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高通量基因表达谱测量不同条件下的个体基因表达。然而，基因是在复杂的网络中调控的，而不是作为单个实体，限制了基因表达数据的可解释性。结合先前生物知识的机器学习模型是从基因表达数据中提取有意义生物的强大工具。路径级信息提取器（PLIER）是一种无监督的机器学习方法，通过利用大量已发布的转录组数据定义生物路径。PLIER将基因表达数据转换为已知的通路基因集，称为潜在变量（LVs），以大幅降低数据维度并提高可解释性。在当前的研究中，我们在190111个小鼠大脑RNA测序样本上训练了第一个小鼠PLIER模型，这是PLIER使用的最大训练数据量。然后，我们在研究小鼠脑老化过程中小胶质细胞和星形胶质细胞基因表达的研究中验证了mousiPLIER方法。mousiPLIER确定了与衰老显著相关的生物途径，包括一个与纹状体信号对应的潜在变量（LV41）。为了进一步了解LV41中包含的基因，我们对训练数据进行了k-means聚类，以确定对LV41有强烈反应的研究。我们发现，在科学文献中，这个变量与纹状体和衰老有关。最后，我们构建了一个web服务器(http://mousiplier.greenelab.com/)便于用户轻松探索学习到的潜在变量。综上所述，本研究将mousiPLIER定义为一种在小鼠大脑转录组研究中揭示有意义的生物过程的方法。

我们研究了增殖细胞集落的动力学，其微观成分的生长受到宏观生长诱导应力的抑制。对一个不断增长的群体进行的离散粒子模拟显示，细胞大小中出现了同心环图案，其时空结构与单个细胞的应力响应密切相关。受这些观察的启发，我们导出了一个多尺度连续体理论，其参数直接映射到离散模型。该理论的分析解表明，同心模式是由多个细胞周期内的各向异性生长阻力累积而成的。这项工作显示了纯机械过程如何影响细胞集合的内部模式和形态，并为连接增殖物质的微观和宏观动力学提供了简明的理论框架。

几乎所有的生物钟都保持一个对温度变化不敏感的周期，这种现象称为温度补偿（TC）。然而，尚不清楚在表现出TC的不同系统之间是否有任何共同特征。从一般的时间尺度不变性来看，我们表明TC依赖于某些周期延长反应的存在，其中系统的周期随着这些反应的速率而强烈增加。通过研究几种常见的振子模型，我们表明，这种反直觉依赖性是非线性（远场）振子的一个共同特征，在这种情况下，振荡可以分为快相和慢相。当振荡的慢相振幅随这些速率增加而增加，而慢相的进展速度由系统的其他速率控制时，周期随周期延长反应速率而增加。周期对周期延长速率的正依赖性平衡了其对系统中其他动力学速率的反依赖性，这在广泛的参数范围内产生了稳健的TC。我们证明了在我们考虑的所有四个模型系统中存在这种周期延长反应及其与TC的相关性。Kai系统模型的理论结果得到了实验数据的支持。能量耗散的研究也表明，更好的TC性能需要更高的能量消耗。我们的研究揭示了生物化学振荡器通过在远离周期延长反应开始的参数范围内操作来实现TC的一般机制。

活体生物的学习通常与神经元网络有关。大量可调单元的使用也是人工神经网络持续成功的关键因素。鉴于活神经网络和人工神经网络的复杂性，令人惊讶的是，非常简单的生物体——甚至不具有神经系统的单细胞生物体——都能够进行某些形式的学习。因为在这些情况下，学习可以用比神经网络简单得多的结构来实现，所以很自然地会问基本学习形式所需的构建块有多简单。本研究的目的是讨论最简单的动力学系统，这些系统为非联想学习、习惯化、，以及阐明可用于在神经形态计算和相关应用中实现非联想学习的此类系统的技术实现。

