Piezos是一种大型跨膜蛋白,在不同物种间保存,均具有24到36个预测的跨膜结构域。”“Piezo”来自希腊语“piesi”,意思是“压力”PIEZO2蛋白在体感神经元快速适应机械激活(MA)电流中发挥作用(Coste等人,2010年总结)。
Coste等人(2010年)从背根神经节(DRG)神经元克隆了全长小鼠Piezo2。人类PIEZO2由2521个氨基酸组成,包括31个跨膜结构域。成年小鼠组织的定量PCR检测到,Piezo2在肺、膀胱和结肠中的表达最强,而在胃、小肠、皮肤和肾脏中的表达较弱。在背根神经节感觉神经元中检测到丰富的表达,表明其在躯体感觉机械传导中具有潜在作用。
低温电子显微镜
Wang等人(2019年)描述了小鼠Piezo2的低温电子显微镜结构,它是一种三叶螺旋桨状三聚体,由114个跨膜螺旋(每个原聚体38个)组成。跨膜螺旋1至36(TM1-TM36)被折叠成9个串联单元,每个串联单元由4个跨膜螺旋组成,形成不寻常的非平面叶片。3个叶片共同弯曲成直径28纳米、深度10纳米的纳米圆顶,中心嵌入细胞外帽状结构,9纳米长的细胞内束连接到中心孔。TM38和C末端结构域被锚定结构域和TM37包围,并用跨膜和细胞质收缩位点包围中心孔。Piezo2及其同源物Piezo1(611184)之间的结构比较表明,跨膜收缩位点可能充当由帽结构域控制的跨膜门。
Hartz(2010)根据PIEZO2序列(GenBank AK026797)与基因组序列(GRCh37)的比对,将PIEZO2基因映射到染色体18p11.22。
Coste等人(2010)观察到,用Piezo2和编码GFP的基因转染的小鼠Neuro2A和HEK293T细胞显示出大的MA电流。候选基因的表达谱分析和RNA干扰敲除也确定了Neuro2A细胞MA电流所需的Piezo1(611184)。小鼠Piezo1或Piezo2的过度表达诱导了2个动力学上不同的MA电流。敲除背根神经节神经元中的压电蛋白2(Piezo2)可特异性地降低快速适应MA电流。Piezo2表达细胞的MA电流-电压关系在-80和+80 mV之间呈线性,Neuro2A和HEK293T细胞的E(rev)分别为+6.3+/-0.4 mV(n=3个细胞)和+8.7+/-1.5 mV(n=7个细胞)。Coste等人(2010)发现,N-甲基-D-葡糖胺(NMDG)抑制了Piezo2依赖性电流,这表明非选择性阳离子电导。Coste等人(2010年)提出,压电晶体是MA阳离子通道的组成部分。
Woo等人(2014)表明,默克尔细胞在体外产生触觉电流。PIEZO2是一种机械激活的阳离子通道,在默克尔细胞中表达。作者对皮肤中缺乏Piezo2,但感觉神经元中没有的小鼠进行了实验,结果表明默克尔细胞的机械敏感性完全依赖于Piezo2。在这些小鼠中,默克尔细胞-神经复合体介导的体内缓慢适应反应显示出降低的静态放电率,而且,小鼠对轻柔触摸的行为反应表现出中度降低。Woo等人(2014)得出结论,他们的结果表明PIEZO2是默克尔细胞的机械传导通道,并提供了第一条证据,证明PIEZO通道在哺乳动物的机械反应中具有生理作用。此外,他们的数据为双受体模型提供了证据,在该模型中,默克尔细胞和神经传入共同充当机械感受器。2受体系统可以为这种机械感受器复合体提供调谐机制,以实现对给定机械刺激的高度复杂响应。
