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PubMed出版物摘要

二肽基肽酶8和9是与免疫反应和癌症生物学中的病理生理作用相关的细胞内N末端二肽基肽酶（优先为后脯氨酸）。虽然DPP家族成员DPP4在分子水平上被广泛描述为II型糖尿病的有效治疗靶点，但DPP8和DPP9的实验3D结构和配体/底物结合模式尚未报道。在本研究中，我们描述了人DPP8（2.5A）和DPP9（3.0A）的晶体和分子结构，它们分别与非经典底物和小分子抑制剂未结合和复合。与DPP4类似，DPP8和DPP9分子由一个β-推进器和α/β水解酶结构域组成，形成功能性同二聚体。然而，它们在配体结合位点结构上差异很大。与DPP4形成有趣对比的是，配体与DPP8/9的结合形式非常相似，配体结合DPP8/9通过26个残环片段的无序转变在活性位点诱导了广泛的重排，其中部分折叠成α-螺旋（R-螺旋），包括R160/133，这是底物结合的关键残基。由于这种螺旋的残余也出现在未标记形式的一个拷贝中，构象选择可能有助于配体结合。分子动力学模拟支持R螺旋在未连接状态下增加灵活性。酶动力学分析揭示了协同变构机制。DPP8和DPP9非常相似，很少有机会进行靶向配体设计。然而，与DPP4的广泛差异为DPP家族成员作为治疗靶点或反靶点的特异性抑制剂的设计和开发提供了多种线索。

二肽基肽酶8和9的结构和机制，它们在细胞内稳态和癌症中起着重要作用。，Ross B、Krapp S、Augustin M、Kierfersauer R、Arciniega M、Geiss-Friedlander R、Huber R Proc Natl Acad Sci US A.2018年1月30日。pii:1717565115。doi：，10.1073/pnas.1717565115。PMID:29382749^[2]

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