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圣保罗医学杂志。2009; 127(2): 84–91.
2009年7月7日在线发布。 数字对象标识：10.1590/S1516-31802009000200006
预防性维修识别码：项目经理10964803
PMID：19597683

语言：英语|葡萄牙语

贝伐单抗治疗眼部新生血管疾病的系统评价

副眼血管新生贝伐单抗：revisáo sismática

里吉斯·布鲁尼·安德里奥,1 玛丽亚·爱德华达·普加,1 朱尼尔·鲁本斯·贝尔福特,2和阿尔瓦罗·纳吉卜·阿塔拉通讯作者三
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

背景和目标：

许多眼病涉及局部血管内皮生长因子（VEGF）水平的升高，有几种治疗策略。因此，本研究的目的是评估贝伐单抗治疗局部VEGF水平升高的眼病的有效性和安全性，这是假定的病理生理机制。

数据来源：

对以下数据库进行了系统搜索，以获取证据：PubMed、CENTRAL（科克伦图书馆）、Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciéncias da Saúde（Lilacs）和参考列表，没有语言限制。只包括随机对照试验。感兴趣的主要结果是视力，与评估方法无关。

数据综合：

共纳入9项随机试验中的667只眼睛。荟萃分析显示，接受贝伐单抗治疗的老年性黄斑变性患者在最佳矫正视力方面较基线改善的比例高于光动力治疗组（风险比，RR，0.49；95%可信区间，CI，0.31-0.78；P=0.01）。

结论：

现有证据表明，贝伐单抗单独或联合其他治疗方法比其他治疗方法更有效，包括光动力治疗、局部光凝和曲安奈德。使用贝伐单抗代替光动力疗法可以降低99%以上的治疗成本，并可以显著增加获得治疗的机会。然而，仍需进行长期研究，以减少贝伐单抗有可能提高视力的所有眼部新生血管疾病中该药物安全性的不确定性。

关键词：血管生成抑制剂，视网膜新生血管，角膜血管生成，黄斑变性，综述。

RESUMO公司

背景和目标：

眼科动物（Muitas doenças oculares envolvem o aumento dos níveis locais de fator de crescimento do endoélio vascular（FCEV））、口腔粘膜多样性疾病。Assim，o objetivo确实向estudoéavaliar展示了一个电子视频，如seguransa de bevacizumabe para o tratmento de pacientes com doença eque envolva o aumento dos níveis locais de FCEV，como mecanismo patofisiológico assumido。

FONTE DAS INFORMA社区：

Foi realizada busca sismática pelas evidáncias disponíveis nas seguintes bases de dados da eletrónicas：公共医学、中央图书馆（科克伦图书馆）、拉丁美洲文学协会（Lilacs）、拉丁语协会（além de referáncia s bibliogr ficas de estudos relevantes）、英语协会（sem restiçose de lílangua。这包括控制和控制。一个视觉化的、独立的组织，它是一个独立的组织。

SíNTESE DOS DADOS：

Foi include ido um总计667个olhos testados em nove ensaios clínicos aleatórios。黄斑变性患者的视力下降是一个重要的视觉因素（相对风险[RR]0.49，95%置信区间[IC]0,31 A 0,78，P=0.001）。

结论：

一个证据表明，贝伐单抗isolado ou combingdo超过了terapiasémais eficaz que terapia fotodinámica，fotocoagulaço focus e triancinolona。O uso de bevacizumabe em vez da terapia fotodin–mica poderia reduzir os custos do tratmento em mais de 99%e aumentar signitivamente O acesso ao tratmonto。入口，o aspecto de segurança do fármaco ainda necessita ser avliado por estudos em longo prazo comtodas as doenças newovascures em que bevacizumabe tenha o melhorar acuidade visual。

