条目-*608400-USHERIN；美国H2A-OMIM公司

 
 
*608400

乌瑟林；美国H2A


备选标题；符号

USH2A基因
USH2；美国2


HGNC批准的基因符号：美国H2A

细胞遗传学位置：第1季度41   基因组坐标（GRCh38）：1:215,622,891-216,423,448 （来自NCBI）


基因-表型关系
位置 表型 表型
MIM编号		 继承 表型
映射键
第1季度41 色素性视网膜炎39 613809 应收账 三
Usher综合征，2A型 276901 应收账 三

文本

▼ 描述

Usherin是一种跨膜蛋白，在包括视网膜感光细胞和耳蜗毛细胞在内的各种组织中表达，在感光细胞存活和耳蜗的发育中起着至关重要的作用（由Jung等人，2023年).

▼ 克隆和表达

来自Usher综合征IIa型(276901)通过连锁研究确定的1号染色体上的关键区域，Eudy等人（1998年）鉴定USH2A基因并从人类视网膜cDNA文库中分离出相应的cDNA。USH2A基因编码一个1551氨基酸蛋白质，预测分子量为171.5 kD。Northern blot分析发现视网膜中有3个mRNA转录物，分别为6.5、5.0和1.9 kb。逆转录聚合酶链式反应鉴定了USH2A在人类胎儿耳蜗、眼睛、大脑和肾脏中的表达。USH2A蛋白序列包含层粘连蛋白表皮生长因子和纤维连接蛋白III型基序，它们最常见于由基底层和细胞外基质组成的蛋白质以及细胞内粘附分子中。在眼睛中，Bruch膜（视网膜色素上皮下的特殊基底膜）和光感受器间细胞基质富含细胞外基质蛋白。细胞外基质蛋白在耳蜗中也起着基本作用：COL1A2(120160)，COL2A1(120140)和COL3A1(120180)在耳蜗膜迷路高度表达。此外，X连锁和常染色体形式的Alport综合征（参见104200)是由IV型胶原基因突变引起的。

Weston等人（2000年）在USH2A基因中发现了一个序列差异，导致编码蛋白的总长度从1551个氨基酸减少到1546个氨基酸。

Huang等人（2002）分离并表征人类USH2A的小鼠和大鼠直系亲属。与人类USH2A一样，小鼠和大鼠的基因主要在视网膜和耳蜗中表达。小鼠Ush2a编码161-kD蛋白，与人类Ush2a蛋白的同源性为68%，相似性为9%。小鼠和大鼠蛋白质的预测氨基酸序列与人类蛋白质相似，包含一个先导序列、一个氨基末端球状结构域、10个层粘连蛋白表皮生长因子结构域和4个羧基末端纤维连接蛋白III型基序。通过原位杂交，作者比较了USH2A基因在大鼠、小鼠和人类视网膜中的细胞表达。在所有3个物种中，Ush2a mRNA在视网膜外核层细胞中表达，视网膜外核细胞是疾病的靶组织之一。在发育中的大鼠视网膜中，Ush2a mRNA在胚胎第17天出现在神经上皮中。

Van Wijk等人（2004年）鉴定了USH2A基因中的新外显子，并获得了选择性剪接的证据。由最长开放阅读框编码的假定5202残基蛋白除了含有已知的功能域外，还含有2个层粘连蛋白G和28个纤维连接蛋白III型重复序列，以及一个跨膜区，其后是一个胞内结构域，其C末端具有PDZ结合域。半定量表达谱分析表明，长亚型和短亚型的表达水平均较低，时空表达模式存在部分重叠。

用免疫荧光显微镜观察小鼠视网膜，Liu等人（2007）局部化诱导子位于围绕连接纤毛的顶端内节隐窝，纤毛连接内外光感受器节段。在出生后早期小鼠发育过程中，Usherin也与耳蜗毛细胞中的毛束短暂相关。

▼ 基因结构

Weston等人（2000年）确定引入子基因包含21个外显子。

Van Wijk等人（2004年）在USH2A基因的3个质点末端发现了51个额外的外显子，使外显子总数达到72个，并且Adata等人（2005年）描述了一个新的选择性剪接外显子71。

▼ 映射

通过荧光原位杂交，Huang等人（2002）将小鼠Ush2a基因映射到与人类染色体1q41同源的1号染色体上。通过辐射杂交分析将大鼠Ush2a定位于大鼠13号染色体。

▼ 基因功能

Adata等人（2005年）描述了小鼠内耳中的引入子替代转录物，编码几个具有不同长度的模块化外结构域的预测跨膜引入子亚型。他们在细胞质区鉴定出一个由新外显子编码的24氨基酸肽，发现它主要表达于内耳，但不表达于视网膜。在小鼠和大鼠的内耳中，分化的静纤毛底部存在一个跨膜引导子，静纤毛构成可接受声音的机械敏感性发束。Usherin免疫标记在耳蜗毛细胞的毛束中是短暂的，但在前庭毛细胞的成熟毛束中持续存在。共免疫沉淀和体外结合分析表明，引座蛋白胞质结构域可以与旋蛋白结合（WHRN；607928)和声（USH1C；605242)，2个PDZ结构域蛋白，在孤立性耳聋的遗传形式中有缺陷（参见607084)和Usher型IC(276904)分别是。这些PDZ蛋白适合提供纤毛间横向连接到静纤毛F-actin核的锚定。作者建议Usher I型和II型先天性耳聋（参见276901)有相似的致病机制，即发束连接的破坏介导的粘附力，这对生长中的发束的正确组织至关重要。

Reiners等人（2005年）证明了支架蛋白和谐蛋白、USH2A蛋白引导子、VLGR1（USH2C；602851)和NBC3（SLC4A7；603353). 作者将这些相互作用定位于和谐蛋白的PDZ1结构域和USH2蛋白和NBC3的C末端的PDZ结合基序。在视网膜光感受器和内耳毛细胞的突触末端，USH2A、VLGR1和NBC3与USH1蛋白和谐蛋白共存。在毛细胞中，这些USH蛋白也定位于信号摄取静纤毛。作者得出结论，USH2蛋白和NBC3是视网膜和内耳中超分子USH蛋白网络的伙伴。

利用lebercilin缺失结构进行酵母2杂交分析(611408)和USH2A亚型B的细胞内区域，van Wijk等人（2009年）结果表明，NLP（isoB）的中间丝区（NINL；609580)与lebercilin和USH2A（isoB）相互作用，而NLP（isoA）未检测到相互作用。协同免疫沉淀和GST下拉分析证实了NLP（isoB）与勒贝西林和USH2A之间的相互作用。重组NLP（isoB）、lebercilin和USH2A（isoB。用针对所有3种蛋白质的特异性抗体对成年大鼠视网膜切片进行染色，显示它们在连接纤毛的光感受器基体处共定位。截断突变(611408.0003)利贝西林减少了与NLP的相互作用和共定位（isoB）；然而，RNAi对纤毛ARPE-19细胞内源性NLP和lebercilin的敲除并没有导致NLP或lebercillin蛋白定位的改变。

在共免疫沉淀研究中，Ebermann等人（2010年）证明USH2A与PDZD7的第一和第二个PDZ域的相互作用(612971); 没有C末端PDZ结合基序的USH2A的截短版本显示交互作用减少。

▼ 分子遗传学

Usher综合征IIA型

96例Ⅱa型Usher综合征患者(276901),Eudy等人（1998年）确定了USH2A基因的3个突变(608400.0001-608400.0003)，所有这些都导致了移帧和提前终止。2299delG突变(608400.0001)最初报告为2314delG，是最常见的突变等位基因，发生在21例患者中。

在57个独立USH2A先证者的突变搜索中，Weston等人（2000年）确定了USH2A基因的15个突变。在114个独立的USH2A等位基因中，58个有可能的病理突变。10例为真纯合子，10例为复合杂合子；共观察到18个杂合子，其中只有1个可识别的突变。2299delG等位基因是最常见的突变等位基因，在192个等位基因中观察到31个（16%）。

