条目-*613719-蛋氨酸硫氧化物还原酶B3;MSRB3号机组-OMIM公司
 
*613719

蛋氨酸硫氧化物还原酶B3;MSRB3号机组


HGNC批准的基因符号:MSRB3号机组

细胞遗传学位置:12季度14.3 基因组坐标(GRCh38):12:65,278,683-65,466,907 (来自NCBI)


基因-表型关系
位置 表型 表型
MIM编号
继承 表型
映射键
12季度14.3 耳聋,常染色体隐性遗传74 613718 应收账

文本

描述

活性氧很容易将游离和蛋白质结合的蛋氨酸残基氧化为蛋氨酸亚砜。蛋氨酸-R-亚砜还原酶,如MSRB3,催化蛋氨酸-R亚砜立体定向还原为蛋氨酸(Kim和Gladyshev,2004年). MSRB3催化氧化蛋氨酸残基的还原,从而修复氧化损伤的蛋白质(Ahmed等人,2011年).


克隆和表达

通过搜索EST数据库中与小鼠Msrb1(SEPX1;606216),Kim和Gladyshev(2004)确定了MSRB3的2个剪接变体,他们将其命名为MSRB3A和MSRB3B。推导出的192-氨基酸MSRB3A和185-氨基酸MSRB3B蛋白在N端不同,但都包含一个催化半胱氨酸,激活天冬氨酸和精氨酸残基,以及2个锌配位CxxC基序,并终止于推测的内质网(ER)保留信号(KAEL)。此外,MSRB3A含有推测的N末端线粒体靶向信号,MSRB3B含有推测的N-末端线粒体靶信号。在转染CV-1的猴肾细胞中,荧光标记的MSRB3A和MSRB3B分别定位于内质网和线粒体。Kim和Gladyshev(2004)还鉴定了小鼠和大鼠的MSRB直向同源物。

Kim和Gladyshev(2004)克隆小鼠Msrb3。数据库分析显示,单个Msrb3转录物被翻译成与人类MSRB3B最相似的单个蛋白质。然而,与人类MSRB3B不同的是,253-氨基酸小鼠Msrb3蛋白含有一个N端内质网滞留信号,随后是线粒体靶向信号。Msrb3还具有C端ER保持信号RAEL。

Ahmed等人(2011年)发现有4种选择性剪接的MSRB3亚型。Isoform A编码一个192-残留蛋白,开始在外显子1a中翻译,跳过外显子1、2和3,包括外显子4到8。亚型A的N末端具有预测的内质网定位信号。MSRB3亚型B、C和D编码185-残留蛋白质,翻译起始于盒外显子3。亚型B和C的RNA在盒外显子3的翻译起始密码子上游有框内终止密码子。异构体B包含所有8个外显子,而异构体C包含外显子1a、3和4-8,异构体D包括外显子lb、3和4-8。等位基因型B、C和D仅在N末端与亚型A不同,而亚型B、C和D共享由外显子3编码的相同N末端。这些亚型包含预测的线粒体定位信号,也由外显子3编码,而其余蛋白质与亚型a相同。在小鼠内耳中,Ahmed等人(2011年)发现Msrb3 mRNA在胚胎第15天到出生后第30天很容易检测到。出生后第30天,表达似乎减少,但在出生后第180天,仍存在于小鼠内耳中。在成年小鼠中,在Corti器官和前庭感觉上皮的内外毛细胞中发现Msrb3。免疫反应性分布在整个细胞体的毛细胞和螺旋神经节神经元中。

Kwon等人(2014)据报道,小鼠Msrb3在心脏、骨骼肌和睾丸以及内耳中高度表达。在E13.5开始的前庭器官感觉上皮和E15.5开始的耳蜗中检测到Msrb3表达。在内耳中,Msrb3在静纤毛基底部表达。


基因结构

Kim和Gladyshev(2004)确定MSRB3基因包含8个外显子,跨度为184 kb。Kim和Gladyshev(2004)确定小鼠Msrb3基因包含7个外显子。


