此条目使用数字符号(#),因为有证据表明,常染色体显性遗传Wolfram-like综合征(WFSL),包括伴有视神经萎缩和/或葡萄糖调节受损的听力损失,是由染色体4p16上WFS1基因(606201)的杂合突变引起的。
常染色体显性遗传Wolfram-like综合征(WFSL)以先天性进行性听力损伤、糖尿病和视神经萎缩的临床三联征为特征。听力障碍通常在生命的第一个十年被诊断出来,它是相对恒定的,主要改变低频和中频范围(Valero等人总结,2008年)。
Wolfram综合征(WFS1;222300)是一种以视神经萎缩、糖尿病、听力损失和尿崩症为特征的常染色体隐性等位基因疾病,由WFS1基因的纯合或复合杂合突变引起。
一种常染色体显性综合征,包括视神经萎缩伴或不伴耳聋、眼肌麻痹、肌病、共济失调和神经病变(125250),由OPA1基因的杂合突变引起(605290)。
Eiberg等人(2006年)报道了一个3代丹麦家族,其中Wolfram综合征(见222300)样表型以常染色体显性方式分离。这4名受影响的患者患有儿童期进展性听力障碍以及儿童或中年开始的视神经萎缩。实验室评估显示,4名患者中有3名患者的血糖调节功能受损:1名患者患有未确诊的糖尿病,另一名患者经口服葡萄糖耐量试验发现糖耐量受损,第三名患者经胰岛素生成指数评估胰岛β细胞功能较差。此外,4名患者中有1名患有焦虑症和睡眠障碍。在另外2名家庭成员中发现了单独的先天性听力障碍。
Valero等人(2008年)对一对患有听力障碍和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的法国母子进行了研究。该指数病例是一名60岁的儿子,他从小就患有渐进性听力障碍,需要永久使用助听器,在45岁时被诊断患有NIDDM。眼科检查未发现异常,无视神经萎缩或糖尿病视网膜病变,也未观察到与Wolfram综合征相关的其他典型表现。他81岁的母亲从小就有中度听力障碍,她没有使用助听器,但在言语理解方面表现出明显的困难。她45岁时被发现患有NIDDM,60岁时因口服药物失效而添加胰岛素。她还因双侧视神经萎缩而出现严重的视力损害,这是在60岁时进行糖尿病随访评估时发现的。
Hogewind等人(2010年)对一个荷兰家庭进行了研究,其中有两个兄弟和他们的母亲患有听力损失和视神经病变。体检中未报告或发现其他与Wolfram综合征相关的症状,如糖尿病、尿崩症或肾脏或精神问题。具体而言,通过确认所有3名受影响个体的空腹血糖和糖化血红蛋白正常,排除糖尿病;对哥哥的胰岛素和C肽也进行了评估,结果发现正常。母亲和哥哥的听力下降到了极点,他们的语音识别能力很差;弟弟的最大语音识别分数仍然相对正常。所有3名受影响个体的眼科检查显示视野检查的盲点扩大,海德堡视网膜断层扫描(HRT)的视网膜神经边缘缺失,视觉诱发电位(VEP)反应偏差,以及红绿色视觉缺陷;未受影响的家庭成员没有这些发现。
Rendtorff等人(2011年)对Samuelson(1940年)最初报道的瑞典家族进行了重新研究,他们称这是第一次报道孤立的常染色体显性视神经萎缩和感音神经性听力损失。据报道,最初研究的4名受影响家庭成员的视力和听力受损严重程度各不相同。已故先证者在儿童早期有严重的双侧感音神经性听力损失,9岁起有视神经萎缩,也患有抑郁症和幻觉;其他4名受影响的家庭成员因焦虑接受了常规精神治疗,1名受影响者自杀。该家族的视神经萎缩表现为视神经颞部苍白,60岁后发展为低视力;此外,6例患者中有4例发生青光眼,对标准治疗反应良好。
通过对分离常染色体显性Wolfram综合征样表型的3代丹麦家系的单倍型和序列分析,Eiberg等人(2006)排除了与OPA4(605293)和OPA5(610708)基因座的连锁,并排除了OPA1(605290)、OPA3(606580)、GJB2(121011)和GJB6(604418)基因的突变。染色体4p16.3的lod阳性评分为1.61。
Eiberg等人(2006年)报告的WFSL在家族中的传播模式与常染色体显性遗传一致。
Domenech等人(2002)在23名同时患有感觉神经性耳聋和2型糖尿病(T2D;125853)的患者中筛选了WFS1基因(606201),并分别在3名无关患者中鉴定了3种不同的杂合错义突变,但指出,由于缺乏对WFS1功能的了解,很难解释这些突变对疾病的可能贡献。
在一个分离出常染色体显性Wolfram综合征样表型的3代丹麦家系中,受累个体有耳聋、视神经萎缩和葡萄糖调节受损,染色体4p16.3定位,Eiberg等人(2006年)分析了候选基因WFS1并鉴定出杂合错义突变(E864K;606201.0020)在受影响的个体中。在未受影响的家庭成员或2名患有先天性听力障碍的家庭成员中未发现突变。
Valero等人(2008年)在一名60岁患有先天性听力障碍和NIDDM的法国男性及其81岁患有耳聋、糖尿病和视神经萎缩的母亲身上发现,与母亲遗传性糖尿病耳聋综合征(MIDD;520000)相关的常见线粒体DNA突变均为阴性确定WSF1基因E864K突变的杂合性。在100名法国对照中未发现该突变。先证者也携带WFS1(606201.0026)中的R228Q突变,但在对照组中没有发现,他没有视神经萎缩或Wolfram综合征的任何其他表现。他的已故父亲没有DNA可供研究;未受影响的同父异母兄弟没有携带WFS1突变。对他看起来健康的21岁儿子进行的听力图分析显示,他患有高频双侧轻度听力损失,但儿子拒绝参与基因分析。
在一个患有耳聋和视神经病变的荷兰家庭的受影响成员中,对OPA1基因(605290)的筛查和对3种最常见Leber视神经萎缩(535000)突变的mtDNA筛查均为阴性,Hogewind等人(2010年)确定了WSF1基因错义突变的杂合性(K836N;606201.0027)。在未受影响的家族成员或200条欧洲染色体中未发现突变。
Rendtorff等人(2011年)分析了15名患有耳聋和视神经萎缩的先证者的WSF1基因,这些先证者已知OPA1和TIMM8A(300356)基因突变为阴性,并确定了6名先证者WSF1基因(A684V;606201.0028)中相同错义突变的杂合性,其中一人来自萨缪尔森(1940)最初描述的瑞典家庭。另外两个先证者分别是2种不同WFS1错义突变的杂合子(参见例如606201.0031)。在8个突变阳性家庭中,有7个配偶患有孤立性感音神经性聋(SNHL);对GJB2基因(121011)的分析表明,WFS1突变杂合的3名先证者也携带GJB2的已知SNHL相关突变(121011.0001或121011.0005),该突变是从没有视神经萎缩的聋哑父母那里遗传的。Rendtorff等人(2011年)指出,WFS1基因突变的3个家庭中的受影响个体存在精神障碍,包括焦虑、抑郁、幻觉和精神分裂症,因此,其他Wolfram-like综合征家庭也可能存在其他异常。