Dreyer等人（2000）对来自丹麦和挪威的31名无血缘关系的II型Usher综合征患者进行USH2A基因突变筛查。2299delG突变占疾病等位基因的44%。他们发现了16个新的假定致病突变，其中12个是私人突变，4个是无关患者共享的。

在12名非血缘关系的Usher综合征患者中，USH2A基因外显子1至21各有1个突变，van Wijk等人（2004）在他们鉴定的51个额外的USH2A外显子中鉴定了第二个致病性USH2A突变。新的突变包括3种不同的截短突变和2种错义突变（参见例如。，608400.0007-608400.0009). 新外显子中的致病性突变表明，USH2A蛋白的假定长亚型中至少有一种在听觉和视觉中起作用。

Aller等人（2006年）在32名不相关的西班牙Usher综合征、非综合征性视网膜变性或非综合征性耳聋患者中的14名患者中发现了USH2A基因突变，在筛选了USH2A基因的前21个外显子后，未能发现2个致病突变。对51个新外显子的分析van Wijk等人（2004）和1个新的外显子Adata等人（2005年）获得14个新突变，包括7个错义、5个移码、1个重复和1个推测的剪接位点突变。大多数患者之前曾被Aller等人（2004）所有具有2个突变的个体均被临床诊断为Ⅱa型Usher综合征。

Baux等人（2007年）在25个Usher综合征家庭的受累个体中发现34个USH2A基因的不同突变。其中两个等位基因复杂，分别有3个和2个顺式突变。只有5个家族在前21个外显子中同时携带这两种突变，这表明为了进行准确和完整的突变分析，需要对整个基因进行筛查。

为了探讨斯堪的纳维亚USH2病例中USH2A致病突变的谱，Dreyer等人（2008）对118个无血缘关系家庭的患者进行了全尺寸USH2A基因的广泛DNA序列分析，其中27人之前被发现携带外显子1至21的突变。总共鉴定出122个USH2A DNA序列改变，其中57个被预测为致病性，7个被认为具有不确定致病性，58个被预测是良性变体。在36个新的致病性USH2A突变中，31个位于外显子22至73，特异于长亚型（参见。，608400.0013). 118个家族中有89个（75.4%）发现USH2A突变。在这89个家族中，79个（88.8%）发现了2种致病性突变，而在10个家族中（11.2%），第二种突变仍未确定。在118个家族中，有5个（4.2%）的USH表型可由CLRN1基因突变解释(606397).

Yan等人（2009）在20名欧洲血统的美国Ⅱa型Usher综合征患者中的12名（60%）患者中发现突变USH2A等位基因。7名患者（35%）只有1种致病性突变，8名患者没有USH2A突变。共有5个新突变和5个先前报道的突变，包括3个错义、3个移码和4个无义。2299delG突变最常见，占突变等位基因的38.9%。

McGee等人（2010年）对108例诊断为Ⅱa型Usher综合征的患者进行USH2A长亚型筛查，并在至少57%的患者中发现至少1种有害突变。

色素性视网膜炎39

Rivolta等人（2002年）经鉴定的常染色体隐性遗传性视网膜色素变性（RP39；613809)没有因单亲父系二体遗传的USH2A基因突变而导致的听力损失（C759F；608400.0006).兹洛托戈拉（2004）回顾了单亲双生子已被确定为常染色体隐性遗传病病因的例子。在1号染色体上列出的6种疾病中，有一种是常染色体隐性遗传性视网膜色素变性，没有因USH2A基因突变而导致听力损失，这是所有单染色体中最多的一种。

McGee等人（2010年）在80例非综合征常染色体隐性RP患者中筛选出USH2A的长亚型，并在19%的病例中鉴定出至少1个有害突变。作者表示，他们的研究结果支持USH2A是美国最常见的RP病因。

在一个由94名患有RP的韩国先证者组成的队列中，Jung等人（2023）分析了USH2A基因，并确定了10名先证者，他们是USH2A突变的复合杂合子（例如。，608400.0016-608400.0018). 未进行听力测试，因为任何先证者均未报告听力问题。

Usher综合征与色素性视网膜炎的共分离

在一个伊拉克犹太血亲家庭中，一些成员患有USH2，其他成员患有非综合征性色素性视网膜炎，Kaiserman等人（2007）在USH2A基因中发现了3个致病性突变。USH2A患者为2个无效突变的复合杂合子(608400.0010-608400.0011)而非综合征RP患者的1个无效突变和一个新的错义突变是复合杂合的(608400.0012).

▼ 基因型/表型相关性

为了研究基因型/表型的相关性，Aller等人（2004）对191名患有综合征或非综合征视网膜疾病或非综合症听力障碍的无关西班牙患者进行2299delG筛查(608400.0001)和C759F(608400.0006)USH2A基因突变。他们发现，2299delG突变存在于具有II型Usher综合征或非典型Usher综合症临床症状的患者中，而C759F突变，无论是否与2299delG-突变相关，均存在于非综合征性视网膜色素变性（RP）患者中。Aller等人（2004）结论是RP患者的感音神经性听力损失可能取决于存在的USH2A等位基因变体的性质和关联。

Bernal等人（2005）研究了28名西班牙Usher综合征II型患者，确定了USH2A基因中的10种不同致病突变和17种多态性。他们在两个不相关的家族的同胞对中观察到不一致的表型，并注意到Liu等人（1999）曾报道过患有Usher综合征II型的单卵双胞胎的临床差异，并指出USH2A基因表达的差异并不仅仅由遗传因素决定。

▼ 动物模型

Liu等人（2007）发现小鼠中Ush2a基因敲除导致进行性光感受器退化和中度但非进行性听力损伤，与Ush2a患者的视觉和听觉缺陷相似。

▼ 等位基因变体( 18精选示例):

.0001引座综合征，Ⅱa型

通过异源双链分析，Eudy等人（1998年）在96例Ⅱa型Usher综合征（USH2A）先证者中的21例中，发现USH2A基因存在2299delG突变（最初报道为2314delG）；276901); 其中纯合子8例，杂合子13例。除2人外，其余均为北欧血统（瑞典、荷兰、德国或英国）。2名非北欧患者均为2299G缺失纯合子；一名来自西班牙，另一名来自内布拉斯加州的非裔美国人，美国对各种单倍型的检测未能揭示2299delG突变的任何实质性不平衡，这表明该突变并非发生在共同祖先身上。2299delG突变导致772密码子处的移码，之后开放阅读框持续20个密码子并以TAG结束。

Liu等人（1999）对来自英国和中国的23个Usher综合征家系的USH2A基因进行突变分析，其中10个家系被诊断为非典型Usher综合症。他们发现大多数USH2家族携带2299delG突变。在12个2299delG突变的家族中，8个家族具有典型的USH2表型（先天性中重度听力损伤、前庭功能正常和青春期后视网膜色素变性发作）。然而，来自其余4个携带2299delG突变家族的5名患者表现出非典型Usher综合征特征，包括进行性听力损伤、可变前庭功能和RP。一名携带该突变的孤立患者在所有方面都是USH2的典型患者，包括非进行性听力损失，但前庭功能缺失，这是临床分型的重要判别因素。

Weston等人（2000年）考虑到显著的序列差异，修改了USH2A基因序列的编号。报告的2299delG突变Eudy等人（1998年）正确地称为2299delG。序列差异将引导蛋白的长度从1551个氨基酸减少到1546个氨基酸。

Weston等人（2000年）发现2299delG突变是最常见的，其频率为192个等位基因中的31个（16%）。

Dreyer等人（2001）提供的数据表明，2299delG突变的广泛地理分布是一种祖先突变的结果，这种突变因移民而传播到整个欧洲和新世界。各种研究报告了Usher综合征患者的频率范围（从0.16到0.44），这取决于患者的地理来源。Dreyer等人（2001）对116例非血缘关系的Ⅱa型Usher综合征患者的DNA样本进行单倍型分析；这些患者来自14个国家，代表148个2299delG等位基因。根据USH2A基因中的6个单核苷酸多态性（SNP），在一组正常染色体中观察到12个核心单倍型。然而，在他们的患者分析中，只有1个核心单倍型与2299delG突变相关。

欧阳等（2004）证实2299delG是USH2A中最常见的突变，占病理等位基因的77.5%。在24名患者中，有5名患者的2299delG突变为纯合状态；3例为复合杂合状态，伴有其他突变；16例为杂合状态。

Baux等人（2007年）在他们对25个受影响家庭的研究中，在22%的突变等位基因中发现了2299delG突变，该突变导致密码子767的移码。

Yan等人（2009）在12名欧洲血统Ⅱa型Usher综合征的美国先证者中，发现38.9%的突变等位基因中存在2299delG突变。

.0002引座综合征，Ⅱa型

USH2A，1-BP DEL，2898G
  
RCV000002446。。。

Ⅱa型Usher综合征（USH2A；276901),Eudy等人（1998年）在USH2A基因中发现了一个1-bp的缺失，他们报告为2913delG。这种突变被正确地称为2898delG（T967FS）(Weston等人，2000年).

