PKHD1L1是一种正常听力所需的毛细胞静纤毛外壳蛋白(Wu等人,2019年)。PKHD1L1也存在于神经元和功能中,以维持神经系统的正常兴奋-抑制平衡(Yu等人,2023)。
Hogan等人(2003年)在人类基因组中搜索与D86类似的蛋白质序列,D86是一种与纤维素酶(PKHD1;606702)的N端半同源的小鼠蛋白质。他们鉴定出一个BAC克隆PKHD1L1,位于人类染色体8q23上。通过RT-PCR将13801-bp的转录物扩增为16个片段并测序。PKHD1L1覆盖168 kb的基因组区域,编码一个大蛋白(纤维素酶-L)。纤维细胞蛋白-L被预测为一种大的受体蛋白(4243个氨基酸;466 kD),具有信号肽、单跨膜结构域和短胞质尾。纤维囊蛋白-L在大部分细胞外区域与纤维囊蛋白同源,总的同源性为25.0%,相似性为41.5%。纤维囊蛋白-L具有类似于纤维囊蛋白的胞外结构域,具有14个TIG结构域拷贝和2个与蛋白TMEM2(605835)具有显著同源性的区域。河豚鱼具有纤维胱氨酸-L同源序列,但没有纤维胱蛋白,这表明新鉴定的蛋白质可能是祖先形式。Hogan等人(2003年)确定PKHD1L1及其鼠源同源序列Pkhd111在大多数组织中广泛低水平表达,但仅在血源细胞系中检测到。在许多初级免疫细胞亚型中检测到低水平表达,但在T淋巴细胞中特异性上调,跟随激活信号,表明其在细胞免疫中发挥作用。
通过数据库分析,Wu等人(2019年)确定Pkhd1l1是一种在小鼠毛细胞中高度富集的蛋白质。预测的4249氨基酸小鼠蛋白有一个大的细胞外区域、一个跨膜结构域和一个8氨基酸的细胞内C末端。Pkhd1l1细胞外区域包含一个N端信号序列、13个免疫球蛋白样丛蛋白(参见601055)转录因子(IPT)域、至少12个平行β-螺旋重复序列和2个G8域。原位杂交显示Pkhd1l1在小鼠毛细胞中特异表达。免疫电镜显示,Pkhd1l1在小鼠毛细胞静纤毛束尖端表达,尤其在耳蜗高频区。
Yu等人(2023年)通过免疫细胞化学分析表明,Pkhd1l1在小鼠大脑海马和皮层的神经元中表达。
Makrogkikas等人(2023年)指出,斑马鱼有两个同源的pkhd1l1基因,命名为pkhd11l1-alpha和-beta。使用终点PCR,他们表明pkhd1l1基因的转录在受精后11小时左右启动,并在大多数胚胎发育中持续。
Hogan等人(2003年)确定PKHD1L1包含78个外显子,跨越168kb基因组区域。
通过基因组测序,Hogan等人(2003年)将PKHD1L1基因定位到染色体8q23。
Wu等人(2019年)发现,毛细胞特异性Pkhd1l1基因敲除的纯合小鼠出生时的孟德尔比率符合预期,并且健康且有生育能力。突变小鼠的毛细胞形态正常,静纤毛束发育正常,但突变小鼠出现进行性听力损失。电镜分析显示,突变小鼠的毛细胞在静纤毛尖端缺乏静纤毛被。作者得出结论,Pkhd1l1是毛细胞静纤毛上表面涂层的主要成分,对正常听力尤其是高频听力至关重要。
Yu等人(2023年)发现,敲除Pkhd1l1可增加原代培养海马小鼠神经元的自发痫样爆发活动,并增加小鼠对癫痫发作的敏感性。从机制上讲,Pkhd1l1敲除诱导MAPK/ERK(参见601795)信号通路的过度激活,导致Kcc2(SLC12A5;606726)的下调和功能障碍,从而增加癫痫的易感性。阻断MAPK/ERK信号通路可以减轻Pkhd11l敲除诱导的小鼠癫痫发作的严重程度,但对癫痫发作的易感性只有轻微影响,这表明除MAPK/ERK信号活性增加外,其他机制可能与Pkhd1l1敲除诱导癫痫发作的敏感性增加有关。
Makrogkikas等人(2023年)发现,pkhd1l1-alpha和-beta基因敲除的斑马鱼纯合子并非以预期的孟德尔比率出生,但从胚胎到成年期间没有明显的形态或发育缺陷。双敲除幼虫的听觉惊吓反应有缺陷,但基本运动和黑暗诱导的运动增加没有缺陷。Pkhd11l双敲除也显示成年期听觉惊吓反应缺陷。
常染色体隐性耳聋124
通过对4例常染色体隐性遗传非综合征感音神经性耳聋的无关先证者进行外显子组测序,Redfield等人(2024年)在PKHD1L1基因(607843.001-607843.0006)中发现了双等位基因错义、无义和移码突变。这些变异与家系中的疾病分离,在gnomAD数据库中存在较低的次要等位基因频率。
排除研究
在无PKHD1突变的常染色体隐性遗传性多囊肾病(ARPKD;263200)患者中筛查PKHD1L1,Hogan等人(2003年)发现了几个序列变异,但没有明确的突变,因此不太可能与ARPKD相关。