质的外部比内部更重，在内部平滑肌细胞保存得更好(箭头). 棒材=5μm。
Aβ在脑膜血管中的分布
软脑膜动脉壁的Aβ沉积模式与皮质内大动脉相似。淀粉样蛋白带沿动脉长度间歇性分布，通常集中在分叉的远端（图3A）在淀粉样蛋白沉积严重的区域，动脉瘤的形成要么是血管的纺锤形扩张（图3A）或更多球状挤压（图3B）在某些情况下，微动脉瘤周围有含铁血黄素的细微沉积物，表明过去曾出血。
AD患者软脑膜动脉的CAA。答：孤立的软脑膜动脉显示淀粉样蛋白在其壁内大量沉积为横带，并伴有动脉瘤扩张。共焦显微镜：三维重建，硫黄素S染色。B类：相控显微镜观察到分离的软脑膜血管显示梭形微动脉瘤(左箭头)和囊状微动脉瘤(向右箭头).C类到传真：软脑膜血管石蜡切片和蛛网膜硫黄素S染色的淀粉样蛋白沉积模式。抄送：一些较小的动脉壁上淀粉样物质沉积(左箭头)，而其他小血管则完全没有淀粉样蛋白(右箭头). 在较大的血管中，淀粉样蛋白以线性条纹的形式沉积(中间箭头)外膜和血管周围间隙。医生：脑膜动脉，在中膜和外膜交界处沉积有一条淀粉样小条纹(右箭头). 相关的蛛网膜物质也含有淀粉样蛋白的小条纹(左箭头).电子邮箱：软脑膜动脉壁的一部分，在外膜和中膜的交界处显示淀粉样蛋白的线性环状沉积(箭头).传真：淀粉样蛋白线性沉积(箭头)软脑膜动脉壁；沉积物主要位于血管周围间隙附近的外膜中，也延伸至外中膜。
硫黄素S染色石蜡切片显示，软脑膜小动脉中淀粉样蛋白片状沉积；动脉壁的整个厚度受累或淀粉样蛋白完全缺失（图3C）大软脑膜动脉中的小Aβ沉积总是在中膜的边缘，在那里与动脉周围间隙附近的外膜相接（图3、C和D）内皮或内部弹性层附近从未观察到淀粉样蛋白的早期沉积。随着淀粉样蛋白数量的增加，沉积物除了累及动脉壁的更多外围区域外，还累及中层的外部（图3，E和F）偶尔，蛛网膜物质的结缔组织中有少量淀粉样物质沉积（图3D）但与动脉壁沉积物相比，它们总是非常小。软脑膜静脉中淀粉样蛋白的沉积远低于动脉中淀粉样物质的沉积（表2）而且数量非常少。
讨论
本研究的结果表明，Aβ肽是由神经组织产生的，并通过ISF沿动脉周围通路排出，与其他物种类似，4,24是人脑的淋巴引流途径。15Aβ肽在这种引流途径中的沉积可能对AD中的CAA起重要作用。
图4以图表形式总结了本研究所强调的CAA中Aβ的分布。Aβ与皮质内小血管壁形成球状和线状沉积物，并在皮质内大动脉壁形成带状沉积物。在软脑膜中，受Aβ沉积影响最严重的是小动脉；大动脉相对或完全不受影响，静脉仅显示少量Aβ沉积。软脑膜动脉壁中Aβ的小沉积（可能是早期沉积）位于外膜中，因此位于大脑ISF动脉周围引流途径的位置。目前尚不清楚人类的这种引流途径是否与其他物种具有相同的免疫学意义4,13,14或ISF渗入蛛网膜下腔脑脊液（CSF）的程度。15然而，动脉周围血管周室中高浓度的Aβ和蛛网膜中相对少量的Aβ确实表明，大量的Aβ保留在血管周ISF引流通路中。
总结与AD相关的CAA淀粉样蛋白分布模式的图表。答：Aβ在皮质内小血管的血管周间隙中以球状或线状沉积物的形式积聚，或在皮质内大动脉壁和软脑膜小动脉壁中以横带的形式积聚。淀粉样血管病的严重程度随着动脉大小的增加而降低，这表明Aβ在从大脑排出ISF的途径的初始部分沉淀的程度更大。b：随着沉积的增加，Aβ包围着介质中的平滑肌细胞。抄送：最终，平滑肌细胞丢失，可能形成动脉瘤。