.0003 USHER综合征，IIA型

在路易斯安那州阿卡迪亚人群中，患有Ⅱa型Usher综合征（USH2A；276901),Eudy等人（1998年）发现二核苷酸缺失的杂合性，他们报告为4353-4delCT。这种突变被正确地称为4338-9delCT（C1447FS）(Weston等人，2000年).

Ebermann等人（2009年）在来自魁北克省和前阿卡迪亚州新不伦瑞克省的9个法裔加拿大Usher综合征IIa型家庭中的4个家庭中鉴定出纯合4338delCT突变。来自另外两个家族的受影响个体携带杂合性突变。总之，4338delCT突变占18个疾病等位基因中的10个（55.6%）。单体型分析表明存在创始人效应。研究结果表明，阿卡迪亚人和魁北克人有共同的祖先。

Ebermann等人（2010年）对2名患有USH2A的法裔加拿大姐妹进行了研究，她们是USH2A基因4338delCT突变的纯合子，并在PDZD7基因中发现了一个额外的从头杂合移码突变(612971.0001)其中一对姐妹患有早期和更严重的视网膜疾病。PDZD7突变没有出现在另一个姐妹身上，她的视网膜表型要温和得多。Ebermann等人（2010年）结论PDZD7是USH2A患者的视网膜疾病调节剂。

.0004 USHER综合征，IIA型

在患有IIa-Usher综合征的瑞典家庭成员中（USH2A；276901),Weston等人（2000年）在USH2A基因中发现779T-G颠倒，导致leu260-ter（L260X）改变。该突变以复合杂合状态出现，带有2299delG突变(608400.0001).

.0005 USHER综合征，IIA型

Weston等人（2000年）在Usher综合征Ⅱa型（USH2A）先证者的USH2A基因中发现cys319-to-tyr（C319Y）突变的纯合子；276901)来自一个拉美裔家庭。

.0006视网膜色素瘤39

Rivolta等人（2000年）描述了一种cys759-to-phe（C759F）错义突变，该突变由USH2A基因中的G-T改变引起，与无听力损失的常染色体隐性视网膜色素变性相关（RP39；613809). 该位置的氨基酸位于第五层粘连蛋白-表皮生长因子样结构域内，参与推测的二硫键。在224例隐性RP患者中发现了4.5%的突变。

Rivolta等人（2002年）报告了一名RP患者，未因USH2A基因中的纯合C759F突变而导致听力损失。她的父亲是这种变化的杂合子，而她的母亲是非携带者。微卫星标记进一步评估显示，患者从父亲那里遗传了2份1号染色体，而从母亲那里没有。从着丝粒到近端短臂和长臂，1号染色体的2个父系衍生拷贝为异等位基因。1号染色体短臂和长臂的远端区域为等位基因，包括带有突变USH2A等位基因的1q区域。这种遗传模式与单亲初级杂合性兼容，纯合子区域是在父亲减数分裂I和随后的三体拯救或配子互补期间发生的非分离事件中产生的。患者的一位父亲二代堂兄弟也患有RP，并且在同一密码子中的USH2A基因中有一个相同的杂合突变。然而，对患者和家庭成员20 bp外的一个等位密码多态性和紧密相连的微卫星标记的分析表明，这两个突变等位基因不太可能在血统上完全相同，这两位亲属偶然在USH2A基因的同一密码子中有RP和突变。

Pozo等人（2015）注意到据报道，15个RP家族有纯合C759F变异体(80338902卢比)在USH2A基因中。在所有审查的案例中，分离数据要么没有显示，要么没有结论。Pozo等人（2015）重新研究了一个西班牙家庭（S23），其中Bernal等人（2003年）在2个受影响和2个未受影响的同胞中确定了C759F的纯合子。通过下一代测序，他们确定了PDE6B基因中R560C突变的纯合子(180072.0008)这与家庭中的疾病隔离开来，在200名对照个体中不存在。Pozo等人（2015）这表明C759F变异体可能不是致病性的，并建议对其他报告的C759F变异体家族进行基因重新评估。

在186名无亲缘关系的常染色体隐性遗传性视网膜变性先证者的发现队列中，Lenassi等人（2015）在11个等位基因中发现USH2A基因的c.2276G-T颠倒，导致C759F替换（一度为纯合）。在84名患有常染色体隐性遗传性视网膜变性的非亲缘先证者的复制队列中，发现了5次等位基因，其中一次为纯合子；在第三组187例非综合征成人型常染色体隐性遗传性视网膜色素变性患者中，发现了5次，一次为纯合性。Lenassi等人（2015）注意到C759F突变通常被认为是非综合征性视网膜色素变性患者中最常见的致病变体。

为了评估C759F突变在常染色体隐性遗传性视网膜色素变性和2型Usher综合征中的作用，Perez-Carro等人（2018年）对至少1个等位基因携带C759F突变的57个受累家庭进行了全面的遗传和临床研究。在57个先证者中，11个是突变纯合子，42个是USH2A基因另一个突变的复合杂合子，其余4个也携带RP1突变(603937)，可编程只读存储器1(604365)或CNGB1(600724). 除了USH2A中的C759F突变外，2名PROM1和CNGB1突变患者和1名RP1突变患者是这些突变的纯合子；第二名RP1基因突变的患者是该突变的杂合子。作者指出，尽管C759F变异体在西班牙人群中富集，但在对照人群中，甚至在西班牙人口数据库中也没有发现纯合子个体。Perez-Carro等人（2018年）声明C759F突变改变了一个结构域中高度保守的残基，该结构域通过促进USH2A与IV型胶原的相互作用增强了基底膜中USH2A的稳定性（参见120070). 该突变还被预测会破坏二硫键，导致错误的蛋白质折叠和不稳定。While期间Pozo等人（2015）对C759F变异体的致病性提出质疑，至少在纯合子方面，Perez-Carro等人（2018年）指出，通过下一代测序，在他们的患者中没有发现USH2A或任何其他可解释表型的候选变异基因。他们得出结论，C759F纯合子与RP的后期诊断和视野丧失进展较慢相关，并伴有非常晚的低视力诊断（大约在第七个十年左右）。

.0007 USHER综合征，IIA型

在2例II a型Usher综合征（USH2A；276901),van Wijk等人（2004）发现USH2A基因中一个trp3955-to-ter（W3955X）突变和两个不同突变的复合杂合性：一名患者发生949C-a颠倒，导致arg317-arg突变（R317R；608400.0008)，它被预测在外显子5中创建一个额外的5引物剪接位点；和1256G-T转换，导致cys419-phe替换（C419F；608400.0009)在第二个患者中。

.0008 USHER综合征，IIA型

讨论Ⅱa型Usher综合征（USH2A；276901)由van Wijk等人（2004），请参阅608400.0007。

.0009 USHER综合征，IIA型

讨论在Ⅱa型Usher综合征（USH2A）患者复合杂合状态下发现的USH2A基因cys419-to-phe（C419F）突变；276901)由van Wijk等人（2004），请参阅608400.0007。

.0010 USHER综合征，IIA型

视网膜色素瘤39，包括
USH2A，4-BP INS，NT239
  
RCV000002454。。。

在一个伊拉克犹太血统的近亲家庭中，一些成员患有Ⅱa型Usher综合征（USH2A；276901)其他患者为非综合征性视网膜色素变性（RP39；613809),Kaiserman等人（2007）在受USH2A影响的患者中，确定USH2A基因中2个无效突变的复合杂合性：4 bp插入（239_242insCGAT）导致80位移码（Thr80fs），2209C-T转换导致arg737-to-ter（R737X；608400.0011)替代。在那些受非综合征RP影响的患者中，他们确定了一个无效突变的复合杂合性和14021A-G转变，导致arg4674到gly取代（R4674G；608400.0012).