帕拉夫拉斯-查韦斯：血管新生血管、视网膜新生血管、黄斑变性、视网膜新生动脉。

简介

许多眼部疾病和与眼部结构和组织相关的问题都涉及一种单一的病理生理机制，即局部血管内皮生长因子（VEGF）水平升高，从而导致新生血管形成。1这些疾病包括年龄相关性黄斑变性，影响5%至27%的健康计划受益者，增殖性糖尿病视网膜病变，影响14.5%至25.6%的糖尿病患者，2以及其他不太流行的疾病，如Stevens-Johnson综合征，每百万居民中有2.2至7.1例。三

贝伐单抗是一种与所有VEGF亚型结合的单克隆抗体，用于治疗结直肠癌，4美国食品和药物管理局（FDA）尚未批准其用于眼部疾病。5然而，自2006年7月以来，贝伐单抗的使用得到了美国医疗保险的支持，因此表明现有信息足以允许购买贝伐单单抗并将其纳入新生血管性黄斑变性的治疗中。6越来越多的研究人员正在提供有关贝伐单抗治疗眼部疾病的信息。图1显示了自2002年第一篇论文发表以来，关于这一主题的论文数量。

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PubMed数据库中每月发表的关于贝伐单抗治疗眼部疾病的论文。

这种情况清楚地表明，需要对随机临床试验进行系统审查，以减少不确定性，并为未来的随机临床试验制定指导方针，这些试验针对眼部新生血管疾病患者测试贝伐单抗的假设。

方法

数据源和搜索

对以下数据库进行了搜索：在线医学文献分析和检索系统（Medline）（1966年至2008年6月）、科克伦协作组织受控试验登记册（2008年第2期）和拉丁美洲Caribe eméncias da Saúde（Lilacs）（1982年至2008年间）。使用通用搜索策略，根据每个数据库的特点进行调整，以确定贝伐单抗治疗眼部疾病的研究，这些研究涉及局部VEGF水平的增加。感兴趣干预的描述符和同义词（Avastin®贝伐单抗），并用于可能需要使用该药物的临床条件（例如年龄相关性黄斑疾病、角膜新生血管、视网膜血管瘤增生或血管源性视网膜疾病等）。

研究选择

我们计划只纳入随机或准随机临床试验，这些试验单独或与其他可用策略联合测试贝伐单抗。根据初步研究作者制定的标准，受试者（不分性别、种族和年龄）感兴趣的临床状况是眼部疾病或眼部疾病的诊断，其潜在病理生理机制相同，即局部VEGF水平升高，如年龄相关性黄斑疾病、角膜新生血管、视网膜血管瘤样增生或血管生成性视网膜疾病等。分析单位基于眼睛的研究不包括在内，因为有证据表明在对侧眼睛中与贝伐单抗相关的不良事件（玻璃体炎）。7

数据提取和质量评估

两位作者（RBA和ANA）根据与以下项目有关的偏倚风险（低、中或高风险）独立分析了所包括研究的方法学质量：选择偏倚、性能偏倚，检测偏倚和消耗偏倚。8

本次审查的结果是通过任何经验证的评估工具（如斯奈伦视力表、游标视力表、糖尿病视网膜病变早期治疗研究表等）测量的视力。评估不良事件，如眼部或系统性高血压、眼部毒性、局部炎症、视网膜脱离、玻璃体出血、角膜擦伤、晶状体损伤和血栓栓塞事件。本分析未考虑替代结果，如中央凹厚度、荧光素血管造影等。当结果在多篇论文中报告时，使用Review Manager 5.0将这些结果合并到荟萃分析中，9由Cochrane Collaboration开发。将二分数据计算为风险比（RR），置信区间为95%（CI）。使用随机效应模型组合估计效应，10它认为异常值与临床和方法学性质的异质性有关，即使它们是未知的。连续数据表示为平均值和标准偏差，并根据95%CI水平的需要计算加权平均差（WMD）。对于连续数据，进行此类分析所需的数字信息由每个对照组的患者总数以及平均值和标准差组成。对于二分数据，进行此类分析所需的数字信息由每个对照组的患者总数和事件数组成。审查人员将数据归类为联合干预的功能。使用不一致性检验（I）评估研究结果之间的统计异质性2)，因此当我2> 50%.11,12