映射

Kim和Gladyshev(2004)将MSRB3基因定位到12号染色体。

Hartz(2011)根据MSRB3序列的比对(GenBankAK094185)具有基因组序列(GRCh37)。

Kim和Gladyshev(2004)说明小鼠Msrb3基因映射到10号染色体。


基因功能

Kim和Gladyshev(2004)结果表明,重组MSRB3A和MSRB3B在还原剂存在下催化了达比磺化蛋氨酸-R-亚砜,但没有催化其立体异构体蛋氨酸-S-亚砜还原为其蛋氨酸衍生物。缺乏N-末端分化信号序列的MSRB3蛋白也将游离蛋氨酸-R-亚砜还原为蛋氨酸。突变分析证实,MSRB3A和MSRB3B的N末端靶向序列分别指导其ER或线粒体定位。

通过突变分析、细胞分离和荧光标记小鼠Msrb3在猴肾CV-1细胞中的表达,Kim和Gladyshev(2004)表明小鼠Msrb3的线粒体靶向信号无功能。Msrb3定位于ER,而这种定位需要C端ER保留信号。


分子遗传学

在8个患有常染色体隐性遗传DFNB74的巴基斯坦近亲家庭的受影响成员中(613718),Ahmed等人(2011年)在MSRB3基因中鉴定出2种不同的纯合子突变(613719.0001613719.0002). 研究结果表明,针对线粒体的MSRB3亚型对听力至关重要。对1040名比利时人的研究表明,MSRB3基因变异与年龄相关性听力损失之间没有关联。


动物模型

利用同源重组,Kwon等人(2014)生成Msrb3无效小鼠。听觉脑干反应显示这些小鼠存在严重的听力损伤,Msrb3的缺失通过凋亡细胞死亡导致静纤毛细胞进行性变性。Msrb3缺失小鼠没有表现出甲硫氨酸亚砜或羰基蛋白含量升高,这可能是由于Msrb1的代偿性上调,其具有与Msrb3相同的底物特征。Msrb3-null小鼠没有表现出异常的前庭行为。


ALLELIC变体( 2精选示例):

.0001耳聋,自动口腔接收器74

在6个巴基斯坦常染色体隐性遗传性耳聋74(DFNB74;613718),Ahmed等人(2011年)在MSRB3基因第4外显子中鉴定出一个纯合265T-G颠倒,导致与结构锌结合相关的高度保守残基中cys89-to-gly(C89G)取代。突变影响了MSRB3的所有4种亚型。单体型分析表明存在创始人效应。其中三个家庭之前曾被Waryah等人(2009年)在大肠杆菌中的体外功能表达研究表明,C89G突变蛋白没有酶活性,并且缺乏锌结合能力。


.0002耳聋,常染色体隐性遗传74

在2个巴基斯坦常染色体隐性遗传性耳聋74(DFNB74;613718),Ahmed等人(2011年)确定了MSRB3基因中的纯合55C-T转换,导致亚型B的交替剪接外显子3中出现arg19-to-ter(R19X)替代。突变影响了MSRB 3亚型B、C和D,但不影响a。单倍型分析表明存在创始人效应。


参考文献

  1. Ahmed,Z.M.,Yousaf,R.,Lee,B.C.,Khan,S.N.,Lee,S.,Lee-,K.,Husnain,T.,Rehman,A.U.,Bonneux,S.、Ansar,M.,Ahmad,W.,Leal,S.M.,Gladyshev,V.,V.N.,Belyantseva,I.A.,Van Camp,G.,Riazuddin,S.;Friedman,T.B.,Riazduddin,S。编码蛋氨酸亚砜还原酶的MSRB3的功能性无突变与人类耳聋DFNB74相关。Am.J.Hum.遗传学。88: 19-29, 2011.[公共医学:21185009,图像,相关引文][全文]