.0011 USHER综合征，IIA型

视网膜色素瘤39，包括

讨论USH2A基因中的arg737-to-ter（R737X）突变，该突变在一个家系中以复合杂合状态被发现，其中一些成员患有Usher综合征IIa型（USH2A；276901)其他患者为非综合征性视网膜色素变性（RP39；613809)由Kaiserman等人（2007），请参阅608400.0010。

.0012视网膜色素瘤39

关于USH2A基因中arg4674-to-gly（R4674G）突变的讨论，该突变在一个家系中以复合杂合状态被发现，其中一些成员患有Usher综合征IIa型（USH2A；276901)其他患者为非综合征性视网膜色素变性（RP39；613809)由Kaiserman等人（2007），请参阅608400.0010。

.0013 USHER综合征，IIA型

一名患有Ⅱa型Usher综合征（USH2A；276901),Vache等人（2012年）USH2A基因中2个突变的复合杂合性：内含子40深处的杂合a-to-G转换（c.7595-2144）和1-p重复（3129dupT；608400.0014)，导致帧移位。该家族另一个分支中的另外两个个体具有内含子41突变和另一个杂合移码突变8890dupT(608400.0015). 只有在1名患者鼻腔细胞RNA的RT-PCR扩增显示异常的USH2A框外转录物后，才发现内含子41突变，该转录物预计会导致截短的蛋白质无法固定在细胞膜上。DNA研究表明，A-G转换导致外显子40和41之间的假外显子激活，导致153-bp插入和移码。插入时使用的命名法为r.7594_7595ins7595-2296_7595-2143。在338个等位基因中没有发现这种突变。然而，在20名USH2A患者中有4名未发现突变或仅有单一致病性突变，以及18名不完全USH2A基因型的西班牙患者中，有4名发现了这种突变。Vache等人（2012年）注意到，在一个假外显子中发现了一个深内含子突变，这为利用反义寡核苷酸化学通过外显子跳跃恢复正常剪接提供了一种新的治疗策略。

.0014 USHER综合征，IIA型

USH2A，1-BP DUP，3129T
  
RCV000023701型

为了讨论USH2A基因（3129dupT）中的1-bp重复，该基因在一名Ⅱa型Usher综合征患者（USH2A；276901)由Vache等人（2012年），请参阅608400.0013。

.0015 USHER综合征，IIA型

讨论Ⅱa型Usher综合征（USH2A；276901)由Vache等人（2012年），请参阅608400.0013。

.0016视网膜色素变性39

5名韩国先证者视网膜色素变性（RP39；613809),Jung等人（2023）确定USH2A基因第13外显子c.2802T-G颠倒的复合杂合性，导致LamE 8结构域内cys934-to-trp（C934W）替换，以及USH2A的另一个错义或截断突变（例如。，608400.0017和608400.0018). 未进行听力测试，但任何先证者均未报告听力问题。

.0017视网膜色素瘤39

2例韩国先证者视网膜色素变性（RP39；613809),Jung等人（2023）确定了USH2A基因第63外显子中4-bp缺失（c.13112_13115delAAAT）的复合杂合性，导致了预计会导致过早终止密码子（Gln4371fs）的移码，以及USH2A的另一个错义或截断突变（例如。，608400.0016). 未进行听力测试，但先证者未报告听力问题。

.0018视网膜色素瘤39

2例韩国先证者视网膜色素变性（RP39；613809),Jung等人（2023）确定USH2A基因第22外显子c.4732C-T转换的复合杂合性，导致LamG 1结构域内的arg1578-to-cys（R1578C）替换，以及USH2A基因组中的另一个错义或截断突变（例如。，608400.0016). 未进行听力测试，但先证者未报告听力问题。

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*608400

乌瑟林；美国H2A


备选标题；符号

USH2A基因
USH2；美国2


HGNC批准的基因符号：USH2A

细胞遗传学位置：1q41   基因组坐标（GRCh38）：1:215622891-2126423448 （来自NCBI）


基因-表型关系

位置 表型 表型
MIM编号		 继承 表型
映射键
第1季度41 色素性视网膜炎39 613809 常染色体隐性 三
Usher综合征，2A型 276901 常染色体隐性 三

文本

描述

Usherin是一种跨膜蛋白，在包括视网膜感光细胞和耳蜗毛细胞在内的各种组织中表达，在感光细胞存活和耳蜗的发育中起着关键作用（Jung等人，2023年总结）。

克隆和表达

Eudy等人（1998年）从连锁研究确定的第1染色体上的Usher综合征Ⅱa型（276901）关键区域中鉴定出USH2A基因，并从人类视网膜cDNA文库中分离出相应的cDNA。USH2A基因编码一个1551氨基酸蛋白质，预测分子量为171.5 kD。Northern blot分析发现视网膜中有3个mRNA转录物，分别为6.5、5.0和1.9 kb。逆转录聚合酶链式反应鉴定了USH2A在人类胎儿耳蜗、眼睛、大脑和肾脏中的表达。USH2A蛋白序列包含层粘连蛋白表皮生长因子和纤维连接蛋白III型基序，它们最常见于由基底层和细胞外基质组成的蛋白质以及细胞内粘附分子中。在眼睛中，Bruch膜（视网膜色素上皮下的特殊基底膜）和光感受器间细胞基质富含细胞外基质蛋白。细胞外基质蛋白在耳蜗中也起着基本作用：COL1A2（120160）、COL2A1（120140）和COL3A1（120180）在耳蜗的膜迷路中高度表达。此外，X连锁和常染色体形式的阿尔波特综合征（见104200）都是由IV型胶原基因突变引起的。

Weston等人（2000年）发现USH2A基因中存在序列差异，导致编码蛋白（他们称之为引导子）的总长度从1551个氨基酸减少到1546个氨基酸。

Huang等人（2002年）分离并表征了人类USH2A的小鼠和大鼠直系亲属。与人类USH2A一样，小鼠和大鼠的基因主要在视网膜和耳蜗中表达。小鼠Ush2a编码161-kD蛋白，与人类Ush2a蛋白的同源性为68%，相似性为9%。小鼠和大鼠蛋白质的预测氨基酸序列与人类蛋白质相似，包含一个先导序列、一个氨基末端球状结构域、10个层粘连蛋白表皮生长因子结构域和4个羧基末端纤维连接蛋白III型基序。通过原位杂交，作者比较了USH2A基因在大鼠、小鼠和人类视网膜中的细胞表达。在所有3个物种中，Ush2a mRNA在视网膜外核层细胞中表达，视网膜外核细胞是疾病的靶组织之一。在发育中的大鼠视网膜中，Ush2a mRNA在胚胎第17天出现在神经上皮中。

Van Wijk等人（2004年）在USH2A基因中发现了新的外显子，并获得了选择性剪接的证据。由最长开放阅读框编码的假定5202残基蛋白除了含有已知的功能域外，还含有2个层粘连蛋白G和28个纤维连接蛋白III型重复序列，以及一个跨膜区，其后是一个胞内结构域，其C末端具有PDZ结合域。半定量表达谱分析表明，长亚型和短亚型的表达水平均较低，时空表达模式存在部分重叠。

