2012年10月11日
9月27日，显性遗传性阿尔茨海默病网络（DIAN）的研究人员、参与者和其他利益相关者聚集在密苏里州圣路易斯华盛顿大学的网络中心。他们为DIAN已经超越了其最初的目标，现在正准备开始治疗试验而感到自豪。 然后，他们很快开始交换DIAN正在生成的新研究数据，并致力于这项针对常染色体显性阿尔茨海默病家庭的快速扩大的全球研究所面临的众多实际、科学和道德挑战。
迄今为止，DIAN已在澳大利亚、美国和英国的11个地点招募了290名常染色体显性遗传性AD家族成员； 215名参与者无症状。 这一数字超过了2008年DIAN拨款中240人的最初招生目标，并有望实现400人的扩大目标。 “所有网站都在运营，并参与其中。评估完成率超过80%，”他说 约翰·莫里斯 WashU是DIAN的首席研究员。 德国和美国开始设立新的网站，还有更多的网站计划这样做。DIAN已经开始收集参与者的皮肤活检，以生成诱导的多能干细胞和神经细胞模型。 对参与者来说，最重要的是，该网络的试验部门已与礼来公司和罗氏公司达成协议，在160名参与者中进行首次三种药物的临床前治疗试验（见 第1部分 ). 莫里斯说：“这是戴安的圣杯。”。
面对这种增长，DIAN的外部咨询小组负责人， 托马斯·伯德 西雅图华盛顿大学（University of Washington，Seattle）教授坦言，2008年该项目启动时，考虑到其雄心勃勃的目标，他怀疑该项目是否会成功，这让他自作自受。 “我很高兴我错了，”当NBC电视台的一名工作人员在科学家、DIAN家庭、工作人员和资助机构的代表之间闲逛时，他告诉Alzforum。 伯德与人共同发现了伏尔加语-德语早老蛋白2的突变，与他一起工作的几位家庭年轻亲戚现在也参与了DIAN（参见 第1部分 , 第4部分 ).
DIAN对参与者来说是一项艰巨的研究。 尽管如此，他们还是热情地接受了它 奈杰尔·凯恩斯 WashU领导该网络的神经病理学核心。 他们坐飞机或开车去最近的研究地点，至少三天被戳、扫描，还要忍受数小时的认知测试。 一位要求匿名的参与者说：“考试日会让你在日常生活中产生各种恐惧，否则你可能会把这些恐惧憋在心里。”。 DIAN对站点来说也很艰巨，需要提前进行规划和协调，以及复杂的数据处理和开发新的数据分析工具。 即便如此，招聘工作仍在快速进行，参与者也会再次前来参观。
莫里斯认为，总的来说，DIAN生成的数据充分验证了AD生物标记物。 莫里斯说：“DIAN显示，只有突变携带者有生物标记物改变，他们都注定会发展为AD痴呆。他们的非携带者兄弟姐妹既没有生物标记物变化也没有患病。这意味着这些是AD的标记物。”。 在宣布第一项DIAN治疗试验后（参见 本系列第1部分 )以下是对观察研究中新的科学数据的总结。 （有关DIAN目前面临的棘手道德问题，请参阅 第3部分 ; 要了解参与者的想法，请参阅 第4部分 ).
症状开始时CSF Tau爆发 去年8月，DIAN正式发布了其第一个认知、流体和成像标记数据集( ARF相关新闻报道 在 贝特曼等人，2012年 ); 最近的研究结果在加拿大温哥华举行的阿尔茨海默病协会国际会议上发表( ARF相关新闻报道 ). 从那时起，DIAN的科学家们每三个月“冻结”一次正在进行的多中心纵向研究的数据，以便进行连续分析，他们再次这样做。 9月27日，他们向指导委员会、外部咨询委员会和制药委员会提交了最新的削减方案。
生物标志物核心提供了迄今为止可用的第一组纵向数据的一瞥。 安妮·法根 研究表明，在一到三年的时间里，那些刚刚开始出现症状的突变携带者的脑脊液tau水平急剧上升，比仍处于症状前的其他携带者上升得快得多。 在非携带者中，脑脊液τ的绝对量较低，并且随着时间的推移保持不变。 这可能意味着，在症状出现年龄前后进行的治疗试验可能会在脑脊液tau中找到一个可靠的指标。 相比之下，在同一时间段内，CSF Aβ42的变化更为多变，部分原因是当前可用的CSF Aα42分析变化无常。 Fagan说，在有纵向生物标志物数据可用的亚群中，携带者的绝对CSF Aβ42值在两个时间点都低于非携带者，但需要在更多样本上的更多时间点来整理模式。 考虑到CSF Aβ42在许多年前开始下降，但下降速度很慢，这可能并不奇怪 大卫·霍尔兹曼 瓦什大学。