结果

可能纳入的研究描述

在通过搜索策略检索的474项研究中，只有9项符合预先确定的纳入标准(图2). Cochrane系统综述涵盖了所有抗血管内皮生长因子治疗老年性黄斑变性的方法，但作者在本系统综述结束时还没有包括测试贝伐单抗的研究。13一项随机研究被排除在外，因为其结果与本综述的目的不一致，并且因为它将每个患者的两只眼睛分配给不同的对照组。14本综述中包括的九项研究共产生了667只随机眼睛，如表1.15,16,17,18,19,20,21,22,23

表1。

每个研究中测试的对照组和贝伐单抗方案
参考干预报告中可用的描述
15a。贝伐单抗每隔6周服用3´1.25 mg
b。
  • 贝伐单抗
  • 曲安奈德
  • 每隔6周服用3´1.25 mg
  • 2毫克（第一次服用）
c。伪装无针注射器压在结膜和巩膜上
16a。贝伐单抗2.4个处理的平均值为2.5 mg
b。光动力疗法维替泊芬2.3次治疗的平均值
17a。局部光凝单剂量
b。贝伐单抗进入时和6周后1.25 mg
c（c）
  • 贝伐单抗
  • 假注射
  • 入口时1.25毫克
  • 每周一次
d。
  • 贝伐单抗
  • 局部光凝
  • 入院时和6周后服用1.25 mg
  • 第3周
e、。贝伐单抗入院后和6周后服用2.5 mg
18a。贝伐单抗1.0 mg（单剂量）
b。
  • 曲安奈德
  • 光动力疗法
  • 4.0 mg（单剂量）
  • 维替泊芬（单剂量）
c。
  • 曲安奈德
  • 光动力疗法
  • 4.0毫克
  • 维替泊芬
19a。贝伐单抗1.25 mg（单剂量）
b。光动力疗法维替泊芬（单剂量）
c。
  • 贝伐单抗
  • 光动力疗法
  • 维替泊芬后1小时内1.25 mg
  • 维替泊芬（单剂量）
20a。曲安奈德4.0 mg（入口时）
b。贝伐单抗1.5 mg（入口时）
21a。贝伐单抗1.25 mg（入口时）
b。
  • 贝伐单抗
  • 曲安奈德
  • 1.25 mg（入口时）
  • 2.0 mg（入口时）
c。黄斑激光光凝单剂量
22a。
  • 贝伐单抗
  • 全视网膜光凝术
  • 1.5毫克，第3周
  • 第1周和第3周
b。全视网膜光凝第1周和第3周
23a。贝伐单抗1.0 mg（4.5次治疗的平均值）
b。
  • 光动力疗法
  • 曲安奈德
  • 维替泊芬（1.9个处理的平均值）
  • 4.0 mg（1.9个处理的平均值）
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从数据库到纳入系统综述的研究流程图。

三项研究包括诊断为糖尿病性黄斑水肿的患者。17,20,21一项研究包括诊断为具有临床意义的黄斑水肿的患者，这些患者在随后的早期光凝治疗中没有反应。15三项研究包括诊断为年龄相关性黄斑变性的患者。18,19,23一项研究测试了贝伐单抗治疗与年龄相关性黄斑变性相关的凹下脉络膜新生血管患者。16最后，有一项研究包括诊断为增生性糖尿病视网膜病变的患者。22

关于论文的来源，在巴西进行了两项研究，11,22伊朗有两个，15,21一个在黎巴嫩，16一个在美国，17一个在奥地利，23克罗地亚一家19一个在德国。18这些研究都没有提到制药公司的任何财政支持。

研究的方法学质量包括

选择偏差

四项研究被认为存在选择偏差的低风险，因为它们是针对这一因素进行的。15,19,21,22所有其他研究都被认为具有中等风险，因为尽管它们的分配是随机的，但用于产生随机分组的方法没有说明。一项研究将视力最差的眼睛与贝伐单抗联合进行全视网膜光凝治疗（8只眼），而所有其他眼睛仅接受全视网膜光凝固治疗（8只眼睛），这些患者的双眼都有增殖性糖尿病视网膜病变的高风险。因此，本研究被认为存在系统性错误的高风险。22没有关于随机分配的组的单独数据。