Liu等人（2007年）在小鼠视网膜中使用免疫荧光显微镜，将诱导子定位于围绕连接纤毛的顶端内节隐窝，纤毛连接内外光感受器节段。在出生后早期小鼠发育过程中，Usherin也与耳蜗毛细胞中的毛束短暂相关。

基因结构

Weston等人（2000年）确定，引入子基因包含21个外显子。

Van Wijk等人（2004年）在USH2A基因的3素数端发现了51个额外的外显子，使外显子总数达到72个，Adato等人（2005年）描述了一个新的选择性剪接外显子71。

映射

通过荧光原位杂交，Huang等人（2002）将小鼠Ush2a基因定位到1号染色体上与人类染色体1q41同源的区域。通过辐射杂交分析将大鼠Ush2a定位于大鼠13号染色体。

基因功能

Adato等人（2005年）描述了小鼠内耳中的引导蛋白替代转录物，编码具有不同长度的模块化外结构域的几个预测跨膜引导蛋白亚型。他们在细胞质区鉴定出一个由新外显子编码的24氨基酸肽，发现它主要表达于内耳，但不表达于视网膜。在小鼠和大鼠的内耳中，分化的静纤毛底部存在一个跨膜引导子，静纤毛构成可接受声音的机械敏感性发束。Usherin免疫标记在耳蜗毛细胞的毛束中是短暂的，但在前庭毛细胞的成熟毛束中持续存在。共免疫沉淀和体外结合分析表明，引座蛋白胞质结构域可以分别与旋流蛋白（WHRN；607928）和谐波蛋白（USH1C；605242）结合，这两种含有PDZ结构域的蛋白质在分离性耳聋的遗传形式中存在缺陷（见607084）和Usher型IC（276904）。这些PDZ蛋白适合提供纤毛间横向连接到静纤毛F-actin核的锚定。作者认为，Usher I型和II型先天性耳聋（参见276901）具有类似的致病机制，即，对生长的发束的正确组织至关重要的发束连接介导的粘附力的破坏。

Reiners等人（2005）证明了支架蛋白和谐蛋白、USH2A蛋白引导子、VLGR1（USH2C；602851）和NBC3（SLC4A7；603353）之间的分子相互作用。作者将这些相互作用定位于和谐蛋白的PDZ1结构域和USH2蛋白和NBC3的C末端的PDZ结合基序。在视网膜光感受器和内耳毛细胞的突触末端，USH2A、VLGR1和NBC3与USH1蛋白和谐蛋白共存。在毛细胞中，这些USH蛋白也定位于信号摄取静纤毛。作者得出结论，USH2蛋白和NBC3是视网膜和内耳中超分子USH蛋白网络的伙伴。

通过使用lebercilin（611408）的缺失结构和USH2A亚型B的胞内区域进行酵母2杂交分析，van Wijk等人（2009年）表明，NLP（isoB）（NINL；609580）的中间丝区域与lebercillin和USH2B（isoB。协同免疫沉淀和GST下拉分析证实了NLP（isoB）与勒贝西林和USH2A之间的相互作用。重组NLP（isoB）、lebercilin和USH2A（isoB。用针对所有3种蛋白质的特异性抗体对成年大鼠视网膜切片进行染色，显示它们在连接纤毛的光感受器基体处共定位。勒贝西林中的截断突变（611408.0003）减少了与NLP的相互作用和共定位（isoB）；然而，RNAi对纤毛ARPE-19细胞内源性NLP和lebercilin的敲除并没有导致NLP或lebercillin蛋白定位的改变。

在共免疫沉淀研究中，Ebermann等人（2010）证明了USH2A与PDZD7的第一和第二个PDZ结构域的相互作用（612971）；没有C末端PDZ结合基序的USH2A的截短版本显示交互作用减少。

分子遗传学

Usher综合征IIA型

在96例Ⅱa型Usher综合征患者（276901）中，Eudy等人（1998年）在USH2A基因中发现了3个突变（608400.0001-608400.00 03），所有这些都导致了移码和过早终止。2299delG突变（608400.0001），最初报告为2314delG，是21例患者中最常见的突变等位基因。

在对57个独立USH2A先证者的突变搜索中，Weston等人（2000年）发现了USH2A基因的15个突变。在114个独立的USH2A等位基因中，58个有可能的病理突变。10例为真纯合子，10例为复合杂合子；共观察到18个杂合子，其中只有1个可识别的突变。2299delG等位基因是最常见的突变等位基因，在192个等位基因中观察到31个（16%）。

Dreyer等人（2000年）对来自丹麦和挪威的31名无血缘关系的II型Usher综合征患者的USH2A基因进行了突变筛查。2299delG突变占疾病等位基因的44%。他们发现了16个新的假定致病突变，其中12个是私人突变，4个是无关患者共享的。

van Wijk等人（2004年）在12名非血缘关系的Usher综合征患者中，USH2A基因第1至21外显子各有1个突变，在他们确定的51个额外USH2A外显子中发现了第二个致病性USH2A突变。新突变包括3个不同的截断突变和2个错义突变（参见，例如，608400.0007-608400.0009）。新外显子中的致病性突变表明，USH2A蛋白的假定长亚型中至少有一种在听觉和视觉中起作用。

Aller等人（2006年）在32名无血缘关系的西班牙Usher综合征、非综合征性视网膜变性或非综合征型耳聋患者中的14名患者中发现USH2A基因突变，在筛查USH2A的前21个外显子后，在这些患者中未发现2个致病突变。对van Wijk等人（2004）确定的51个新外显子和Adato等人（2005）确定的1个新外隐子进行分析，得出14个新突变，包括7个错义、5个移码、1个重复和1个推测的剪接位点突变。Aller等人（2004年）曾报道过大多数患者。所有具有2个突变的个体均被临床诊断为Ⅱa型Usher综合征。

Baux等人（2007年）在25个Usher综合征家庭的受累个体中发现了34个USH2A基因的不同突变。其中两个等位基因复杂，分别有3个和2个顺式突变。只有5个家族在前21个外显子中同时携带这两种突变，这表明为了进行准确和完整的突变分析，需要对整个基因进行筛查。

为了探索斯堪的纳维亚USH2病例中USH2A致病突变的谱，Dreyer等人（2008）对来自118个不相关家族的患者的全尺寸USH2A基因进行了广泛的DNA序列分析，其中27个先前被发现在外显子1至21中携带突变。总共鉴定出122个USH2A DNA序列改变，其中57个被预测为致病性，7个被认为具有不确定致病性，58个被预测是良性变体。在36个新的致病性USH2A突变中，31个位于外显子22至73，特异于长亚型（参见例如608400.0013）。118个家族中有89个（75.4%）发现USH2A突变。在这89个家族中，79个（88.8%）发现了2种致病性突变，而在10个家族中（11.2%），第二种突变仍未确定。118个家族中有5个（4.2%）的USH表型可由CLRN1基因突变（606397）解释。

Yan等人（2009年）在20名欧洲血统的美国Ⅱa型Usher综合征患者中的12名患者（60%）中发现了突变USH2A等位基因。7名患者（35%）只有1种致病性突变，8名患者没有USH2A突变。共有5个新突变和5个先前报道的突变，包括3个错义、3个移码和4个无义。2299delG突变最常见，占突变等位基因的38.9%。

McGee等人（2010年）对108名诊断为Ⅱa型Usher综合征的患者进行了USH2A长亚型筛查，并在至少57%的患者中发现了至少一种有害突变。

色素性视网膜炎39

Rivolta等人（2002）鉴定了常染色体隐性遗传的色素性视网膜炎（RP39；613809），但由于单亲父系二系遗传的USH2A基因突变而没有听力损失（C759F；608400.0006）。Zlotogora（2004）回顾了单亲双生子被确定为常染色体隐性遗传病病因的例子。在1号染色体上列出的6种疾病中，有一种是常染色体隐性遗传性视网膜色素变性，没有因USH2A基因突变而导致听力损失，这是所有单染色体中最多的一种。