除了这一纵向发现外，Fagan还描述了从数据冻结4中获得的病例对照数据如何为NEJM上发布的数据冻结1结果增添了力量。 截至8月31日，DIAN的生物标记物核心共分析了262份脑脊液和302份血浆样本。 这个更大的数据集证实了论文中的发现。 值得注意的是，在所有年龄段的突变非携带者中，总τ和磷酸化τ均较低，而携带者的总τ随年龄增长而升高。 非携带者的Aβ42在不同年龄段是相同的，而携带者在20多岁的年轻人中Aβ42较高，而在接近痴呆发病估计年龄时，在30多岁和40多岁的人中，Aβ42依次降低。 DIAN的科学家们目前正在深入研究这几年中到底发生了什么，当携带者的脑脊液aβ42浓度暂时看起来像非携带者同胞的浓度，因为它在下降的过程中正处于正常范围。 如果将CSF Aβ42作为纳入标准，这一发现对症状前治疗试验具有指导意义。 Fagan说，一个解决方案可能在于使用tau/Aβ42比率，因为这项测量可以很准确地预测所有年龄段的认知能力下降。
为了准备临床试验，Fagan目前正在将她的实验室过渡到采用良好实验室规范（GLP）标准。 她说，对于试验而言，选择正确的检测方法至关重要。 此外，为了支持临床试验，她希望在观察DIAN CSF样本中增加蛋白质α-突触核蛋白的测量。 Fagan说：“如果有人对治疗无效，可能是因为还存在其他病症，如路易体。”。 “捕获脑脊液中的所有病理学对于研究个体对治疗的反应非常重要。”
DIAN的神经病理学结果已经表明，有理由在该人群中测量α-突触核蛋白。 奈杰尔·凯恩斯 DIAN病理学核心负责人WashU告诉观众，到目前为止，所有DIAN家族受累成员的尸检都显示了阿尔茨海默病的β淀粉样变和τ蛋白病特征。 然而，除此之外，凯恩斯在DIAN参与者和家庭成员中也发现了足够的α-突触核蛋白病理学，在迄今为止的六例尸检病例中，有两例合并了AD和路易体痴呆（DLB），并进行了Braak-Lewy体分期。 凯恩斯使用新的NIA-Alzheimer's Association标准对AD进行病理诊断( Montine等人，2012年 ). 迄今为止，TDP-43或显著的血管病理学尚未出现。 自2008年以来，DIAN参与者中已有四人去世。 凯恩斯说，不幸的是，只有两起案件才可能进行尸检，其中一起案件的家属拒绝接受尸检，另一起案件是自杀。 DIAN每三个月检查一次参与者是否有自杀行为，因为常染色体显性神经退行性疾病风险人群被认为风险有所增加（参见 阿尔兹论坛论文 ).
凯恩斯进一步指出，DIAN尸检显示小脑中淀粉样β沉积。 这个大脑区域被广泛用作淀粉样蛋白成像的参考区域，但不适合进行纵向研究，因为随着疾病的进展，它确实会获得一些淀粉样蛋白沉积。 因此，DIAN针对脑干使淀粉样蛋白成像数据正常化。
ARIA是自身显性阿尔茨海默病的一部分 在脑成像方面， 塔米·本辛格 该网络成像核心负责人瓦什大学（WashU）在AAIC DIAN成像演示后，重点讨论了分析的新数据（参见 ARF相关新闻报道 ). 在温哥华，人们一直在议论DIAN制定的生物标志物变化的基本时间表。 也许正是由于这个原因，本辛格还提出了一个单独的结果——关于突变携带者中意外的白质萎缩——得到了较少的关注。 然而，在圣路易斯举行的最近一次DIAN会议上，白质的发现脱颖而出。 特别是，淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的新数据不仅可能改变科学家对ARIA与AD的关系的看法，甚至可能对AD临床试验的现行安全规则提出质疑。
Benginger展示了DIAN参与者的幻灯片，他们在MRI扫描中有大量的白质异常，这些异常在基线检查和两年后第二次就诊之间有所扩大。 对一种称为微出血的异常性出血类型进行了更全面的分析，结果显示，在141名平均年龄为39岁的突变携带者中，6%的症状前携带者的大脑中有这种出血。 25%的轻度症状携带者也是如此，16%的患者有1到4次微出血，9%的患者有5次以上微出血。 “对于40岁的人来说，这显然是不正常的，”本辛格说。 在散发性AD的老年人中也有类似的出血报告。
