TMTC4是一种内质网(ER)膜蛋白,似乎在调节Ca(2+)动力学中发挥作用(Li等人,2018)。
Li等人(2018年)报告称,预测的TMTC4蛋白包含741个氨基酸,计算的分子量为83 kD。它有10个假定的跨膜结构域和8个四肽重复结构域。免疫组织化学分析表明,Tmtc4在小鼠耳蜗中广泛表达。对转染HEK293细胞的分析表明,人类TMTC4是一种糖基化的ER受体膜蛋白。TMTC4在哺乳动物、鱼类和无脊椎动物中高度保守,但在植物、真菌或细菌中不存在。
Gross(2018)根据TMTC4序列(GenBank BC018707)与基因组序列(GRCh38)的比对,将TMTC4基因映射到染色体13q32.3。
通过对人胎脑和转染HEK293细胞的共免疫沉淀分析,Li等人(2018)发现TMTC4与SERCA2B(ATP2A2;108740)和calnexin(CANX;114217)相互作用,后者是介导Ca(2+)和未折叠蛋白反应(UPR)动力学的2种ER膜蛋白。
Li等人(2023年)在两个同胞中发现了TMTC4基因中的复合杂合错义突变:E183K(618203.0001)和A192V(61820.3.0002),这两个同胞是由无亲缘关系的韩国父母所生,患有常染色体隐性聋-122(DFNB122;620714)。通过外显子组测序发现并经Sanger测序证实的突变均从未受影响的父母那里遗传而来,证实了分离。与未受影响的亲属相比,患者源性淋巴母细胞在基线和UPR诱导时CHOP(126337)/S-XBP1(194355)比率均增加,反映了对UPR的超敏反应和对凋亡的平衡。与对照组相比,转染纯合突变的HEK293细胞在基线时也显示CHOP/S-XBP1比率增加。在UPR诱导后,E183K纯合细胞显示该比率进一步增加,而A192V纯合细胞显示该比率降低。
Li等人(2018年)产生了Tmtc4-/-小鼠,发现它们没有明显的发病率或早期死亡率,并成功繁殖。然而,Tmtc4-/-小鼠在出生后早期出现听力损失,相应的毛细胞进行性退化。野生型和Tmtc4-/-耳蜗细胞内胞浆Ca(2+)的比较证实了Tmtc4对调节ER-Ca(2+)动力学是必要的。对Tmtc4-/-成纤维细胞和新生儿耳蜗的分析显示,UPR过度激活,随后细胞死亡,从而导致听力损失。声音过度刺激还导致野生型小鼠UPR激活和听力损失,表明UPR过度激活是听力损失的更普遍原因。通过药物或基因干预调节UPR的Chop(DDIT3;126337)臂可降低Tmtc4-/-小鼠听力损失的严重程度。
Li等人(2023年)发现,小鼠耳蜗毛细胞中Tmtc4基因的条件性敲除现象复制了他们之前在构成型Tmtc4-null小鼠中观察到的出生后进行性听力损失,表明耳蜗毛细胞中Tmtc4的损失足以导致耳聋。突变小鼠在P13时有听力,在P26时迅速发展为完全聋。听力损失与P45导致的毛细胞部分丧失有关。这些发现表明,Tmtc4对毛细胞的发育或功能没有直接作用,但可能在毛细胞的维护或修复中发挥作用。