McGee等人（2010年）在80例非综合征常染色体隐性RP患者中筛选了USH2A的长亚型，并在19%的病例中确定了至少1种有害突变。作者表示，他们的研究结果支持USH2A是美国最常见的RP病因。

在94名患有RP的韩国先证者的队列中，Jung等人（2023年）分析了USH2A基因，并确定了10名先证者为USH2A突变的复合杂合子（例如，608400.0016-608400.0018）。未进行听力测试，因为任何先证者均未报告听力问题。

Usher综合征与色素性视网膜炎的共分离

Kaiserman等人（2007年）在一个伊拉克犹太血统的近亲家庭中，一些成员患有USH2，另一些成员患有非综合征性色素性视网膜炎，他们在USH2A基因中发现了3个致病性突变。USH2A患者的2个无效突变为复合杂合子（608400.0010-608400.00 11），而非综合征RP患者的1个无效突变和一个新的错义突变（6084000.00 12）为复合杂合。

基因型/表型相关性

为了研究基因型/表型相关性，Aller等人（2004年）筛选了191名患有综合征或非综合征视网膜疾病或非综合症听力障碍的非血缘西班牙患者，以检测USH2A基因中的2299delG（608400.0001）和C759F（608400006）突变。他们发现，2299delG突变存在于具有II型Usher综合征或非典型Usher综合症临床症状的患者中，而C759F突变，无论是否与2299delG-突变相关，均存在于非综合征性视网膜色素变性（RP）患者中。Aller等人（2004年）得出结论，RP患者的感音神经性听力损失可能取决于存在的USH2A等位基因变体的性质和关联。

Bernal等人（2005年）研究了28名西班牙Usher综合征II型患者，确定了USH2A基因中的10种不同致病突变和17种多态性。他们观察到来自两个不相关家族的同胞对中存在不一致的表型，并注意到Liu等人（1999年）报告了患有Usher综合征II型的单卵双胞胎的临床差异，并表明USH2A基因表达的差异并不仅仅由遗传因素决定。

动物模型

Liu等人（2007年）发现，小鼠中Ush2a基因敲除导致进行性光感受器退化和中度但非进行性听力损伤，与Ush2a患者的视觉和听觉缺陷相似。

ALLELIC变体 18个精选示例）：

.0001 USHER综合征，IIA型

USH2A，1-BP DEL，2299G
单号：rs80338903，gnomAD:rs80338903，临床变量：RCV000002445、RCV000032524、RCV00191141、RCV00210326、RCV.00254870、RCV00504641、RCV00623326、RCV0077839、RCV00335362、RCV0088795、RCV0048797、RCV000 787899、RCV0000 824793、RCV001 000453、RCV01095692、RCV 002504737

通过异源双链分析，Eudy等人（1998年）在96例Ⅱa型Usher综合征（USH2A；276901）先证者中的21例中，在USH2A基因中发现了2299delG突变（最初报道为2314delG）；其中纯合子8例，杂合子13例。除2人外，其余均为北欧血统（瑞典、荷兰、德国或英国）。2名非北欧患者均为2299G缺失纯合子；一名来自西班牙，另一名来自内布拉斯加州的非裔美国人，美国对各种单倍型的检测未能揭示2299delG突变的任何实质性不平衡，这表明该突变并非发生在共同祖先身上。2299delG突变导致772密码子处的移码，之后开放阅读框持续20个密码子并以TAG结束。

Liu等人（1999年）对来自英国和中国的23个Usher综合征家系的USH2A基因进行了突变分析，其中10个家系被诊断为非典型Usher综合症。他们发现大多数USH2家族携带2299delG突变。在12个2299delG突变的家族中，8个家族具有典型的USH2表型（先天性中重度听力损伤、前庭功能正常和青春期后视网膜色素变性发作）。然而，来自其余4个携带2299delG突变家族的5名患者表现出非典型Usher综合征特征，包括进行性听力损伤、可变前庭功能和RP。一名携带该突变的孤立患者在所有方面都是USH2的典型患者，包括非进行性听力损失，但前庭功能缺失，这是临床分型的重要判别因素。

Weston等人（2000年）考虑到显著的序列差异，修订了USH2A基因序列的编号。Eudy等人（1998年）报告的2299delG突变被正确地称为2299delG。序列差异将引导蛋白的长度从1551个氨基酸减少到1546个氨基酸。

Weston等人（2000）发现2299delG突变是最常见的，其序列中192个等位基因中有31个（16%）发生突变。

Dreyer等人（2001年）提供的数据表明，2299delG突变的广泛地理分布是一种祖先突变的结果，这种突变因移民而传播到整个欧洲和新世界。各种研究报告了Usher综合征患者的频率范围（从0.16到0.44），这取决于患者的地理来源。Dreyer等人（2001年）对116名非血缘关系的Ⅱa型Usher综合征患者的DNA样本进行了单倍型分析；这些患者来自14个国家，代表148个2299delG等位基因。根据USH2A基因中的6个单核苷酸多态性（SNP），在一组正常染色体中观察到12个核心单倍型。然而，在他们的患者分析中，只有1个核心单倍型与2299delG突变相关。

欧阳等（2004）证实2299delG是USH2A中最常见的突变，占病理等位基因的77.5%。在24名患者中，有5名患者的2299delG突变为纯合状态；3例为复合杂合状态，伴有其他突变；16例为杂合状态。

Baux等人（2007年）在他们对25个受影响家庭的研究中，在22%的突变等位基因中发现了2299delG突变，这导致密码子767的移码。

Yan等人（2009年）在12名欧裔亚瑟综合征Ⅱa型美国先证者的38.9%突变等位基因中发现了2299delG突变。

.0002 USHER综合征，IIA型

USH2A，1-BP DEL，2898G
SNP:rs397518008，临床变量：RCV000002446、RCV000671576、RCV00824792、RCV001851582、RCV 003450613

在Ⅱa型Usher综合征患者（USH2A；276901）中，Eudy等人（1998年）发现USH2A基因中存在1 bp缺失，他们报告为2913delG。这种突变被正确地称为2898delG（T967FS）（Weston等人，2000年）。

.0003引座综合征，Ⅱa型

USH2A，2-BP DEL，4338CT
SNP:rs111033367，gnomAD:rs111033367，临床变量：RCV000002447、RCV000310917、RCV00710335、RCV.000793722、RCV00984013、RCV001073308、RCV002482816

在患有Usher综合征IIa型（USH2A；276901）的路易斯安那州阿卡迪亚人群中，Eudy等人（1998年）发现了二核苷酸缺失的杂合性，他们报告为4353-4delCT。这种突变被正确地称为4338-9delCT（C1447FS）（Weston等人，2000）。

Ebermann等人（2009）在魁北克和前阿卡迪亚新不伦瑞克的9个患有Usher综合征IIa型的法裔加拿大家庭中的4个家庭中发现了纯合4338delCT突变。来自另外两个家族的受影响个体携带杂合性突变。总之，4338delCT突变占18个疾病等位基因中的10个（55.6%）。单体型分析表明存在创始人效应。研究结果表明，阿卡迪亚人和魁北克人有共同的祖先。

Ebermann等人（2010年）对2名患有USH2A的法裔加拿大姐妹进行了研究，她们是USH2A基因4338delCT突变的纯合子，并在其中1名姐妹中发现PDZD7基因（612971.0001）的另一个新发杂合移码突变，她们患有更早和更严重的视网膜疾病。PDZD7突变在另一个姐妹中不存在，她们的视网膜表型要温和得多。Ebermann等人（2010年）得出结论，PDZD7是USH2A患者的视网膜疾病调节剂。

.0004 USHER综合征，IIA型

USH2A、LEU260TER
单号：rs121912598，gnomAD:rs121912598，临床变量：RCV000002448

在一个患有Ⅱa型Usher综合征（USH2A；276901）的瑞典家庭成员中，Weston等人（2000年）在USH2A基因中发现了779T-G颠倒，导致了leu260-ter（L260X）的改变。该突变以复合杂合状态出现，2299delG突变（608400.0001）。

