此条目使用数字符号(#),因为有证据表明Usher综合征IV型(USH4)是由染色体17q24上ARSG基因(610008)的纯合或复合杂合突变引起的。
Usher综合征的一种非典型形式,这里称为IV型(USH4),是一种常染色体隐性遗传病,其特征是视网膜色素变性迟发,通常迟发性进行性感音神经性聋,无前庭受累(Khateb等人,2018年总结)。
关于Usher综合征遗传异质性的讨论,见276900。
Khateb等人(2018年)描述了来自3个也门犹太家庭(MOL0120、MOL0737和TB55)的5名非典型Usher综合征患者。所有受影响个体均表现出独特的迟发性视网膜表型,包括暂时划定血管弓并延伸至鼻侧视神经以外的环形视网膜萎缩,同时相对保留了中周和远周。随着时间的推移,萎缩区域发生色素迁移,形成骨骨针样色素改变和色素团,中央黄斑也受到影响。视网膜电图检查显示杆样和混合锥状反应严重减少。对3名患者进行的眼电图测试表明,雅顿比率降低,表明视网膜色素上皮受损,可能是原发性事件,也可能是继发于感光细胞变性。没有患者报告前庭系统有明显异常。来自2个家庭的受累同胞在相对较晚的年龄(通常在40岁以后)出现进展性中重度感音神经性聋;这名来自第三家庭的单身患者的听力损失始于童年,并在18岁左右恶化。
Abad-Morales等人(2020年)报道了一名44岁的西班牙女性,40岁时出现渐进性夜盲症,并有婴儿期以来的听力损失史。眼科检查显示中央周围视网膜色素上皮异常延伸至视神经外,伴有中周边针状异常。眼底自体荧光成像显示血管拱廊水平的低自体荧光区和黄斑周围的另一个低自体荧光区域。在随后的4年中,视网膜变性的面积没有改变,但自体荧光成像显示视网膜色素紊乱更加明显。
Peter等人(2021年)报告了2名患有四型Usher综合征的葡萄牙女性。个体1(LL64)从45岁开始逐渐视力下降。大约60岁时,她出现夜盲症、周边视力丧失、视疲劳和色素异常。72岁时的眼底检查显示,脉络膜视网膜萎缩和色素迁移区域在中周形成针状改变。光学相干断层扫描(OCT)显示中央凹视网膜层保存,周边萎缩,感光层丢失。眼底自体荧光成像显示血管拱廊水平的低荧光。从40岁开始,她还出现了渐进性感音神经性听力损失。个体2(LL197)在35岁时发病后被诊断为视网膜色素变性。59岁时,她视力显著下降,只能检测到手的运动。眼底检查显示双侧苍白视盘和血管衰减。黄斑的拱廊上有色素沉积物。眼底自体荧光成像显示血管拱廊水平的低荧光和荧光副中心凹环。她在50岁时也出现感音神经性听力损失。两名患者均无前庭症状。
Fowler等人(2021年)报道了一名60岁的患者,有20年的渐进性感音神经性聋病史,10年的渐进式外周视力丧失和色素性视网膜病病史。眼底检查显示黄斑周围的环状视网膜色素沉着并延伸至拱廊,眼底自体荧光成像显示6区自体荧光模式。OCT显示低反射性囊样间隙主要位于神经节细胞层,而大范围OCT血管造影显示脉络膜毛细血管水平的萎缩迹象。
Velde等人(2022年)描述了3名与USH4无关的患者。40至60岁的患者出现视力下降。眼科发现的特征是早期的色素沉着异常,围绕着黄斑并延伸到中周边,后来累及黄斑。18至67岁的患者出现听力损失。没有患者报告前庭症状。其中两名患者还患有甲状腺功能减退症。
通过对分离非典型Usher综合征的3个也门犹太家庭进行纯合子定位,然后进行全基因组和全xome测序,Khateb等人(2018年)在17号染色体上确定了一个单一的共享纯合子66-69.4-Mb区域。
Khateb等人(2018年)报告的家族中USH4的传播模式与常染色体隐性遗传一致。
在患有非典型Usher综合征(618144)的3个也门犹太血亲家庭的5名受影响成员中,Khateb等人(2018年)确定了ARSG基因错义突变的纯合子(D45Y;610008.0001)。经Sanger测序证实的突变与家族中的疾病分离。围绕该变异体的所有单倍型都是相同的,表明它是创始突变。在101名也门犹太对照中的1人中发现了杂合子状态的突变,对应于0.005的次要等位基因频率,在gnomAD数据库中未发现该突变。
Abad-Morales等人(2020年)在一名患有USH4的44岁西班牙女性身上发现ARSG基因(D44N;610008.002)的纯合子突变。该突变经全基因组测序鉴定,并经Sanger测序证实。
Peter等人(2021年)报告了2名患有USH4和ARSG基因突变的葡萄牙患者。个体1(LL64)发生纯合子突变(610008.003),个体2(ILL197)发生复合杂合突变(610008.0004-610008.0005)。通过全基因组测序发现突变,并通过Sanger测序证实。所有3个突变都表明,它们消除了酸性硫酸酯酶活性,导致蛋白质在内质网中定位错误。
Fowler等人(2021年)在一名患有USH4的60岁波斯男子身上发现ARSG基因的纯合突变(R424C;610008.006)。
Velde等人(2022年)在3名非血缘关系USH4患者中发现ARSG基因的复合杂合突变,包括5个新突变(610008.007-610008.0011)和1个先前报道的突变(61008.0003)。与野生型相比,每种突变体在HT1080细胞中的ARSG表达导致硫酸酯酶活性降低。