图1

选定的细胞因子及其信号转导途径以简化的方式描述，以说明细胞因子和糖皮质激素受体（GR）信号事件之间的典型交互作用。皮质醇与GR结合，导致热休克蛋白（HSP）复合物的分离和随后的磷酸化。然后GR转移到细胞核，在那里它二聚体化并与其他转录因子相互作用，或与GR调节基因上游的糖皮质激素反应元件（GRE）结合（例如抑制剂κ-B或IκB）。TNF-α与其受体结合，导致IκB激酶β（IKKβ）活化，IκB磷酸化，使NF-κB（此处显示为p65和p50 Rel亚单位）转位到细胞核。通过蛋白质相互作用，活化的NF-κB与GR相关，从而干扰GR-DNA结合。IL-1与其受体结合，启动a）丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）激酶（MKK）4/7，最终激活Jun氨基末端激酶（JNK），b）MKK3/6，最终激活p38，c）Ras，最终激活细胞外信号相关激酶（Erk）1/2。值得注意的是，JNK的MKK4/7活化也可以通过TNF-α受体结合发生。如虚线所示，p38和JNK均可磷酸化关键GR残基，从而干扰GR的核转位。干扰素（IFN）-α与其受体结合，导致Janus激酶（Jak）磷酸化，表现为Jak1和酪氨酸激酶（Tyk）2。Jak1磷酸化转录（STAT）蛋白的信号转导子和激活子，包括STAT1、STAT3和STAT5。Tyk2还可以激活Ras信号通路的元件，从而激活Erk1/2。活化的STAT转移到细胞核，在那里它们可以通过蛋白-蛋白质相互作用与GR相互作用，从而干扰GR-DNA结合。磷脂被磷脂酶A2（PLA2）水解形成花生四烯酸，花生四烯醇酸被环氧合酶（COX）2代谢生成前列腺素D2（PGD2）。刺激5-羟色胺能受体4、6或7（5-HT4、6、7）和β肾上腺素能受体（β1）诱导G刺激（Gs）蛋白的构象变化，然后激活腺苷酸环化酶（AC）。AC反过来将三磷酸腺苷（ATP）转化为环磷酸腺苷（cAMP）。cAMP随后诱导蛋白激酶a（PKA）的构象变化，PKA转移到细胞核，在那里它能够增强GR-DNA结合。此外，PKA的催化亚单位（PKAc）与p65相互作用，从而抑制NF-κB核转位。