.0005引座综合征，Ⅱa型

USH2A，CYS319TYR
单号：rs121912599，gnomAD:rs121912599，临床变量：RCV000002449、RCV000303941、RCV00824798、RCV001004780、RCV01074393、RCV003460406

Weston等人（2000年）在一个来自西班牙裔美国家庭的Usher综合征Ⅱa型先证者（USH2A；276901）中发现USH2A基因中cys319-to-tyr（C319Y）突变的纯合子。

.0006视网膜色素瘤39

USH2A，CYS759PHE（{dbSNP rs80338902}）
单号：rs80338902，gnomAD:rs80338902，临床变量：RCV000002450、RCV000032523、RCV00174625、RCV00239000、RCV00404009、RCV00504814、RCV000 505146、RCV00623925、RCV 001257905、RCV001 35506、RCV 001 813938、RCV 002251859

Rivolta等人（2000年）描述了一种cys759-to-phe（C759F）错义突变，该突变由USH2A基因中的G-T变化引起，与无听力损失的常染色体隐性遗传性视网膜色素变性相关（RP39；613809）。该位置的氨基酸位于第五层粘连蛋白-表皮生长因子样结构域内，参与推测的二硫键。在224例隐性RP患者中发现了4.5%的突变。

Rivolta等人（2002年）报告了一名RP患者，他没有因USH2A基因中的纯合C759F突变而导致听力损失。她的父亲是这种变化的杂合子，而她的母亲是非携带者。微卫星标记进一步评估显示，患者从父亲那里遗传了2份1号染色体，而从母亲那里没有。从着丝粒到近端短臂和长臂，1号染色体的2个父系衍生拷贝为异等位基因。1号染色体短臂和长臂的远端区域为等位基因，包括带有突变USH2A等位基因的1q区域。这种遗传模式与单亲初级杂合性兼容，纯合子区域是在父亲减数分裂I和随后的三体拯救或配子互补期间发生的非分离事件中产生的。患者的一位父亲二代堂兄弟也患有RP，并且在同一密码子中的USH2A基因中有一个相同的杂合突变。然而，对患者和家庭成员20 bp外的一个等位密码多态性和紧密相连的微卫星标记的分析表明，这两个突变等位基因不太可能在血统上完全相同，这两位亲属偶然在USH2A基因的同一密码子中有RP和突变。

Pozo等人（2015年）指出，据报道，15个RP家庭在USH2A基因中具有纯合C759F变异体（rs80338902）。在所有审查的案例中，隔离数据要么没有显示，要么没有结论。Pozo等人（2015）重新研究了一个西班牙家族（S23），其中Bernal等人（2003）在2个受影响和2个未受影响的同胞中鉴定了C759F的纯合性。通过下一代测序，他们确定了PDE6B基因（180072.0008）中R560C突变的纯合子，该基因与家族中的疾病分离，在200名对照个体中缺失。Pozo等人（2015年）认为，C759F变异体可能不是致病性的，并建议对其他报告的C759F变异体家族进行基因重新评估。

Lenassi等人（2015年）在186名患有常染色体隐性遗传性视网膜变性且无儿童听力损失的非亲缘先证者的发现队列中，发现USH2A基因中的c.2276G-T颠倒，导致11个等位基因中的C759F替代（一次为纯合子）。在84名患有常染色体隐性遗传性视网膜变性的非亲缘先证者的复制队列中，发现了5次等位基因，其中一次为纯合子；在第三组187例非综合征成人型常染色体隐性遗传性视网膜色素变性患者中，发现了5次，一次为纯合性。Lenassi等人（2015年）指出，C759F突变通常被认为是非综合征性色素性视网膜炎患者最常见的致病变异。

为了评估C759F突变在常染色体隐性遗传性色素性视网膜炎和Usher综合征2型中的作用，Perez-Carro等人（2018年）对57个家庭进行了一项全面的遗传和临床研究，这些家庭成员中至少有1个等位基因携带C759F突变。在57个先证者中，11个为纯合子突变，42个为复合杂合子，USH2A基因有另一个突变，其余4个也携带RP1（603937）、PROM1（604365）或CNGB1（600724）突变。除了USH2A中的C759F突变外，2名PROM1和CNGB1突变患者和1名RP1突变患者是这些突变的纯合子；第二名RP1基因突变的患者是该突变的杂合子。作者指出，尽管C759F变体在西班牙人群中富集，但在对照人群中，甚至在西班牙人群数据库中，也没有发现纯合个体。Perez-Carro等人（2018年）指出，C759F突变改变了一个结构域中高度保守的残基，该结构域通过促进USH2A与IV型胶原的相互作用增强了基底膜中USH2A的稳定性（参见120070）。该突变还被预测会破坏二硫键，导致错误的蛋白质折叠和不稳定。虽然Pozo等人（2015年）质疑了C759F变异体的致病性，但至少在纯合子方面，Perez-Carro等人（2018年）指出，通过下一代测序，在其患者中未发现USH2A或任何其他可解释表型的RP基因中的其他候选变异体。他们得出结论，C759F纯合子与RP的后期诊断和视野丧失进展较慢相关，并伴有非常晚的低视力诊断（大约在第七个十年左右）。

.0007 USHER综合征，IIA型

USH2A、TRP3955TER
SNP:rs111033364，gnomAD:rs111033364，ClinVar:RCV000002451、RCV000412373、RCV00414231、RCV.00414867、RCV00315089、RCV00504922、RCV00824781、RCV001003260、RCV01074873、RCV001 806999、RCV00713732、RCV002476913、RCV006114173、RCV 003314546

在2名Ⅱa型Usher综合征患者（USH2A；276901）中，van Wijk等人（2004年）发现USH2A基因中trp3955-to-ter（W3955X）突变和2种不同突变的复合杂合性：一名患者的949C-a颠倒，导致arg317-arg突变（R317R；608400.0008），预测在外显子5中会产生额外的5引物剪接位点；和1256G-T横断，导致第二名患者出现cys419-phe替代（C419F；608400.0009）。

.0008 USHER综合征，IIA型

USH2A、949C-A、ARG317ARG
SNP:rs111033272，gnomAD:rs111033272，临床变量：RCV000002452、RCV000412796、RCV00627017、RCV00763297、RCV 00824799、RCV 000984234、RCV 001075725、RCV001199595

有关van Wijk等人（2004年）在IIa型Usher综合征（USH2A；276901）患者中发现的USH2A基因中arg317-arg（R317R）突变的讨论，请参见608400.0007。

.0009 USHER综合征，IIA型

USH2A、CYS419PHE
单号：rs121912600，gnomAD:rs121912600，临床变量：RCV000002453、RCV000224697、RCV00504809、RCV00778222、RCV00824795、RCV00984315、RCV001074823、RCV002482817

有关van Wijk等人（2004年）在Ⅱa型Usher综合征（USH2A；276901）患者中发现的复合杂合状态USH2A基因cys419-to-phe（C419F）突变的讨论，请参见608400.0007。

.0010 USHER综合征，IIA型

视网膜色素瘤39，包括
USH2A，4-BP INS，NT239
单号：rs587776538，临床变量：RCV000002454、RCV00000455

凯泽曼等人（2007）在一个伊拉克犹太血统的近亲家庭中，其中一些成员患有Ⅱa型Usher综合征（USH2A；276901），另一些成员患有非综合征性视网膜色素变性（RP39；613809），凯泽曼等（2007）确定了USH2A患者USH2A基因中2个无效突变的复合杂合性：4 bp插入（239_242insCGAT）导致位置80处的帧移位（Thr80fs），以及2209C-T转换，导致arg737-to-ter（R737X；608400.0011）替换。在那些受非综合征RP影响的患者中，他们确定了其中一个无效突变的复合杂合性和导致arg4674-to-gly替代的14021A-G转换（R4674G；608400.0012）。