纠错对许多生物系统来说至关重要，对蛋白质功能和细胞健康至关重要。在有丝分裂期间，为了遗传物质的忠实遗传，需要进行错误纠正。当功能正常时，有丝分裂纺锤体以高保真度将等量的染色体分离到子细胞。在主轴装配过程中，动粒和微管之间的许多初始错误连接都是通过误差修正过程修复的。尽管染色体分离错误在癌症和其他疾病中具有重要意义，但缺乏方法来描述纠错的动态以及它是如何出错的。在这里，我们提出了一种实验方法和分析框架，用活细胞共焦成像、定时提前后期和细胞分裂后动粒的自动计数来量化人类组织培养细胞中的染色体分离误差校正。我们发现，在主轴装配期间，误差随时间呈指数下降。粗粒度模型可以定量地解释测量到的误差校正动态和后期开始时间的分布，该模型以恒定的速率以染色体自主方式校正误差。我们进一步使用扰动来验证我们的模型，扰动会破坏微管的稳定性，并改变染色体附着的初始配置。总之，这项工作为理解有丝分裂错误纠正的动力学提供了一个定量框架。

亨廷顿氏病（HD）是一种致命的神经退行性疾病，由亨廷顿蛋白N端的聚谷氨酰胺（polyQ）重复序列异常膨胀引起。当polyQ域超过35个重复时，突变蛋白发生错误折叠，最终形成细胞内聚集物。对小鼠模型的研究表明，HD发病机制涉及亨廷顿蛋白（htt）N末端片段的聚集。这些早期的htt寡聚体在聚集过程中表现出不同的特征，被认为是HD中的潜在毒性实体。然而，关于其具体结构的共识仍然难以达成。

理解htt寡聚物的异质性为疾病机制提供了重要的见解，强调需要将各种寡聚构象确定为潜在的治疗靶点。利用粗粒分子动力学，我们的研究旨在阐明控制htt聚集过程和由此产生的聚集结构的机制。htt内的polyQ区两侧有两个区域：一个N末端结构域（N17）和一个短的C末端富含脯氨酸的片段。

我们利用ProMPT力场对五个不同的N17+polyQ系统进行了自组装模拟，polyQ长度从7到45不等。polyQ结构域的延长与富含β-片状结构的增加相关。较长的polyQ长度有利于分子内β-片而不是分子间相互作用，这是因为拉长的polyQ结构域折叠成发夹状的丰富构象。重要的是，polyQ长度的变化会显著影响寡聚物结构。较短的polyQ结构域导致N17结构域聚集，形成疏水核心，而较长的polyQ-长度在N17疏水相互作用和polyQ-polar相互作用之间引入竞争，从而形成具有向外分布的N17结构区的密集polyQ核心。此外，在延长polyQ长度时，我们观察到不同程度的N17捆绑的低聚物构象。这些发现有助于解释具有扩展polyQ的htt获得的毒性增益功能。

有规律的运动对身体和大脑健康有许多益处，但对跨组织调节运动效果的分子机制仍知之甚少。在这里，我们分析了400个高质量的DNA甲基化、ATAC-seq和RNA-seq数据集，这些数据集来自于对照组和耐力训练（EET）大鼠的八个组织。基线数据集的整合映射了表观遗传控制特征的基因位置依赖性，并确定了每个组织中不同的调控景观。8周EET的转录反应在组织间几乎没有重叠，主要由组织型富集基因组成。我们确定了EET诱导的转录组和表观基因组变化的性别差异。然而，性别偏见的基因反应与共享的信号通路有关。我们发现许多G蛋白偶联受体编码基因受EET调节，这表明这些受体在介导跨组织训练的分子适应中发挥作用。我们的发现为EET对器官健康益处的机制提供了新的见解。