以前已经证明，对照组、唐氏综合征患者和AD患者的大脑中存在水溶性Aβ。23,25-27在本研究中，我们仔细选择了6例没有明显Aβ沉积迹象的对照病例。尽管没有Aβ沉淀，但在低ng/g灰质范围内仍能检测到可溶性Aβ。这些结果表明，在正常大脑中，存在一个可溶性aβ池，它能够沿着狭窄的细胞外间隙扩散，并沿着ISF引流途径被清除。AD患者的可溶性Aβ库显著增加。23可溶性和纤维性Aβ均积聚在皮层顶下区和血管周围的神经胶质界膜中，反映了Aβ通过细胞外间隙的大量流动。
关于CAA，本研究表明，AD脑中Aβ在动脉周围的积聚是静脉周围的五倍，软脑膜中的小动脉（直径<60μm）比大动脉（直径60-300μm）受累更严重。与沉积在其壁内的极少量Aβ相比，大小静脉没有选择性。染色的纤维淀粉样蛋白似乎没有在直径大于500μm的脑动脉或软脑膜动脉壁内积聚。因此，总的来说，Aβ的积累与动脉口径有关，存在一个逆梯度；动脉越大，可保存淀粉样蛋白的数量越少。然而，即使在年轻人中，在大脑中动脉和基底动脉的壁中也可以生化检测到Aβ1-40，三这表明可溶性淀粉样蛋白甚至存在于最大动脉的血管周围间隙。在基底皮层无淀粉样斑块的情况下，未观察到淀粉样血管病，在七分之四的受检病例中，CAA的严重程度与基底皮层的aβ斑块数量呈线性相关。所有这些观察结果都支持这样一种假设，即Aβ沿着动脉周围引流途径从大脑中清除，并在CAA的这些途径中积累。到目前为止，尚不清楚血管周围引流室中的ISF和Aβ是如何最终离开颅腔的，以及它们向哪个淋巴结引流的。
人们提出了各种假说来解释Aβ在血管壁中的起源和分布，许多机制可能有助于CAA的发生。28
血源性
众所周知，血源性淀粉样蛋白与血管病有关，如多发性骨髓瘤的免疫球蛋白淀粉样蛋白。APP通常在血小板中表达29唐氏综合征患者血APP水平升高，30血液中的APP可能随后以Aβ的形式沉积在血管壁中。然而，目前的研究和以前的报告表明，动脉壁中的Aβ沉积最初局限于血管壁的外膜和外中膜，而不是内皮附近。1,20-22除了CAA对中枢神经系统血管的限制外，这一沉积的基础部位，三反对淀粉样蛋白的血源性。在血源性淀粉样变（如多发性骨髓瘤）中，全身动脉受到影响，而只有一份报告显示AD患者中枢神经系统外存在微量Aβ。31在其他淀粉样变性中，淀粉样前体是血液传播的，淀粉样蛋白存在于动脉和静脉壁中。32
源自CSF
脑脊液可能是CAA中淀粉样蛋白的来源，特别是在正常和AD患者的脑脊液中检测到aβ，33并且已经提出淀粉样蛋白在经甲状腺素淀粉样变性中通过CSF沉积在软脑膜血管中。34然而，正如本研究和其他研究所显示的那样，淀粉样蛋白沉积在动脉中的频率要比沉积在静脉中的频率高得多，22,28然而这两种类型的血管都暴露在脑脊液中。此外，蛛网膜下腔的小动脉比同一位置的大动脉更常见、更严重，但它们都被脑脊液包围。皮质内小动脉和毛细血管是Aβ沉积的主要部位，但它们与脑脊液有一定距离，并被软脑膜隔开。35-37这些特征强烈反对蛛网膜下腔CSF是CAA中Aβ的主要来源。