.0011 USHER综合征，IIA型

视网膜色素瘤39，包括
USH2A、ARG737TER
SNP:rs111033334，gnomAD:rs111033334，临床变量：RCV000002456、RCV000002457、RCV000725261、RCV000824794、RCV001003279

Kaiserman等人（2007年）对USH2A基因中arg737-to-ter（R737X）突变的讨论，该突变在一个家族中以复合杂合状态被发现，其中一些成员患有Usher综合征IIa型（USH2A；276901），其他成员患有非综合征性色素性视网膜炎（RP39；613809），参见608400.0010。

.0012视网膜色素瘤39

USH2A，银4674gly
单号：rs80338904，gnomAD:rs80338904，临床变量：RCV000002458、RCV000032522、RCV001379272

Kaiserman等人（2007年）对USH2A基因中arg4674-to-gly（R4674G）突变的讨论，该突变在一个家族中以复合杂合状态被发现，其中一些成员患有Usher综合征IIa型（USH2A；276901），其他成员患有非综合征性色素性视网膜炎（RP39；613809），参见608400.0010。

.0013 USHER综合征，IIA型

USH2A、IVS40AS、A-G、-2144
SNP:rs786200928，gnomAD:rs786200928，临床变量：RCV000023700、RCV000505092、RCV00664608、RCV00787740、RCV 000814767、RCV001003267、RCV01074209、RCV001、824575、RCV004017262

在一名患有Usher综合征Ⅱa型（USH2A；276901）的法国患者中，Vache等人（2012年）确定了USH2A基因中2个突变的复合杂合性：内含子40（c.7595-2144）深处的杂合a-G转换和1 bp重复（3129dupT；608400.0014），导致了移码。该家族不同分支中的另外两个人有内含子41突变和不同的杂合移码突变8890dupT（608400.0015）。只有在1名患者鼻腔细胞RNA的RT-PCR扩增显示异常的USH2A框外转录物后，才发现内含子41突变，该转录物预计会导致截短的蛋白质无法固定在细胞膜上。DNA研究表明，A-G转换导致外显子40和41之间的假外显子激活，导致153-bp插入和移码。插入时使用的命名法为r.7594_7595ins7595-2296_7595-2143。在338个等位基因中没有发现这种突变。然而，在20名USH2A患者中有4名未发现突变或仅有单一致病性突变，以及18名不完全USH2A基因型的西班牙患者中，有4名发现了这种突变。Vache等人（2012年）注意到，在伪外显子中发现一个深内含子突变，这增加了使用反义寡核苷酸化学通过外显子跳跃恢复正常剪接的新治疗策略的可能性。

.0014 USHER综合征，IIA型

USH2A，1-BP DUP，3129T
单号：rs786205115，gnomAD:rs786205115，临床变量：RCV000023701

关于Vache等人（2012）在IIa型Usher综合征患者（USH2A；276901）中发现的处于复合杂合子状态的USH2A基因（3129dupT）中的1-p重复的讨论，见608400.0013。

.0015引座综合征，Ⅱa型

USH2A，1-BP DUP，8890T
单号：rs786205116，gnomAD:rs786205116，临床变量：RCV000023702、RCV002513202

关于Vache等人（2012年）在Ⅱa型Usher综合征（USH2A；276901）患者中发现的USH2A基因（8890dupT）中1 bp重复的讨论，见608400.0013。

.0016视网膜色素瘤39

USH2A、CYS934TRP
SNP:rs201527662，gnomAD:rs201527662，临床变量：RCV000132710、RCV000576637、RCV00595137、RCV00986542、RCV001003277、RCV0074347、RCV002469023

在5名患有色素性视网膜炎（RP39；613809）的韩国先证者中，Jung等人（2023）鉴定了USH2A基因外显子13中c.2802T-G颠换的复合杂合性，导致LamE 8结构域中cys344到trp（C934W）的取代，以及USH2A基因中的另一个错义或截短突变（例如，608400.0017和608400.0018）。未进行听力测试，但任何先证者均未报告听力问题。

.0017视网膜色素瘤39

USH2A，4-BP DEL，13112AAAT
SNP:rs768161313，gnomAD:rs768161313，临床变量：RCV000674880、RCV000734827、RCV00985058、RCV003223665、RCV00589966、RCV004535690

在2名患有视网膜色素变性（RP39；613809）的韩国先证者中，Jung等人（2023年）发现USH2A基因第63外显子中存在4 bp缺失（c.13112_13115delAAAT）的复合杂合性，导致预测的移码导致过早终止密码子（Gln4371fs），以及USH2A基因中的另一个错义或截断突变（例如，608400.0016）。未进行听力测试，但先证者未报告听力问题。

.0018视网膜色素瘤39

USH2A、ARG1578CYS
SNP:rs201529124，gnomAD:rs201529124，临床变量：RCV001067861、RCV001376322、RCV002282450、RCV003455294

在2名患有视网膜色素变性的韩国先证者（RP39；613809）中，Jung等人（2023）确定USH2A基因第22外显子中c.4732C-T转换的复合杂合性，导致LamG 1结构域中的arg1578-to-cys（R1578C）替换，以及USH2A基因组中的另一个错义或截断突变（例如，608400.0016）。未进行听力测试，但先证者未报告听力问题。

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Patricia A.Hartz-更新时间：2007年4月30日
Cassandra L.Kniffin-更新日期：12/28/2006
Marla J.F.O'Neill-更新时间：2006年3月13日
Marla J.F.O'Neill-更新时间：2004年6月2日
Victor A.McKusick-更新日期：5/7/2004
维克多·A·麦库西克-更新日期：2004年4月22日
Victor A.McKusick-更新日期：4/8/2004

创建日期：
卡桑德拉·克尼芬（Cassandra L.Kniffin）：2004年1月15日

编辑历史记录：
卡罗尔：2023年4月18日
卡罗尔：2023年4月17日
阿洛佩兹：2023年2月2日
卡罗尔：2021年3月15日
阿洛佩兹：2018年11月10日
阿洛佩兹：2016年2月19日
卡罗尔：2015年11月11日
卡罗尔：2015年10月11日
阿洛佩兹：2015年6月11日
阿洛佩兹：2015年4月23日
麦考尔顿：2015年4月21日
阿洛佩兹：2015年3月30日
卡罗尔：2014年6月18日
特里：2013年3月14日
特里：2012年8月31日
卡罗尔：2012年1月19日
卡罗尔：2012年1月19日
ckniffin:2012年9月1日
ckniffin:2012年9月1日
卡罗尔：2011年5月5日
特里：2011年5月5日
特里：2011年5月3日
特里：2011年5月3日
阿洛佩兹：2011年3月15日
wwang:2010年6月21日
ckniffin:2010年6月14日
越南：2009年4月11日
特里：2009年10月23日
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脱发：2009年10月7日
特里：2009年7月6日
wwang:2009年6月23日
wwang:2009年4月17日
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ckniffin:2007年10月10日
wwang:2007年4月30日
卡罗尔：2007年1月4日
ckniffin:2006年12月28日
ckniffin:2006年12月28日
wwang:2006年3月17日
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卡罗尔：2004年6月8日
特里：2004年6月2日
tkritzer:2004年5月24日
特里：2004年5月7日
tkritzer:2004年4月26日
特里：2004年4月22日
tkritzer:2004年4月16日
特里：2004年4月8日
卡罗尔：2004年4月8日
tkritzer:2004年2月20日
卡罗尔：2004年1月22日
卡尼芬：2004年1月16日



注：OMIM主要用于医生和其他与遗传疾病有关的专业人员、遗传学研究人员、，以及科学和医学方面的高级学生。当OMIM数据库向公众开放时，用户寻求个人信息医生或遗传病患者应咨询合格医生进行诊断并回答个人问题。
OMIM公司®和人类的在线孟德尔遗传®是约翰霍普金斯大学的注册商标。
版权所有®1966-2024年约翰霍普金斯大学。

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打印日期：2024年6月15日