DIAN的这一发现表明，微出血和其他白质改变可能是阿尔茨海默病过程本身的一部分，而不一定是免疫治疗的反应。 毕竟，没有一名患有白质异常的DIAN参与者服用过此类药物。 这一点很重要，因为目前，四个1毫米大小的微出血或一个更大的微出血是排除抗淀粉样蛋白治疗试验或停止给药的理由。 WashU的研究人员说，这将影响一些有轻微症状的DIAN参与者，否则他们可能有资格参加试验 乔伊·施奈德 斯奈德将在DIAN即将进行的治疗试验中领导WashU网站。
本辛格说：“作为一个整体，人群中会有一定数量的这种病理现象。在DIAN人群中，随着人们出现症状，这一发现变得普遍。”， “如果我们仅仅因为某人的潜在疾病仍然存在就将其从研究药物中移除，那将是一件憾事。如果药物能够减缓进展，我们就不想过早终止它。”转基因小鼠、bapineuzumab和其他临床试验中ARIA的发现刺激了我们， FDA要求在抗淀粉样蛋白试验中每3个月对白质进行MRI监测。 Benzinger说，放射科医生早就认识到白质改变是AD的一部分，但并没有将这一点有效地传达给参与试验设计的同事。
在老年人中，已知有几种原因导致微出血或其他两种形式的白质异常，即高强度和萎缩。 老年人可能患有高血压、糖尿病、创伤和放射治疗，所有这些都会限制大脑小血管的血液供应。 由于DIAN参与者年龄很小，现在很清楚AD病理学也会导致这些白质改变。 如果DIAN人群有先前已知的病因，那么年龄匹配的兄弟姐妹和堂兄弟姐妹无论其突变状态如何，都会以相似的比率发现白质； 然而，他们没有。 Benzinger说：“我们几乎只在携带者身上看到白质萎缩、高信号和微出血。”。
在一个人患痴呆症之前的20年里，大脑β淀粉样蛋白病理学会增加。 由华盛顿大学塔米·本辛格提供。
总的来说，FAD和LOAD如何匹配？ 退一步，科学家问DIAN的生物标记物结果如何与WashU正在进行的散发性AD纵向研究的类似数据相匹配？ 本辛格说，总的来说，这两种类型的疾病发展相似。 在有症状的患者中，大脑皮层的淀粉样蛋白负荷相似，尽管DIAN患者的尾状核和其他一些区域淀粉样蛋白含量更多。 在临床前病例中，DIAN发现楔前叶淀粉样蛋白沉积开始于约15年前，而低代谢开始于预期发病前约10年。 根据晚发性AD患者的数据，本辛格估计了相同的时间进程和大脑区域，但DIAN患者的尾状核和纹状体受到的打击更大。
考林·马斯特斯 澳大利亚墨尔本大学DIAN网站负责人表示，当将DIAN突变携带者与澳大利亚衰老成像、生物标志物和生活方式旗舰研究（AIBL）中出现淀粉样蛋白的参与者进行比较时，这种总体印象是成立的。 墨尔本小组一直在收集纵向数据以计算进展率。 马斯特斯说：“家族性AD患者淀粉样蛋白沉积率与散发性AD患者非常接近。我们之前对此有所怀疑，但并不知道。”。
AIBL现在允许澳大利亚研究人员计算淀粉样蛋白的积累速度，因为这项大型研究在至少五年的时间里收集了三个数据点。 将这些数据作为一条最佳拟合曲线，科学家们可以第一次判断出，从淀粉样蛋白阳性的临界值（在本例中定义为SUVR1.5）到平均阿尔茨海默病负荷（定义为SURR2.3），平均人需要多长时间。 马斯特斯说：“从跨越淀粉样蛋白阈值到阿尔茨海默病痴呆症，需要将近20年的时间。”。
考虑到DIAN和AIBL，知道一个典型的进展率代表着向人们提供一个基于他们在认知正常时进行的扫描中淀粉样蛋白负荷的预后迈出了一步。 AIBL数据的最佳拟合曲线是阳性阈值与CDR 1处有症状的阿尔茨海默病对应的负荷之间以每年3%的增长率呈线性关系。 马斯特斯说：“未来，我们将能够告诉拥有特定SUVR的人，从统计上讲，他们很可能在一定的时间内出现症状。”。
马斯特斯补充道，相当多的工作仍将现实与未来愿景分隔开来。 首先，认知储备和修饰基因可能会加快或减缓特定人群的进展速度。 众所周知，ApoE不会这样做。 它只是将曲线移动到一个较年轻的开始年龄。 但其他基因也有，在将遗传信息纳入预后之前，这些基因仍需要大量研究- 加布里埃尔·斯特罗贝尔。
这是一个由四部分组成的系列的第2部分。 另请参见 第1部分 , 第3部分 ，以及 第4部分 . 阅读整个系列的PDF。
