条目-*607472-线粒体逃逸1类1；YME1L1公司-OMIM公司

 
 
*607472

线粒体逃逸1类1；YME1L1公司


备选标题；符号

YME1L公司
YME1，S.CEREVISIAE，同源，1
早老素相关金属蛋白酶；PAMP公司


HGNC批准的基因符号：YME1L1公司

细胞遗传学位置：第12.1页   基因组坐标（GRCh38）：10:27,110,111-27,154,384 （来自NCBI）


基因-表型关系
位置 表型 表型
MIM编号		 继承 表型
映射键
10个12.1 ?视神经萎缩11 617302 应收账 三

文本

▼ 描述

YME1L1与酿酒酵母Afg3金属蛋白酶AAA超家族的3个成员有显著同源性（参见603020)、Rca1和Yme1。在酵母中，这些蛋白质定位于线粒体内膜，在呼吸链复合物的组装和周转中发挥作用（总结如下Coppola等人，2000年).

▼ 克隆和表达

使用数据库分析、常规筛选和5 prime RACE，Coppola等人（2000年）从胎脑cDNA文库中克隆YME1L1。推导出的716氨基酸蛋白包含一个AAA一致序列、一个ATP/GTP结合基序和一个锌依赖的结合域。YME1L1与酵母Yme1具有50%的序列同源性，与酵母Rca1具有40%的同源性，并与酵母Afg3具有39%的同源性。Northern blot分析显示，所有被检组织中的转录本约为2.6和4.4 kb，在成人心脏、骨骼肌和胰腺中含量最高。较短的转录本可能是由于使用了另一个多聚腺苷化位点。小鼠胚胎原位杂交显示其普遍表达。YME1L1在COS-7细胞中过度表达，表现为颗粒细胞质定位，细胞核周围点状密度较高，与线粒体标记物共定位。

早老素-1（PSEN1；104311)早老素-2（PSEN2；600759)在脑cDNA文库的酵母2-杂交筛选中作为诱饵，Pellegrini等人（2001年）克隆了YME1L1，他们将其命名为PAMP。Northern blot分析检测到2个PAMP转录物具有不同的3-质体非翻译区。

▼ 基因结构

Coppola等人（2000年）确定YME1L1基因包含19个外显子。

▼ 生物化学特征

低温电子显微镜

使用低温电子显微镜，Puchades等人（2017）提出了酵母YME1中底物结合内线粒体膜AAA+质控蛋白酶的原子模型，其分辨率约为3.4。该结构揭示了腺苷三磷酸酶如何形成一个封闭的螺旋阶梯，围绕未折叠底物，将其指向平坦对称的蛋白酶环。三种共存的核苷酸状态变构地诱导酪氨酸在中央通道中的不同定位，导致底物结合并转移到带负电荷的蛋白水解室。

▼ 映射

通过基因组序列分析，Coppola等人（2000年）将YME1L1基因定位到染色体10q14。然而，总额（2008年）根据YME1L1序列的比对（GenBankAJ132637型)基因组序列（构建36.3）。

▼ 基因功能

使用Yme1基因被破坏的酵母菌株，Shah等人（2000年）发现YME1L1的转染和表达可以在对Yme1破坏的细胞致命的条件下恢复生长。Shah等人（2000年）结论是YME1L1在线粒体蛋白质代谢中起着系统发育保守作用。

MacVicar等人（2019年）结果表明，YME1L在缺氧或营养缺乏的情况下重组了原有线粒体的蛋白质组。抑制mTORC1（参见MTOR，601231)通过磷脂酸磷酸酶LIPIN1诱导脂质信号级联(605518)降低线粒体膜磷脂酰乙醇胺水平，促进蛋白质水解。YME1L降解线粒体蛋白易位酶、脂质转移蛋白和代谢酶，以急性限制线粒体生物发生并支持细胞生长。YME1L介导的线粒体重塑支持胰腺导管腺癌细胞以球形或异种移植物的形式生长。MacVicar等人（2019年）发现胰腺导管腺癌患者的肿瘤组织中也发生了类似的线粒体蛋白质组变化，表明YME1L与这些肿瘤的病理生理学有关。MacVicar等人（2019年）得出结论，他们的结果确定mTORC1-LIPIN1-YME1L轴是代谢和线粒体动力学之间界面处线粒体蛋白稳定的翻译后调节因子。

