此条目使用数字符号(#),因为有证据表明常染色体显性聋-86(DFNA86)是由THOC1基因的杂合突变引起的(606930)在染色体18p11上。据报道,有一个这样的家庭。
Zhang等人(2020)报道了一个分离常染色体显性聋和THOC1基因突变的4代中国大家族(SH家族)。受影响的个体患有非综合征性双侧耳聋,在高频中最为常见,在生命的第四个十年开始出现轻度听力损失,在第七和第八个十年逐渐发展为严重到深度耳聋。所有受影响个体均报告耳鸣,但未观察到前庭功能障碍或其他临床异常,颞骨CT未检测到内耳畸形。
DFNA86家族的传播模式由Zhang等人(2020)符合常染色体显性遗传。
通过对一个分离常染色体显性非综合征性耳聋的中国4代大家族的多点全基因组连锁分析,Zhang等人(2020)在染色体18p11的标记之间检测到1.57-Mb的临界区间4797697卢比和rs11080868标记物的最大lod得分为4.93928980卢比,1022177卢比、和12709528卢比.
通过对一个4代中国大家族(SH)的全基因组测序,将常染色体显性非综合征性耳聋定位到染色体18p11,Zhang等人(2020)确定THOC1基因错义突变的杂合性(L183V;606930.0001). Sanger测序证实了该突变,该突变在9个受影响和12个未受影响的家族成员中与疾病完全分离,在1000名中国汉族正常人对照组或1000基因组项目、ExAC或gnomAD数据库中均未发现该突变。
使用CRISPR/Cas9,Zhang等人(2020)产生了thoc1-null斑马鱼,观察到毛细胞簇和神经肥大的数量显著减少,神经肥大和整个胚胎中的毛细胞数量都减少。与对照组相比,变异斑马鱼出现C-惊吓反应的概率也显著降低,这表明thoc1变种存在听力问题。吗啉基因敲除导致具有相同表型的变体,人类THOC1和斑马鱼THOC1 mRNA都显著修复了THOC1变体中的毛细胞缺陷。残留毛细胞的共焦成像分析显示了异常的形态,包括变形的形状和较小的尺寸。TUNEL分析显示,thoc1缺乏导致45%的毛细胞和神经肥大支持细胞凋亡。作者发现p53(TP53;191170)在thoc1突变斑马鱼中,通路以及一些凋亡相关基因显著上调,p53的缺失或抑制显著恢复了thoc1变体中毛细胞和毛细胞簇的数量,并减轻了神经肥大内的凋亡。