Maksimovic等人(2014年)独立研究了小鼠默克尔细胞的功能,发现默克尔细胞通过压电陶瓷2(Piezo2)介导显示出快速的触传机械传导电流。在完整皮肤中的视觉发生方法表明,默克尔细胞对于触觉传入中的持续动作电位放电是必要的,也是足够的。来自缺少默克尔细胞的触觉传入纤维的记录表明,默克尔细胞对动态刺激产生高频反应,并能够持续放电。Maksimovic等人(2014)认为,这些数据首次直接证明了表皮细胞和感觉神经元之间的功能性兴奋性联系。他们进一步得出结论,这些发现表明默克尔细胞积极调节机械感觉反应,以促进高时空敏锐度。此外,他们的结果表明默克尔细胞-神经复合体中存在分工:默克尔细胞发出静态刺激信号,如压力,而感觉传入信号传递动态刺激信号,例如移动光栅。因此,默克尔细胞神经复合体是一种独特的感觉结构,由两种不同的受体细胞类型组成,专门用于区分触摸的不同元素。
Ranade等人(2014年)表明,成年感觉神经元和默克尔细胞中均缺乏压电陶瓷的小鼠表现出严重的触觉丧失。作者精确地将Piezo2定位于广泛的低阈值机械感受器的外周末梢,这些机械感受器为多毛和无毛皮肤提供神经。在Piezo2条件敲除小鼠的背根神经节神经元培养物中,没有最快速适应的机械激活电流,体外皮肤神经制备研究表明,低阈值机械感受器的机械敏感性强烈依赖于Piezo2。这种细胞表型与一种前所未有的行为表型相关:在多种行为分析中,光触感觉几乎完全缺失,而不影响其他体感功能。Ranade等人(2014年)的结论是,在体外显示快速适应、机械激活电流的单个离子通道负责涉及无害触觉的大多数低阈值机械感受器亚型的机械敏感性。作者发现触觉和痛觉是可分离的,这表明其他机械激活的离子通道必须解释有毒(疼痛)机械反应。
Nonomura等人(2017年)表明,机械激活离子通道Piezo2的全局和感觉神经元特异性消融会导致新生小鼠呼吸窘迫和死亡。压电迷走感觉神经元的视基因激活导致成年小鼠呼吸暂停。此外,在正常条件下,诱导消融成年小鼠感觉神经元中的压电陶瓷可降低神经元对肺膨胀的反应,损害Hering-Breuer机械弹性,并增加潮气量。这些表型在结状神经节缺乏Piezo2的小鼠中复制。Nonomura等人(2017年)得出结论,Piezo2是一种气道拉伸传感器,并且Piezo2介导的各种气道神经感觉神经元内的机械传导对于建立出生时的有效呼吸和维持成人的正常呼吸至关重要。
Feng等人(2018年)在小鼠身上发现,老化和干燥皮肤中的异形细胞增生(机械性瘙痒)与皮肤接触受体默克尔细胞的缺失有关。皮肤中默克尔细胞和相关机械敏感性压电通道的靶向基因缺失足以产生异基因。Merkel细胞的化学遗传学激活可防止干燥皮肤中的异病。
Zeng等人(2018)发现,气压接收需要机械激活的离子通道PIEZO1和PIEZO2。小鼠结节和岩部感觉神经节中的Piezo1和Piezo2基因消融可消除药物诱导的压力反射和主动脉减压神经活动。缺乏Piezos的自由活动、有意识的动物具有不稳定的高血压和增加的血压变异性,这与压力受体失能动物和压力反射衰竭人类的表型一致。压电-2阳性感觉传入神经的视基因激活足以启动小鼠的压力反射。Zeng等人(2018)得出结论,他们的发现表明PIEZO1和PIEZO2是对急性血压控制至关重要的压力受体机械传感器。
远端关节增生症5型
Coste等人(2013年)在一名患有与上睑下垂、眼肌麻痹和限制性肺病相关的全身性关节发育不良症的母亲和儿子以及一名无关女性中,分别确定了PIEZO2基因中错义突变(I802F;613629.0001)和框内3 bp缺失(613629.002)的杂合性。功能分析表明,这两种突变都会引起动力学变化,从而导致对给定机械刺激的通道活性增加,这表明DA5是由PIEZO2获得功能突变引起的。突变的PIEZO2 cDNA的过度表达不会对细胞产生构成活性或毒性,表明观察到的表型可能是由于机械传导缺陷所致。