▼ 分子遗传学

4名来自沙特阿拉伯近亲家族的患者患有视神经萎缩-11（OPA11；617302),Hartmann等人（2016）在YME1L1基因（R149W；607472.0001). 结合连锁分析和全基因组测序发现的突变经Sanger测序证实。突变与家族中的疾病分离。体外功能表达研究和患者细胞研究表明，突变导致突变蛋白降解，YME1L1底物PRELID1异常处理(605733)和OPA1(605290)线粒体碎片增多，细胞增殖受损。

▼ 动物模型

线粒体内膜OPA1的蛋白水解过程是线粒体融合与分裂平衡的关键调控步骤。YMEIL和OMA1(617081)是将OPA1从长（L-OPA1）形式切割为短（S-OPA1）形式的蛋白酶。线粒体融合需要L-OPA1，S-OPA1的积累会加速线粒体分裂。Wai等人（2015）发现小鼠心肌细胞中Yme1l的靶向缺失导致Oma1对Opa1的蛋白水解裂解，并导致线粒体断裂。Ymel1突变小鼠患有扩张型心肌病、心力衰竭和早期死亡，代谢从脂肪氧化转向葡萄糖利用。虽然在Yme1l基因敲除的心肌细胞中检测到破碎的线粒体，但通过补充删除骨骼肌（一种胰岛素样组织）中的Yme11，Yme1I小鼠的心脏功能、寿命和代谢特征被逆转。给心肌细胞敲除的Yme1l突变小鼠喂食高脂肪饮食也能保护它们免受心脏和代谢缺陷的影响，但不会恢复线粒体形态。心肌细胞中Oma1和Yme1l基因的敲除阻止了L-Opa1向S-Opa1形式的转化，并恢复了正常的线粒体结构，此外还保护了Yme11突变小鼠免受心肌病和早期死亡的影响。Wai等人（2015）结论是，L-OPA1介导的线粒体融合保留了心脏功能，而其应激诱导的OMA1加工和线粒体断裂引发扩张型心肌病和心力衰竭，并且通过代谢干预可以避免心肌细胞线粒体断裂的有害影响。Wai等人（2015）还观察到，小鼠中Yme1的整体缺失是胚胎致死性的，在胚胎第9.5天和第10.5天的胚胎中观察到心力衰竭。

▼ ALLELIC变体( 1选定示例):

.0001光学萎缩11（1个家族）

YME1L1，ARG149TRP公司
  
电话：000415698

4名来自沙特阿拉伯近亲家族的患者患有视神经萎缩-11（OPA11；617302),Hartmann等人（2016）在YME1L1基因第5外显子中鉴定出纯合c.616C-T转换（c.616C-T，NM_014263），导致在线粒体靶向序列中高度保守的残基处发生arg149-trp（R149W）替代。结合连锁分析和全基因组测序发现的突变经Sanger测序证实。突变与家族中的疾病分离。根据dbSNP（构建138）、1000基因组项目、外显子测序项目和ExAC（v.0.3）数据库以及898个内部中东控制外显子对变异体进行筛选。患者细胞显示出正常水平的突变mRNA，但与对照组相比，突变蛋白水平显著降低，仅残留酶活性。体外研究表明，突变消除了线粒体靶向序列的去除，干扰了YME1L1向成熟蛋白的加工，最终导致突变蛋白的自催化降解。患者细胞显示YME1L1底物PRELID1处理异常(605733)和OPA1(605290)线粒体碎片增多，细胞增殖受损。呼吸链复合体的活性正常，但线粒体室标志物的蛋白质水平降低。结果表明，R149W突变体是一个低形态等位基因。

▼ 参考文献

  1. Coppola，M.、Pizzigoni，A.、Banfi，S.、Bassi，M.T.、Casari，G.、Incerti，B。新型截瘫相关基因YME1L1的鉴定与鉴定。基因组学66:48-542000。[公共医学：10843804,相关引文][全文]

  2. 毛重，M.B。个人沟通。马里兰州巴尔的摩，2008年11月14日。

  3. Hartmann，B.、Wai，T.、Hu，H.、MacVicar，T.，Musante，L.、Fischer-Zirnsak，B.、Stenzel，W.、Graf，R.、van den Heuvel，L.，Ropers，H.-H.、Wienker，T.F.、Hubner，C.、Langer，T.和Kaindl，A.M。纯合YME1L1突变导致线粒体病，伴有视神经萎缩和线粒体网络断裂。eLife 5:e16078，2016年。注：电子文章。[公共医学：27495975,相关引文][全文]

