原纤维前胶原的C-前肽通过控制前胶原分子的细胞内组装和胶原纤维的细胞外组装，在组织内稳态和重塑中发挥关键作用。影响分子组装的C-前肽突变与影响骨骼、软骨、血管和皮肤的几种通常是致命的遗传疾病有关。细胞通常会产生多种类型的胶原蛋白，每种胶原蛋白都具有正确的链组成。在纤维性胶原蛋白中，分子组装始于C-前肽，其中包含每种胶原蛋白类型特有的链识别序列。我们最近从原胶原III中提取的C-前肽三聚体的晶体结构（Bourhis等人，2012年）揭示了三聚体界面的特定相互作用。与III型胶原（同源三聚体）不同，I型胶原通常是异源三聚体，尽管在胚胎组织和癌症中发现少量同源三聚物。为了研究同质异构体形成的分子基础，需要进一步的结构信息。我们已经开始对人类前胶原I的C-前肽结构域的同三聚体和异三聚体进行结构研究，以研究同一细胞内链选择性的分子基础。CPI同源三聚体在单斜空间群P21中结晶，数据收集到2.2Å的分辨率。MR求解的晶体结构显示出类似CPIII的结构，整体形状为花。然而，在三聚化界面上，链之间的相互作用是CPI特有的，这些可以深入了解分子识别的机制。这些相互作用将与CPIII中的相互作用进行比较。结构映射表明不同C-前肽结构域中许多疾病相关突变的位点与表型严重程度之间存在显著相关性。该结果对了解结缔组织的遗传疾病以及新的抗纤维化治疗方法具有广泛的意义。