初级纤毛由纤毛膜中的九个微管双股组成，是一种机械感觉细胞器，在外部机械负荷下弯曲，并通过纤毛弯曲激活的跨膜蛋白发送细胞内信号。9个微管双股是主要的承载结构成分，纤毛膜上的跨膜蛋白是主要的传感成分。在所有现有模型中，没有对这两个组件进行区分，其中结构组件（九个微管双管）计算的应力用于解释传感位置，这可能完全误导。我们首次通过分别考虑这两种成分，建立了基于显微结构的初级纤毛模型。首先，我们对单个微管弯曲正交异性圆柱壳的解析解进行了改进，并在有限元模拟和微管弯曲的理论预测之间取得了良好的一致性，以验证模型中的结构组件。其次，通过将纤毛膜与九个微管偶极子集成，并在我们的计算模型上模拟尖端支撑光镊实验，我们发现微管偶极子可能会随着整个纤毛的弯曲而显著扭曲。第三，除了纤毛的长度相关外，我们还发现纤毛的力学性能也与变形高度相关。更重要的是，我们发现基底附近的纤毛膜并不像之前认为的那样承受纯平面内拉伸或压缩，而是具有显著的局部弯曲应力。这对纤毛机械感觉的传统模型提出了挑战，表明跨膜蛋白可能更多地被膜弯曲而非膜拉伸所激活。最后，我们将初级纤毛的成像数据纳入我们基于微结构的纤毛模型中，发现与具有均匀微管长度的理想模型相比，基于图像的模型显示，9个微管对与纤毛膜的相互作用更加均匀，而且它们的接触位置会导致纤毛膜的弯曲曲率比基底附近更大。

相分离凝聚物的生物分子补充已成为生物过程的一个关键组织原则。其中一个过程是RNA沉默途径，它调节基因表达和基因组对外来核酸的防御。在秀丽线虫中，该途径涉及名为突变灶的核周生殖颗粒的siRNA扩增。突变灶的形成依赖于MUT-16的相分离，作为支架蛋白招募突变复合体的其他成分。早期的研究表明，外核糖核酸酶MUT-7在RNA沉默中起着关键作用。MUT-8桥接蛋白促进MUT-7向突变灶的募集。然而，MUT-8如何与MUT-16结合仍不清楚。我们使用多尺度分子动力学模拟和体外实验解决了MUT-16相分离和MUT-8招募的分子驱动因素。残渣级粗颗粒模拟预测了MUT-16无序区域的相对相分离倾向，并通过实验进行了验证。

残渣级和近原子重溶的粗颗粒模拟也表明芳香族氨基酸（Tyr和Phe）在MUT-16相分离中的重要作用。此外，MUT-8 N末端类朊蛋白结构域与相分离MUT-16缩合物的粗粒度和原子模拟揭示了MUT-8的Tyr残基和MUT-16的Arg/Lys残基之间阳离子-π相互作用的重要性。通过将原子细节重新引入到显式溶剂中粗粒度和350µs全原子模拟的冷凝液中折叠@主页，我们证明精氨酸-酪氨酸相互作用在MUT-8的招募中超过了赖氨酸-酪氨酸相互作用的强度。原子模拟表明，Arg的平面胍基团也参与sp2-π相互作用，在Lys-Tyr相互作用中，与Tyr残基的氢键和这些额外的有利接触丢失。与模拟结果一致，MUT-16中的七个Arg残基突变为Lys和Ala会削弱MUT-8在体外的结合。

核质转运对细胞功能至关重要，这是细胞内快速分子分选的典型例子。它由进出细胞核的分子之间的协调相互作用组成。在这里，我们研究了核质转运的时空动力学及其调控的作用。我们开发了一个生物物理模型，该模型捕获了核质转运的主要特征，特别是其在Ran循环中的调节。我们的模型为Ran循环的分子组分、它们的弛豫时间以及核质分子比生成了稳态曲线。我们表明，这些数量受其空间动力学和核内异质性的影响。具体地说，我们发现Ran鸟嘌呤交换因子（RanGEF）的空间不均匀性，特别是其与核膜的接近性，提高了Ran循环的效率。我们进一步表明，RanGEF在核包层附近的积累是由于其作为核货物的内在动力学，由Ran循环本身运输。总之，我们的工作强调了分子空间动力学在细胞过程中的关键作用，并为核质转运的理论和实验研究提出了新的途径。