  2. P.A.哈特兹。个人沟通。马里兰州巴尔的摩,2011年2月1日。

  3. Kim,H.-Y.,Gladyshev,V.N。小鼠内质网蛋氨酸-R-亚砜还原酶的特性。生物化学。生物物理学。Res.Commun公司。320: 1277-1283, 2004.[公共医学:15249228,相关引文][全文]

  4. Kim,H.-Y.,Gladyshev,V.N。哺乳动物中的蛋氨酸亚砜还原:蛋氨酸R亚砜还原酶的特征。摩尔。《生物细胞》15:1055-10642004。[公共医学:14699060,图像,相关引文][全文]

  5. Kwon,T.-J,Cho,H.-J,Kim,U.-K,Lee,E.,Oh,S.-K,Bok,J.,Bae,Y.C.,Yi,J.-K,李,J.W.,Ryoo,Z.-Y.,李,S.H.,李,K.-Y.Kim,H.-Y。蛋氨酸亚砜还原酶B3缺乏导致耳蜗毛细胞静纤毛变性和凋亡细胞死亡,导致听力损失。嗯,鼹鼠。遗传学。23: 1591-1601, 2014.[公共医学:24191262,相关引文][全文]

  6. Waryah,A.M.、Rehman,A.、Ahmed,Z.M.、Bashir,Z.-H.、Khan,S.Y.、Zafar,A.U.、Riazuddin,S.、Friedman,T.B.、Riazuddin,S。DFNB74,染色体12q14.2-q15上的一个新的常染色体隐性非综合征听力损伤位点。临床。遗传学。76: 270-275, 2009.[公共医学:19650862,相关引文][全文]


Patricia A.Hartz-更新时间:2014年11月25日
Cassandra L.Kniffin-更新时间:2011年2月2日
创建日期:
Patricia A.Hartz:2011年2月1日
颂歌:2020年10月29日
mgross:2014年11月26日
迈克尔顿:2014年11月25日
特里:2011年3月2日
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wwang:2011年2月8日
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阿洛佩兹:2011年2月1日
阿洛佩兹:2011年2月1日

*613719

蛋氨酸硫氧化物还原酶B3;MSRB3号机组


HGNC批准的基因符号:MSRB3

细胞遗传学位置:12q14.3 基因组坐标(GRCh38): 12:65,278,683-65,466,907 (来自NCBI)


基因-表型关系

位置 表型 表型
MIM编号
继承 表型
映射键
12季度14.3 耳聋,常染色体隐性遗传74 613718 常染色体隐性

文本

描述

活性氧很容易将游离和蛋白质结合的蛋氨酸残基氧化为蛋氨酸亚砜。蛋氨酸-R-亚砜还原酶,如MSRB3,催化蛋氨酸-R亚砜立体定向还原为蛋氨酸(Kim和Gladyshev总结,2004年)。MSRB3催化氧化蛋氨酸残基的还原,从而修复氧化损伤的蛋白质(Ahmed等人,2011年)。


克隆和表达

通过搜索EST数据库中与小鼠Msrb1相似的序列(SEPX1;606216),Kim和Gladyshev(2004)鉴定出MSRB3的2个剪接变异体,他们将其命名为MSRB3A和MSRB3B。推导出的192-氨基酸MSRB3A和185-氨基酸MSRB3B蛋白在N端不同,但都包含一个催化半胱氨酸,激活天冬氨酸和精氨酸残基,以及2个锌配位CxxC基序,并终止于推测的内质网(ER)保留信号(KAEL)。此外,MSRB3A含有推测的N末端线粒体靶向信号,MSRB3B含有推测的N-末端线粒体靶信号。在转染CV-1的猴肾细胞中,荧光标记的MSRB3A和MSRB3B分别定位于内质网和线粒体。Kim和Gladyshev(2004)还鉴定了小鼠和大鼠的MSRB同源基因。

