此条目使用数字符号(#),因为有证据表明常染色体显性聋-82(DFNA82)是由染色体3p25上ATP2B2基因(108733)的杂合突变引起的。
常染色体显性遗传性耳聋82(DFNA82)的特征是快速进行性双侧感音神经性耳聋的发病通常在前十年早期,尽管晚发可能很少发生。受影响的个体通常在轻度至重度听力损失发病之前通过新生儿筛查测试(Smits等人,2019年)。
Smits等人(2019)报道了来自5个无关家庭的11名早发性、快速进行性双侧感音神经性听力损失患者。其中10名患者年龄从6岁到67岁不等,在出生到6岁的前10年中出现听力损失。一名68岁的男子后来在55岁时发病,而他的儿子和孙女在头十年发病,表明了家族内的变异性。接受新生儿筛查测试的4名患者均通过了第一次筛查。没有一名患者接触过过多噪音或长期使用抗生素。听力图配置急剧下降,听力损失从轻微到严重不等。罕见患者出现耳鸣和轻度前庭异常。
Smits等人(2019年)报告的DFNA82在3个不相关家族中的传播模式与常染色体显性遗传一致。他们在其他2个与DFNA82无关的家族中发现的ATP2B2基因的杂合突变从头开始发生。
在来自5个DFNA82无关家族的11名患者中,Smits等人(2019)在ATP2B2基因中发现了杂合无义、剪接位点或移码突变(例如,参见108733.0002-108733.0005)。这些突变是通过全外显子组测序发现的,并通过Sanger测序证实,在2名无关患者中新发生,并在其余3个家族中以常染色体显性遗传模式分离。未进行变异的功能研究和患者细胞的研究,但所有研究都预计会导致ATP2B2功能丧失和单倍体不足。遗传分析表明,大多数患者在CDH23基因(605516)或其他可能改变表型的基因中也携带了意义不明的杂合变异体,尽管作者排除了这些变异的主要影响,并得出结论,ATP2B2突变是这些家族中单基因性耳聋的潜在原因。ATP2B2突变影响大鼠体内外毛细胞表达的ATP2B2 w/a亚型的同源性;Atp2b2基因突变的小鼠患有进行性耳聋(见动物模型)。Smits等人(2019年)得出结论认为,耳部ATP2B2功能的丧失可能导致钙细胞毒性,导致内外毛细胞退化和进行性听力损失。
Street等人(1998年)证明,失聪的蹒跚学步鼠(dfw)突变体具有Atp2b2基因突变,该突变体失聪并表现出前庭/运动失衡。dfw DNA中的A到G核苷酸转换导致在高度保守的氨基酸位置发生甘氨酸到丝氨酸的替换,而第二个突变等位基因携带2 bp的缺失,导致了预计会导致截短蛋白质的移码。在耳蜗中,Atp2b2蛋白定位于野生型小鼠的静纤毛和毛细胞的基底外侧壁,但在失聪摇摆小鼠中未检测到。结果表明,Atp2b2突变可能通过影响静纤毛的感觉传导以及基底外侧膜的神经递质释放而导致耳聋和失衡。这些影响Atp2b2的突变是首次在哺乳动物质膜钙泵中发现的,并定义了一类直接影响毛细胞生理学的新的耳聋基因。
PMCA2表现出高度限制的组织分布,表明它比其他PMCA亚型具有更特殊的生理功能。耳蜗外毛细胞和螺旋神经节细胞中PMCA2的高水平表达表明了其在听力中的独特作用。为了分析PMCA2的生理作用,Kozel等人(1998年)通过基因靶向产生了PMCA2缺陷小鼠。纯合子PMCA2-null小鼠比杂合子和野生型小鼠生长缓慢,步态不稳,难以保持平衡。对突变和野生型小鼠小脑和内耳的组织学分析表明,无效突变使Purkinje神经元数量略有增加(PMCA2在其中高度表达),分子层厚度减少,前庭系统中没有耳蜗,Corti器官出现一系列异常。对听觉诱发脑干反应的分析表明,纯合子突变体是聋子,杂合子小鼠有明显的听力损失。这些数据表明,PMCA2对平衡和听力都是必需的,并表明它可能是用于耳蜗形成和维持的钙的主要来源。
Bortolozzi等人(2010年)描述了在N-乙基-N-亚硝基脲诱变筛选中产生的Tommy(tmy)突变小鼠的特征。Tmy/Tmy小白鼠出生时就严重失聪,比它们的同窝小白鼠还小。他们出现了严重的共济失调,步态蹒跚不定,后肢频繁过度伸展。Tmy杂合子小鼠在12周龄时发生耳聋,30周时完全外显。Bortolozzi等人(2010年)将tmy突变确定为Atp2b2基因第7外显子的非保守G-to-a转换,导致Atp2b2-w/a中的gln629-to-lys(E629K)替代,Atp2b2-w/a是在毛细胞中表达的Atp2b2亚型(该替代对应于Atp2b2z/b亚型中的E584K,其缺乏Atp2b2-a w/a中45-氨基酸插入)中国仓鼠卵巢细胞中突变体Atp2b2的表达导致钙分泌受损,长期非刺激性钙输出受到抑制。新生儿胞囊感觉上皮器官型培养的记录证实,在快速钙释放后,tmy/tmy和tmy/+小鼠的钙输出受损。对tmy/tmy小鼠Corti器官的免疫荧光分析显示,在出生后第40天,毛细胞的顶端退化呈进行性基础。