性能偏差

除了三项研究15,17,21这项研究使用了接受假注射或激光治疗的对照组，其他研究均未报告采取任何措施来防止表现偏差。

检测偏差

大多数研究报告称，评估人员不知道每个患者（眼睛）被分配到哪个组。15,16,19,21,22因此，只有这五项研究被认为是检测偏差的低风险研究。所有其他都被认为存在系统性错误的高风险。

磨损偏差

没有一项研究报告其样本中出现任何实质性损失，无论是总体上还是在比较组之间。因此，所有的研究都被认为是磨损偏见的低风险。

结果测量

最佳矫正视力

在最佳矫正视力（logMAR，基线变化）方面，单独使用贝伐单抗优于贝伐单单抗和曲安奈德，但没有统计学意义上的平均差异（MD）（MD，0.02；95%CI，-0.09至0.14；P=0.70]。然而，在一项研究中，15估计效果有利于贝伐单抗联合曲安奈德治疗组（MD，-0.03；95%CI，-0.13至0.07）(图3，比较1；两项研究15,21). 贝伐单抗（与曲安奈德联合或单独使用）和假注射之间的比较表明，统计学上显著的MD有利于贝伐单单抗组（MD，-0.18；95%CI，-0.28至-0.08；P=0.003和MD，-0.15；95%CI，-0.26至-0.04；P=0.008）(图3，比较2和3；一项研究15).

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平均最佳矫正视力（logMAR：终点和基线变化）。

最佳矫正视力（logMAR，终点）的MD在统计学上无显著性差异，贝伐单抗治疗组略优于曲安奈德治疗组（MD，0.01；95%CI，-0.04至0.06；P=0.68）(图3，比较4；一项研究20). 另一方面，与联合使用1.5 mg贝伐单抗时相比，单纯全视网膜光凝效果更好，但无统计学意义（MD，0.02；95%CI，-0.12至0.16；P=0.78）(图3，比较5；一项研究22). 贝伐单抗（1.25 mg）联合曲安奈德也显示优于单独激光光凝（MD，-0.11；95%CI，-0.30至0.08；P=0.25）(图3，比较6；一项研究21). 对于这两个比较，各组之间的MD在统计上没有显著性。另一方面，在一项研究中，单用贝伐单抗和联合光动力疗法的曲安奈德之间的比较显示，在最佳矫正视力终点方面，贝伐单单抗有统计学意义上的显著差异（P<0.005）。然而，可用的估计效果不适合纳入森林地块。18

在最佳矫正视力方面，单独使用贝伐单抗优于光动力疗法（logMAR，与基线相比的变化），具有统计学显著性MD（MD，-0.09；95%CI，-0.13~-0.06；P<0.0001）(图3，比较7；一项研究19). 贝伐单抗联合光动力疗法优于贝伐单单抗和光动力疗法，具有统计学意义的MD（MD，-0.14；95%CI，-0.18~-0.11；P<0.00001和MD，-0.24；95%CI，-0.27~-0.20；P<000001）(图3，比较8和9；一项研究19).

最佳矫正视力下降的患者（logMAR，与作者的标准无关）

与光动力治疗组（15/44）相比，贝伐单抗治疗组（2/46）中视力下降不超过三行的患者比例更高，具有统计学意义，风险比（RR）为0.19（95%CI，0.04-0.86；P=0.03）。有必要将三名患者（NNT，需要治疗的人数）从光动力疗法改为贝伐单抗，以避免另一名患者出现任何视力损失（95%CI，2-7）(图4，比较1a；两项研究16,23).

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二分结果的风险比。

视力>3线的患者

贝伐单抗治疗组（32/32）的视力大于三线的患者比例高于光动力治疗组（22/30），具有统计学意义（RR，0.74；95%CI，0.59-0.92；P=0.007，NNT=4；95%CI，2-10）(图4，比较1b；一项研究16).