Kim和Gladyshev(2004)克隆了小鼠Msrb3。数据库分析显示,单个Msrb3转录物被翻译成与人类MSRB3B最相似的单个蛋白质。然而,与人类MSRB3B不同的是,253-氨基酸小鼠Msrb3蛋白含有一个N端内质网滞留信号,随后是线粒体靶向信号。Msrb3还具有C端ER保持信号RAEL。

Ahmed等人(2011年)发现有4种选择性剪接的MSRB3亚型。Isoform A编码一个192-残留蛋白,开始在外显子1a中翻译,跳过外显子1、2和3,包括外显子4到8。亚型A的N末端具有预测的内质网定位信号。MSRB3亚型B、C和D编码185-残留蛋白质,翻译起始于盒外显子3。亚型B和C的RNA在盒外显子3的翻译起始密码子上游有框内终止密码子。异构体B包含所有8个外显子,而异构体C包含外显子1a、3和4-8,异构体D包括外显子lb、3和4-8。异构体B、C和D与异构体A的区别仅在于其N末端,并且异构体B、C和D共享由外显子3编码的相同N末端。这些亚型包含预测的线粒体定位信号,也由外显子3编码,而其余蛋白质与亚型a相同。Ahmed等人(2011年)发现,在小鼠内耳中,从胚胎第15天(E)到出生后第30天(P),Msrb3 mRNA很容易检测到。出生后第30天,表达似乎减少,但在出生后第180天,仍存在于小鼠内耳中。在成年小鼠中,在Corti器官和前庭感觉上皮的内外毛细胞中发现Msrb3。免疫反应性分布于毛细胞和螺旋神经节神经元的整个细胞体。

Kwon等人(2014)报告称,小鼠Msrb3在心脏、骨骼肌和睾丸以及内耳中高度表达。在E13.5开始的前庭器官感觉上皮和E15.5开始的耳蜗中检测到Msrb3表达。在内耳中,Msrb3在立纤毛的基部表达。


基因结构

Kim和Gladyshev(2004)确定MSRB3基因包含8个外显子,跨度为184 kb。Kim和Gladyshev(2004)确定小鼠Msrb3基因包含7个外显子。


映射

Kim和Gladyshev(2004)将MSRB3基因定位到了第12号染色体。

Hartz(2011)根据MSRB3序列(GenBank AK094185)与基因组序列(GRCh37)的比对,将MSRB3基因映射到染色体12q14.3。

Kim和Gladyshev(2004年)表示,小鼠Msrb3基因定位于第10号染色体。


基因功能

Kim和Gladyshev(2004年)表明,重组MSRB3A和MSRB3B在还原剂存在下催化了氨基磺化蛋氨酸-R-亚砜的还原,但没有催化其立体异构体蛋氨酸-S亚砜还原为蛋氨酸衍生物。缺乏N-末端分化信号序列的MSRB3蛋白也将游离蛋氨酸-R-亚砜还原为蛋氨酸。突变分析证实,MSRB3A和MSRB3B的N末端靶向序列分别指导其ER或线粒体定位。

Kim和Gladyshev(2004)通过突变分析、细胞分离和荧光标记小鼠Msrb3在猴肾CV-1细胞中的表达表明,小鼠Msrb2的线粒体靶向信号是无功能的。Msrb3定位于ER,而这种定位需要C端ER保留信号。


分子遗传学

Ahmed等人(2011)在患有常染色体隐性遗传DFNB74(613718)的8个巴基斯坦血亲家庭的受影响成员中发现了MSRB3基因的2个不同纯合突变(613719.001和613719.0002)。研究结果表明,针对线粒体的MSRB3亚型对听力至关重要。对1040名比利时人的研究表明,MSRB3基因变异与年龄相关性听力损失之间没有关联。


动物模型

通过同源重组,Kwon等人(2014年)产生了Msrb3-null小鼠。听觉脑干反应显示这些小鼠存在严重的听力损伤,Msrb3的缺失通过凋亡细胞死亡导致静纤毛细胞进行性变性。Msrb3-null小鼠未表现出蛋氨酸亚砜或羰基蛋白含量升高,可能是由于Msrb1的补偿性上调,其底物特征与Msrb3相同。Msrb3-null小鼠没有表现出异常的前庭行为。


