来自Proteopedia
蛋白质组链接蛋白质组链接主要组织相容性复合体（MHC）基因及其指定的蛋白质在适应性免疫反应中发挥着重要作用。每个MHC蛋白分子都包含一个凹槽，凹槽中装有来自细胞内蛋白的肽片段。MHC蛋白将这些肽携带到细胞的外表面，在那里胸腺衍生（“T”）淋巴细胞对其进行检测。当T淋巴细胞认为肽是外来肽时，相应的免疫防御被激活。T淋巴细胞在所有适应性免疫反应中至关重要，包括抗体产生和消除细胞内寄生虫，其反应完全取决于MHC对肽的呈现。尤其是I类MHC蛋白，通过在细胞表面显示寄生虫蛋白的肽段，揭示了隐藏在细胞内的寄生虫（如病毒和一些细菌）的存在。有关更多详细信息，请参阅维基百科：主要组织相容性复合体.
MHC蛋白的3D结构是有史以来影响最大的晶体结构为了理解为什么，一些历史背景是有帮助的。
主要组织相容性复合体（MHC）I类：历史背景
主要组织相容性复合体（MHC）是指20世纪初至中期首次确定的一种紧密相连的基因复合体，是排斥活组织移植（同种成员之间的移植）的主要因素。正是这些研究为MHC命名。许多其他基因对组织移植排斥反应有轻微影响，这些基因被称为次要组织相容性基因MHC基因编码的MHC蛋白是导致组织移植排斥反应的主要抗原。乔治·D·斯内尔（George D.Snell）获得了三分之一的1980年诺贝尔生理学或医学奖感谢他对这些基因的鉴定和表征做出的贡献。当然，许多其他研究人员做出了重要贡献，他们在斯内尔的诺贝尔演讲Jean Dausset收到了1980年诺贝尔生理学或医学奖用于证明人类MHC基因和蛋白质的存在，后者被称为人类白细胞抗原(人类白细胞抗原). 在研究MHC最常用的实验模型小鼠中，组织相容性基因座编号为H-1、H-2、H-3等。H-2型是主要的组织相容性位点，而所有其他位点都是次要的。HLA和H-2都是紧密相连的基因的大复合体。
20世纪60年代初，巴鲁杰·贝纳塞拉夫及其同事独立地证明了免疫反应基因（Ir基因）控制单个豚鼠免疫系统对简单合成氨基酸聚合物作出反应的能力。贝纳塞拉夫获得了三分之一的1980年诺贝尔生理学或医学奖发现免疫反应基因。在20世纪60年代末，McDevitt和其他人发现Ir基因与MHC有关（有关详细信息，请参阅贝纳塞拉夫的诺贝尔演讲).
1975年，Zinkernagel和Doherty惊奇地发现，病毒感染细胞中病毒特异性T淋巴细胞识别病毒感染的能力取决于感染细胞的MHC基因型。当T淋巴细胞首次被病毒激活时，MHC必须与之相匹配。许多其他系统也证实了T细胞对抗原识别的这种“限制”。1996年，Zinkernagel和Doherty被授予诺贝尔生理学或医学奖对于这个发现。到那时，他们观察到的“限制”机制已经很清楚了，这要归功于MHC I类的3D结构。
三维结构及其意义
到20世纪80年代中期，有大量证据表明T淋巴细胞识别抗原的能力受到MHC的“限制”。然而，就分子机制而言，这种“限制”意味着什么尚不清楚。继津克纳格尔和多尔蒂1975年的见解之后，对可能机制的猜测持续了十多年。但当时没有实验证据能够解释这种“限制”。作为示例，中的图7贝纳塞拉夫的诺贝尔演讲显示了他在1980年的想法。图中显示了“Ia分子”与“抗原片段”的假设“特异性相互作用”。请注意，虽然Ia（免疫反应基因编码的分子）和MHC之间的遗传联系已经建立，但Ia是否为MHC尚不清楚。就目前而言，贝纳塞拉夫的想法是正确的，但细节尚不清楚。
1987年，比约克曼及其同事（哈佛大学唐·威利实验室）发表了MHC的第一个经验结构，即人类MHC I类蛋白HLA-A2的晶体结构(1小时). 虽然分辨率很低（3.5μl），但有足够的信息解释了MHC如何限制T淋巴细胞识别外来抗原这一长达十年的谜团。很难夸大这种结构以及随后的结构对免疫学领域的影响。