最佳矫正视力较基线改善

贝伐单抗治疗组（29/100）视力提高的患者比例（与作者的标准无关）高于单纯光动力治疗组或联合曲安奈德治疗组（12/99）（RR，0.49；95%CI，0.31至0.78；P=0.003和NNT=4；95%CI，1至4）(图4，比较1c；三项研究16,19,23). 然而，贝伐单抗联合光动力治疗比单独光动力治疗（0/55）受益更多的患者（22/55），RR为0.02（95%CI，0.00至0.36；P=0.007和NNT=2；95%CI，2-4）或单独贝伐单抗（1/54），RR为0.05（95%CI，0.01至0.33；P=0.002和NNT=3；95%CI，2-4）(图4，分别比较2和3；一项研究19). 单纯局灶性光凝（18/19）与单纯贝伐单抗或联合局灶性光凝（82/90）之间无统计学差异，RR为0.96（95%CI，0.85-1.09；P=0.54）(图4，比较4；一项研究17).

最佳矫正视力≥20/40

贝伐单抗治疗组（6/30）视力≥20/40的患者比例高于光动力治疗组（0/32），但在评估这种影响方面没有统计学意义（RR，0.08；95%CI，0.00-1.39；P=0.08，NNT=5；95%CI为3-25）(图4，比较1d；一项研究16).

不良事件

虽然与贝伐单抗潜在相关的不良事件有多种类型，24与贝伐单抗相关的最常见不良事件，无论是否单独使用，都是：中度前房反应（19%），15短暂性前房反应（16%），21虹膜新生血管（11%），15结膜下出血，22玻璃体后脱离（15%）19和异物感。22有关其他不良事件的更多详细信息，请参阅表2.

表2。

不良事件
不良事件比较组
  • Bv公司
  • %（无）
  • Pg+Bv
  • %（无）
  • 事务处理+业务价值
  • %（无）
  • PDT+Bv
  • %（无）
  • 伪装
  • %（无）
  • 第页
  • %（无）
  • PDT（PDT）
  • %（无）
  • Tr公司
  • %（无）
  • PDT+Tr
  • %（无）
贫血17 4 (4/90)----5 (1/19)---
白内障进展19 7 (4/54)--6 (3/50)--0 (0/52)--
充血性心力衰竭17 1 (1/90)----0 (0/19)---
死亡17 2 (2/90)*----0 (0/19)---
血压升高17 1 (1/90)----0 (1/19)---
眼内炎17 1 (1/90)----0 (0/19)---
异物感22 -13 (2/15)---0 (0/7)---
眼压升高15,17,20,21,23 4 (1/124)-8 (6/70)-0 (0/37)0 (0/52)-7 (1/13)14 (2/14)
虹膜新生血管15 22 (9/41)-0 (0/37)-0 (0/37)----
明显的前房反应15 2 (1/41)-3 (1/37)-0 (0/37)----
中度前房反应15 19 (8/41)-19 (7/37)-0 (0/37)----
心肌梗死17 2 (2/90)----0 (0/19)---
外周血管疾病17 1 (1/90)----10 (2/19)---
色素上皮撕裂19 3 (3/54)--0 (0/50)--0 (0/52)--
玻璃体后脱离19 15 (8/54)--8 (4/50)--0 (0/52)--
纤维增生的进展15 2 (1/41)-0 (0/37)-0 (0/37)----
结膜下出血22 -47 (7/15)---0 (0/7)---
晕厥17 1 (1/90)----0 (0/19)---
短暂性前房反应21 19 (7/37)-12 (4/33)--0 (0/33)---
瞬时眼压升高17 1 (1/90)----0 (0/19)---
玻璃体出血15 0 (0/41)-3 (1/37)-0 (0/37)----
肾功能恶化17 3 (3/90)----0 (0/19)---

这些百分比是从贝伐单抗组中至少有一次事件的所有研究中获得的（无论是与其他方案合并还是单独使用）。Bv=贝伐单抗；Pg=光凝；Tr=曲安奈德；PDT=光动力疗法*据报道，死亡原因为心肌梗死和胰腺癌。

