Schneider等人(2009年)利用位置克隆从t(10;11)易位的连接片段中鉴定PDZD7基因。他们鉴定了4种PDZD7亚型;亚型A和B包含2个PDZ结构域,较短的亚型C和D分别不包含PDZ结构区和1个PDZ域。RT-PCR分析检测到PDZD7在人类皮质中表达,而在人类内耳中表达较弱。
Schneider等人(2009年)报告称,PDZD7由16个外显子组成,跨越23.3kb,产生4种不同的转录物。A和B亚型分别由外显子2至8或9编码,C和D亚型分别由外显子6至13和外显子13至16编码。
通过定位克隆,Schneider等人(2009年)将PDZD7基因映射到染色体10q24.3。
通过GST下拉分析和Western blot分析,Schneider等人(2009)表明PDZD7与HEK293T细胞中的SANS(USH1G;607696)相互作用。小鼠视网膜GST下拉试验表明PDZD7也与和谐蛋白相互作用(USH1C;605242)。
Ebermann等人(2010年)对人类胎儿大脑进行了酵母2杂交筛选,观察到PDZD7的PDZ2结构域与GPR98(602851)的C末端细胞内结构域的相互作用,包括其PDZ结合基序。免疫共沉淀研究证实了这种相互作用,并揭示其由PDZD7的PDZ2结构域和GPR98的PDZ结合基序介导。此外,共免疫沉淀研究表明PDZD7的第一和第二个PDZ结构域与USH2A(608400)相互作用;没有C末端PDZ结合基序的USH2A的截短版本显示交互作用减少。
Schneider等人(2009年)在一名非综合征型先天性感音神经性听力障碍男孩中发现了一个纯合子互惠46,XY t(10;11),t(10,11)易位。8岁时检查未显示任何视网膜色素变性或前庭功能障碍的迹象。父母和他们的其他4个孩子都是杂合子易位携带者。FISH分析将断点定位在PDZD7基因内含子10中的染色体10q24.3上,并定位在染色体11q23.3上,与其他2个非综合征性耳聋基因RDX(179410)和TECTA(602574)非常接近(小于5Mb)。10q24.3断点会破坏PDZD7的C和D亚型的开放阅读框架。Schneider等人(2009年)认为,PDZD7基因可导致非综合征常染色体隐性聋,也是Usher综合征的主要候选基因(见276900)。Vona等人(2016年)对该患者进行了随访,其15岁以下的听力测试显示稳定的倾斜感音神经性聋。在15.5岁时进行彻底的眼科检查,没有发现视网膜变性疾病的迹象。
Usher综合征IIA型视网膜疾病的修饰
Ebermann等人(2010年)对2名患有USH2A的法裔加拿大姐妹(276901)进行了PDZD7基因分析,并在其中1名姐妹中发现了新发移码突变(612971.0001)的杂合性,这些姐妹患有早期和更严重的视网膜疾病。作者得出结论,PDZD7是USH2A患者的视网膜疾病调节剂。
Usher综合征IIC型,GPR98/PDZD7 Digenic
在一名患有II型Usher综合征的51岁德国男子(见USH2C,605472)中,Usher综合症基因USH2A(608400)、WHRN(607928)和CLRN1(606397)突变为阴性,Ebermann等人(2010年)在GPR98基因(602851.0010)中发现了杂合移码突变以及PDZD7基因中的杂合移码突变(612971.0002)。在GPR98或PDZD7中未检测到第二个突变等位基因。
耳聋,常染色体隐性57
在4个不相关的伊朗家庭中,将常染色体隐性非综合征性听力损失定位到10号染色体(DFNB57;618003),Booth等人(2015)确定了PDZD7基因突变的纯合性或复合杂合性(612971.0003-612971.0007)这与每个家庭的疾病完全隔离,在种族匹配的对照组中没有发现。这些患者的眼科检查没有发现异常。
在一名患有非综合征性听力损失的德国女孩中,Vona等人(2016)确定了PDZD7基因中无义突变(Q550X;612971.0008)和1 bp缺失(612971.00 009)的复合杂合性。12岁时的眼科评估,包括眼底镜检查、眼底自体荧光、视网膜电图和光学相干断层扫描,显示视网膜健康。
在分离常染色体隐性遗传非综合征性耳聋的2个无关中国家庭的受累成员中,Guan等人(2018)确定了PDZD7基因突变的纯合子或复合杂合子(612971.0001、612971.010和612971.011)。这两个家族中的突变与疾病分离,在1751名中国对照组中未发现。作者指出,其中一个突变(c.166_167insC;612971.001)以前曾被报道为Usher综合征的视网膜表型修饰物(Ebermann等人,2010)。2名携带c.166_167insC复合杂合基因并伴有另一个移码突变(612971.0011)的中国同胞,其经典Usher综合征基因突变为阴性,在22岁和19岁时分别没有夜盲症或视野缺陷。
Ebermann等人(2010年)对斑马鱼中的pdzd7进行了表征,并确定了2个同源基因pdzd7a和pdzd5b,它们在内耳的视网膜细胞和机械感觉毛细胞中表达。对高表达的直系同源物pdzd7a的功能研究表明,其定位于感光细胞的连接纤毛区域以及幼鱼内耳毛细胞和神经肥大的顶端区域。在睫状体基底部有较强的pdzd7a定位,并且成人视网膜中的感光细胞外段标记更为弥散,表明发育后功能。pdzd7a的吗啉基敲低产生Usher样症状,这在斑马鱼Usher基因突变中已有描述,包括盘旋、惊吓反射减少和立体纤毛紊乱。单独使用时,半强度吗啉基因敲除不会损害平衡或视网膜细胞存活,而联合使用部分pdzd7a;gpr98基因敲低导致Usher样盘旋和视网膜变性。此外,在联合部分pdzd7a中未观察到Usher-like表型;ush2a击倒。然而,单独敲除ush2a或pdzd7a都会产生类似的中等程度的光感受器细胞死亡,并且当胚胎接受全剂量ush2a吗啉结合半剂量pdzd7吗啉的治疗时,这种退化会显著增加。在这些视网膜中观察到的细胞死亡仅限于感光细胞,而视网膜在其他方面形态正常。
Zou等人(2014年)产生了Pdzd7基因敲除小鼠,并观察到这些小鼠患有先天性重度耳聋,通过听觉脑干反应、畸变产物耳声发射和耳蜗微音器测试进行评估,但通过行为评估,前庭功能正常。Pdzd7-null小鼠的静纤毛束紊乱,耳蜗外毛细胞的机械传导电流和敏感性降低。野生型和Pdzd7-null小鼠的免疫染色实验表明,Pdzd 7可确定USH2(参见276901)蛋白复合物的定位,该复合物由USH2A(608400)、GPR98(ADGRV1;602851)和WHRN(607928)组成,可能通过与3种蛋白的直接相互作用,定位到发育中耳蜗毛细胞的踝关节。相反,在USH突变小鼠模型中的实验表明,Pdzd7定位到脚踝链接需要USH2蛋白。然而,在Pdzd7-/-光感受器中,3个USH2蛋白在睫状膜复合体处保持不变,在1个月大的基因敲除小鼠中,视杆和视锥细胞的视网膜电图反应正常。作者得出结论,尽管USH2复合体的组织在光感受器中似乎有所不同,但PDZD7在发育耳蜗毛细胞的踝关节USH2复合物的组织中显然起着重要作用。