糖鞘脂是哺乳动物细胞膜中普遍存在的成分，溶酶体对其分解代谢的缺陷会导致多种疾病。β-半乳糖脑苷酶（GALC）缺乏会导致克拉布病，这是一种破坏性遗传病，其特征是广泛脱髓鞘和快速致命的神经变性[1]。在GALC基因中发现了许多致病突变；其中许多并没有使酶催化能力减弱，而是被预测会使蛋白质不稳定，通过在内质网中引起滞留而损害溶酶体的递送。在这些情况下，药物伴侣治疗（PCT）可能是一种合适的治疗策略，通过小分子的特异性结合可以充分稳定突变蛋白的折叠，从而纠正贩运缺陷。在这里，我们展示了一系列高分辨率晶体结构，这些结构说明了GALC催化循环中的关键步骤，包括酶底物、酶中间体和酶产物复合物[2]。这些结构揭示了伴随催化步骤发生的活性位点构象变化，并提供了关键的机理见解。在此基础上，我们确定了两个候选分子，它们通过与活性位点的特异性结合来稳定GALC。我们还使用分泌物和活性分析探索了几种致病错义突变的性质，并且我们表明，根据催化或贩运缺陷，突变可以分为两类。总的来说，本研究为GALC药物伴侣的合理设计提供了一个原子框架，并有助于确定哪些突变可能适用于PCT，使药物治疗的前景更近了一步。