讨论

基于我们计划在本系统综述中分析的主要结果，结果表明，对于与年龄相关性黄斑变性相关的凹下脉络膜新生血管患者，单独使用贝伐单抗的眼内应用优于光动力疗法（单独或联合曲安奈德），初步研究的作者报道，由年龄相关性黄斑变性和仅年龄相关黄斑变性引起的脉络膜新生血管。贝伐单抗联合光动力疗法对因年龄相关性黄斑变性而被诊断为脉络膜新生血管的患者的疗效优于单独的光动力疗法和单独的贝伐单单抗。另一方面，对于诊断为糖尿病性黄斑水肿的患者，光凝治疗（单独或联合光凝治疗）优于贝伐单抗，但这一发现在统计学上并不显著，可能是因为样本量较小。

尽管所使用的搜索策略具有敏感性，并且关于这一主题的论文发表了大量（474项研究），但只有9项试验符合严格的纳入标准。这些研究提出了适用于这类问题（即关于疾病治疗）的最低方法学严谨性因为它们是随机分配的临床试验。25然而，需要注意的是，在一项研究中，双眼增殖性糖尿病视网膜病变高危亚组参与者的分配并不是随机的。22此外，在一项研究中，23干预措施的性质允许隐瞒患者和治疗师使用贝伐单抗或曲安奈德的分配和盲法，但光动力学治疗的盲法操作并不容易。鉴于在进行本次系统评价时，缺乏关于贝伐单抗治疗眼部疾病的应用的高质量对照研究，因此决定纳入这些研究。

Mirshahi等人。14不包括在本次审查中，值得关注。目前，将单个患者的眼睛分配到不同组的研究的内部有效性尚不清楚。矛盾研究的存在说明了这一点。事实上，研究贝伐单抗的药代动力学方面有证据表明，对侧作用（通过对侧眼睛对药物的全身吸收）的可能性很小。26另一方面，有证据表明相反，通过对侧眼睛出现与贝伐单抗相关的不良事件表现。7因此，研究人员目前似乎明智地选择不同的分配类型，而不是对同一个人的每只眼睛进行不同的处理。

目前的情况是，考虑到比较、联合干预、剂量和感兴趣的变量（结果测量）的多样性，以及报告这些变量的各种方式，已发表的研究仍具有探索性。因此，建议该领域的专家就哪些结果相关以及如何分析这些结果达成共识。

可以估计贝伐单抗的相关成本。Bashur等人发现，治疗持续性视网膜下积液或囊性黄斑病变，平均每名患者需要2.4次贝伐单抗治疗，如果荧光素血管造影显示脉络膜新生血管渗漏，则需要2.3次光动力治疗。16贝伐单抗的总成本约为5.5美元/毫克（美元）。27维替福林或维他达因光动力疗法的假定成本®为3000.00美元。28荟萃分析表明，为了提高一名患者的视力，3.45名患者（29/100）必须接受贝伐单抗治疗，8.25名患者（12/99）必须接受光动力治疗(图4，比较1c）。贝伐单抗的估计费用为113.85美元，光动力疗法的估计费用是56925.00美元。考虑到Brown等人的发现。，29每位患者平均需要接受11次治疗，每次0.5毫克雷尼珠单抗，费用为每毫克3900.00美元。27为了提高视力（定义为12个月时≥15个字母），2.48名患者（56/139）必须接受雷尼珠单抗治疗。估计费用为53196.00美元。

未来试验的结果可能会提供更多关于各种结果测量（包括不良事件）、比较和联合干预的信息，如光动力疗法、激光光凝、曲安奈德和玻璃体切除术。

巴西圣保罗联邦大学（Unifesp-EPM）

资金来源：巴西卫生部科学秘书处科技司。赞助商在研究的设计和实施过程中，或在数据的收集、管理、分析和解释过程中，或者在手稿的准备、审查或批准过程中，没有任何角色

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文章来自圣保罗医学杂志由以下人员提供Paulista de Medicina协会