ALLELIC变体 2个选定示例):

.0001耳聋,自动口腔接收器74

MSRB3、CYS89GLY
单号:rs387907088,gnomAD:rs387907088,临床变量:RCV000024049、RCV001291459

在6个患有常染色体隐性聋-74(DFNB74;613718)的巴基斯坦近亲家族的受累成员中,Ahmed等人(2011年)在MSRB3基因第4外显子中发现了一个纯合265T-G颠倒,导致涉及结合结构锌的高度保守残基中cys89-to-gly(C89G)替换。突变影响了MSRB3的所有4种亚型。单体型分析表明存在创始人效应。Waryah等人(2009年)曾报告过其中三个家庭。体外功能表达研究表明,C89G突变蛋白没有酶活性,缺乏锌结合能力。


.0002耳聋,自动耳塞74

ARG19TER MSRB3
SNP:rs149258390,gnomAD:rs149258390,临床变量:RCV000024050

在2个患有常染色体隐性聋-74(DFNB74;613718)的巴基斯坦近亲家族的受累成员中,Ahmed等人(2011年)在MSRB3基因中发现了纯合55C-T转换,导致亚型B的交替剪接外显子3中出现arg19-to-ter(R19X)替代。突变影响了MSRB3亚型B、C和D,但不影响a。单体型分析表明存在创始人效应。


参考文献

  1. Ahmed,Z.M.,Yousaf,R.,Lee,B.C.,Khan,S.N.,Lee,S.,Lee-,K.,Husnain,T.,Rehman,A.U.,Bonneux,S.、Ansar,M.,Ahmad,W.,Leal,S.M.,Gladyshev,V.,V.N.,Belyantseva,I.A.,Van Camp,G.,Riazuddin,S.;Friedman,T.B.,Riazduddin,S。编码蛋氨酸亚砜还原酶的MSRB3的功能性无突变与人类耳聋DFNB74相关。Am.J.Hum.遗传学。88: 19-29, 2011.[公共医学:21185009][全文:https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2010.11.010]

  2. P.A.哈特兹。个人沟通。马里兰州巴尔的摩,2011年2月1日。

  3. Kim,H.-Y.,Gladyshev,V.N。小鼠内质网蛋氨酸-R-亚砜还原酶的特性。生物化学。生物物理学。Res.Commun公司。320: 1277-1283, 2004.[公共医学:15249228][全文:https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2004.06.078]

  4. Kim,H.-Y.,Gladyshev,V.N。哺乳动物中的蛋氨酸亚砜还原:蛋氨酸R亚砜还原酶的特征。摩尔。《生物细胞》15:1055-10642004。[PubMed:14699060][全文:https://doi.org/10.1091/mbc.e03-08-0629]

  5. Kwon,T.-J,Cho,H.-J,Kim,U.-K,Lee,E.,Oh,S.-K,Bok,J.,Bae,Y.C.,Yi,J.-K,李,J.W.,Ryoo,Z.-Y.,李,S.H.,李,K.-Y.Kim,H.-Y。蛋氨酸亚砜还原酶B3缺乏导致耳蜗毛细胞静纤毛变性和凋亡细胞死亡,导致听力损失。嗯,鼹鼠。遗传学。23: 1591-1601, 2014.[公共医学:24191262][全文:https://doi.org/10.1093/hmg/ddt549]

  6. Waryah,A.M.、Rehman,A.、Ahmed,Z.M.、Bashir,Z.-H.、Khan,S.Y.、Zafar,A.U.、Riazuddin,S.、Friedman,T.B.、Riazuddin,S。DFNB74,染色体12q14.2-q15上的一个新的常染色体隐性非综合征听力损伤位点。临床。遗传学。76: 270-275, 2009.[公共医学:19650862][全文:https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2009.01209.x]


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