平滑肌细胞是aβ的来源
在AD中，Aβ从脑组织排入血管周围间隙与平滑肌细胞局部产生或摄取淀粉样蛋白之间的关系尚有待推测。Aβ1-40和Aβ1-42被培养的来自软脑膜血管的人和犬平滑肌细胞迅速内化。内部化似乎与ApoE有关。38血管壁实质淀粉样蛋白的沉积也可能刺激Aβ的局部生成，因为脑内积聚的Aβ的主要种类不同于血管壁中的Aβ。老年斑块中的Aβ主要由1-42种组成39,40而维管束淀粉样蛋白主要由1-40种组成。40,41作为对Aβ1-42积累的应激反应的一部分，从脑中排出的Aβ1-40可以由平滑肌细胞产生的Aβ1~40补充，特别是已经证明，当受到外源性Aβ刺激时，平滑肌细胞能够产生APP和Aβ。42
大脑皮层是淀粉样蛋白的来源
皮质血管中Aβ1-42与Aβ1-40的相对比例高于软脑膜血管，40这与神经元是Aβ1-42的来源和血管系统产生Aβ1-40肽的反应相一致。皮质血管比软脑膜血管更接近Aβ1-42的来源，因此显示Aβ1-52的沉积比例更高。然而，更令人信服的是，虽然血管中的一些血管淀粉样沉积仅由Aβ1-42组成，但仅由Aα1-40组成的沉积尚未被记录。三荷兰氏型淀粉样变遗传性脑出血，43纤维Aβ1-40沉积于皮质和软脑膜血管壁。在本病中，神经膜中的Aβ主要为弥漫型、非纤维型、无定形型，而纤维性Aβ仅存在于皮质血管周围的胶质界限内。44这表明，源于大脑的Aβ1-42可能是沉积在血管壁中的初始淀粉样蛋白，它夹住了可溶性更强的Aβ1～40，而Aβ1-40通常比Aβ1-48更容易沿着血管周围间隙从大脑排出。可溶性Aβ可被血管内皮细胞、周细胞和/或平滑肌细胞的基底层隔离；这种基底层富含蛋白多糖，Aβ对其具有高亲和力。45最后，Aβ1-40的溶解度特性可能允许该分子比不易溶解的Aβ1-42扩散更长的距离，从而导致Aβ1-50沉积在软脑膜血管周围的比例增加。
总之，来自AD中Aβ分布模式的证据表明，Aβ在ISF引流途径中的积累对CAA有重要作用46（图4）类似的标准可能适用于在其他病理学中观察到的淀粉样血管病，如朊病毒病47和胱抑素C淀粉样变。48淀粉样蛋白，尤其是Aβ1-40肽，存在于非阿尔茨海默病患者的大脑中，并在年轻人的威利斯环大动脉壁中检测到。三这些发现支持这样的观点，即在正常情况下，大脑通过动脉周围ISF液体引流途径清除Aβ肽。Aβ可能通过增加不溶性Aβ1-42的生成、ISF引流通路的阻塞或溶解度因子的失效而沉积在血管壁内。这种沉积反过来可能会诱导平滑肌细胞产生Aβ，进一步阻碍引流途径，并在AD的大脑皮层及其血管系统中进一步积聚Aβ。
考虑Aβ沿动脉周围液体引流途径转运过程中可能涉及的溶解度因素，可能会为从治疗上促进Aβ从大脑中的清除提供机会。例如，ApoE可能作为ISF中aβ1-40动员的转运分子。49由于血管淀粉样蛋白的主要种类是Aβ1-40，在具有特定ApoE等位基因的个体中，沿着血管周围ISF引流途径从大脑中运输Aβ可能有缺陷，导致淀粉样肽在老年斑块和动脉壁中积聚。弥补ApoE或其他溶解度缺陷可能会减少淀粉样蛋白在大脑中的沉积。