威利的团队多年来一直在努力获得足够的MHC蛋白质和高质量晶体。在这场斗争中，他们的资金耗尽，但他们坚持使用其他项目的资金（个人沟通埃里克·马茨摘自威利，约1989年）。MHC蛋白是从人类细胞培养物（JY B淋巴细胞系）中获得的，这是一个成熟但艰巨的过程，此前Strominger及其同事曾使用该过程获得HLA蛋白的氨基酸序列。用木瓜蛋白酶将HLA-MHC蛋白的可溶性胞外结构域与其跨膜结构域分离，并纯化HLA-A2结构域，将其与HLA-B7以及这些细胞上的许多其他蛋白分离。
因为蛋白质是从活细胞中获得的肽调节槽（右图中为蓝色）包含一个未知肽混合物（右图中为鲑鱼色）这些出现在1小时在图6b（右侧）中，HLA-A2的已知序列无法解释其电子密度，位于该分子的α链凹槽内。MHC将幽灵肽呈现给T细胞的这一惊人的启发性预览给当时的细胞免疫学家带来了鸡皮疙瘩。
MHC结构教程
有关MHC结构的教程，请访问莫尔维兹。组织它包括并列比较MHC I类中两个不同的病毒表位（同步小鼠旋转）、MHC I与II的表位，以及关于MHC II类结构的一章。
T细胞受体模拟抗体对MHCⅠ（HLA A2:01）的识别
最近的一项研究称靶向来自常见TP53突变的新抗原描述了T细胞受体模拟物（TCRm）抗体产生新一类免疫治疗的方法。TP53，肿瘤蛋白53，是一种肿瘤抑制基因，是癌症中最常见的突变蛋白。大多数第53页位于细胞内，最大浓度位于细胞核中，这使得TP53很难找到治疗方法。科学家一直在努力设计一种靶向这种失活的肿瘤抑制基因的药物。然而，一小部分被蛋白酶体降解，并通过MHC（人类白细胞抗原）存在于细胞表面。TP53基因中最常见的突变是在密码子175（R175H）处从精氨酸替换为组氨酸。该基因中的大多数突变都是在最靠近DNA结合域的位置以单核苷酸变体的形式发生的。利用HLA TP53复合物，研究人员发现新抗原p53R175H通过HLA:A2在细胞表面以极低密度显示。这些肽-HLA（pHLA）复合物是T细胞受体（TCR）的天然配体。使用TCRm进行免疫治疗的优点是，它们更容易移植到不同的治疗形式，并且是现成的即用疗法。具体来说，研究人员开发了一种由H2和抗CD3抗体（H2-scDb）构建的双特异性抗体，即使pHLA复合物在非常低的内源性水平上表达，也能激活T细胞。这项有希望的研究表明，MHC I可以在对抗p53突变引起的癌症中发挥关键作用。[1]。关于这项研究的互动数字，请参见下文。
上述视频描述了与H2-Fab片段（PDB 6W51）结合的pHLA（p53R175H/HLA-A*02:01）的3D结构。Fab碎片根据其重链（深蓝色）和轻链（青色）着色。Fab片段与pHLA复合物的C末端结合，其中HLA-A*02:01呈灰色，β2微球蛋白呈金色。夹在HLAα螺旋之间的是九种氨基酸，它们是p53R175H的一部分，呈浅绿色。
这个视频显示了上面的相同结构，但放大显示了pHLA与互补性决定区域的相互作用。氢键显示为虚线。
MHC结构
MHC结构列表位于主要组织相容性复合体.
工具书类
- ↑Hsiue EH、Wright KM、Douglass J、Hwang MS、Mog BJ、Pearlman AH、Paul S、DiNapoli SR、Konig MF、Wang Q、Schaefer A、Miller MS、Skora AD、Azurmendi PA、Murphy MB、Liu Q、Watson E、Li Y、Pardoll DM、Bettegowda C、Papadopoulos N、Kinzler KW、Vogelstein B、Gabelli SB、Zhou S。靶向来自常见TP53突变的新抗原。科学。2021年3月5日；371(6533). pii:science.abc8697。doi：，10.1126/science.abc8697。Epub 2021年3月1日。PMID：33649166数字对象标识：http://dx.doi.org/10.1126/science.abc8697