在诊断为DA5的29个家庭中的24个(83%)受影响个体中,McMillin等人(2014年)发现了PIEZO2基因的杂合突变(例如,见613629.0006-613629.009)。24个突变阳性家族中有10个(42%)携带相同的3 bp重复缺失(Glu2727del;613629.0002)。McMillin等人(2014)注意到,具有重叠特征的3种综合征(DA5、DA3和Marden-Walker综合征;见下文)均由PIEZO2基因的杂合突变引起,并且一些家族中的患者表现出中间表型,包括这3种疾病各自的所谓区别特征提出它们具有共同的发展机制,可能代表相同条件下的可变表达。
远端关节增生病3型
在已知与远端关节发育不全或先天性挛缩相关的5个基因突变阴性的12个Gordon综合征(DA3;114300)家族中,有10个家族中,McMillin等人(2014年)在PIEZO2中鉴定出杂合突变:9个家族携带反复错义突变R2686H(613629.003)1名先证者8 bp缺失(613629.0005)。
Alisch等人(2017年)在一名患有DA3的父亲和两名儿子身上发现了复发性R2686H突变的杂合性。作者指出,该家族中受影响的个体表现出轻度智力残疾和精神运动迟缓,表明DA3和Marden-Walker综合征之间存在表型重叠。
在一个分离远端关节发育不良的中国家系的受影响成员中,Li等人(2018)确定了PIEZO2基因错义突变的杂合性(R2718Q;613629.0017)。通过外显子组测序发现的突变与该家族中的疾病分离。
马登·沃克综合征
在2名确诊为Marden-Walker综合征的先证者中,有1名先证者(MWKS;248700),McMillin等人(2014)检测到PIEZO2基因错义突变的杂合性(R2686C;613629.004)。
远端关节增生症伴本体感觉和触觉受损
在2名本体感觉和触觉受损的远端关节发育不良的无关患者(DAIPT;617146)中,Chesler等人(2016年)确定了PIEZO2基因的复合杂合功能缺失突变(613629.0012)。通过全基因组测序发现并经Sanger测序证实的突变,在这两个家族中与疾病分离。在HEK293细胞中的体外功能表达研究表明,所有3个变体,包括2个无义变体和1个错义变体,都产生了非功能蛋白。研究结果表明,PIEZO2需要在感觉传入终末传递机械力。
Mahmud等人(2017年)在3个兄弟姐妹中发现了PIEZO2基因中的纯合无义突变(S903X;613629.0013),这3个兄弟姊妹均为孟加拉国近亲父母,患有DAIPT。通过外显子组测序发现并经Sanger测序证实的突变与该家族中的疾病分离。未对变异体和患者细胞进行功能研究,但预测突变会通过消除孔隙结构域而导致功能完全丧失。
Delle Vedove等人(2016年)在来自3个无血缘关系的DAIPT近亲家族的9名患者中发现了PIEZO2基因的纯合子功能缺失突变(613629.0014-613629.001)。这些突变是通过全基因组测序或纯合子作图发现的,并经Sanger测序证实,与家族中的疾病分离。来自另一个具有类似表型的家族的第十名患者被发现有2个包含PIEZO2基因的纯合子缺失。Delle Vedove等人(2016年)得出结论,背根神经节传入神经元中PIEZO2的缺失会导致本体感觉障碍,导致肌肉发育和功能异常。
Haliloglu等人(2017年)通过对一名18岁患有DAIPT的土耳其近亲男孩进行靶向基因筛查,确定了PIEZO2基因中无义突变(R462X;613629.0018)的纯合子。他的父母是基因突变的杂合子。