  4. MacVicar，T.、Ohba，Y.、Nolte，H.、Mayer，F.C.、Tatsuta，T.，Sprenger，H.-G.、Lindner，B.、Zhao，Y.，Li，J.、Bruns，C.、Kruger，M.、Habich，M.，Riemer，J.，Schwarzer，R.、Pasparakis，M.和Henschke，S.、Bruning，J.C.、Zamboni，N.、Langer，T。脂质信号通过YME1L驱动线粒体的蛋白水解重组。《自然》575:361-3652019。[公共医学：31695197,相关引文][全文]

  5. Pellegrini，L.，Passer，B.J.，Canelles，M.，Lefterov，I.，Ganjei，J.K.，Fowlkes，B.J.，Koonin，E.V.，D’Adamio，L。PAMP和PARL是两种与早老素-1和-2的COOH末端相互作用的新型金属蛋白酶。阿尔茨海默病杂志。3: 181-190, 2001.[公共医学：12214059,相关引文][全文]

  6. Puchades，C.、Rampello，A.J.、Shin，M.、Giuliano，C.J.、Wiseman，R.L.、Glynn，S.E.、Lander，G.C。线粒体内膜AAA+蛋白酶YME1的结构为底物加工提供了信息。《科学》358:eaao04642017年。注：电子文章。[公共医学：29097521,相关引文][全文]

  7. Shah，Z.H.、Hakkaart，G.A.J.、Arku，B.、de Jong，L.、van der Spek，H.、Grivell，L.A.、Jacobs，H.T。酵母线粒体AAA金属蛋白酶Yme1p的人类同源物补充了酵母yme1干扰物。FEBS信函。478: 267-270, 2000.[公共医学：10930580,相关引文][全文]

  8. Wai，T.、Garcia Prieto，J.、Baker，M.J.、Merkwirth，C.、Benit，P.、Rustin，P.、Rupez，F.J.、Barbas，C.、Ibanez，B.、Langer，T。OPA1处理失衡和线粒体断裂导致小鼠心力衰竭。《科学》350:aad01162015。注：电子文章。[公共医学：26785494,相关引文][全文]


贡献者：
Ada Hamosh-更新日期：2020年5月6日
Ada Hamosh-更新日期：2018年2月21日
Cassandra L.Kniffin-更新日期：2017年1月17日
Patricia A.Hartz-更新时间：2016年8月18日
Matthew B.Gross-更新时间：2008年11月14日
Patricia A.Hartz-更新日期：6/5/2003
创建日期：
Patricia A.Hartz：2003年10月1日
编辑历史记录：
阿洛佩兹：2021年2月16日
阿洛佩兹：2020年5月6日
卡罗尔：2019年5月15日
阿洛佩兹：2018年2月21日
卡罗尔：2017年1月21日
卡罗尔：2017年1月20日
ckniffin:2017年1月17日
卡罗尔：2016年8月19日
阿洛佩兹：2016年8月18日
mgross:2008年11月14日
wwang:2008年6月5日
毛圈布：2004年7月20日
mgross:2003年6月5日
mgross:2003年10月1日

*607472

线粒体逃逸1类1；YME1L1公司


备选标题；符号

yme11米
YME1，S.CEREVISIAE，同源，1
脯氨酸相关金属蛋白酶；PAMP公司


HGNC批准的基因符号：YME1L1

细胞遗传学位置：10p12.1   基因组坐标（GRCh38）：10:27110111-27154384 （来自NCBI）


基因-表型关系

位置 表型 表型
MIM编号		 继承 表型
映射键
第12.1页 ?视神经萎缩11 617302 常染色体隐性 三

文本

描述

YME1L1与酿酒酵母、Afg3（参见603020）、Rca1和Yme1的金属蛋白酶AAA超家族的3个成员具有显著同源性。在酵母中，这些蛋白质定位于线粒体内膜，在呼吸链复合物的组装和周转中发挥作用（由Coppola等人总结，2000年）。

克隆和表达

Coppola等人（2000年）利用数据库分析、常规筛选和5素RACE，从胎脑cDNA文库中克隆了YME1L1。推导出的716氨基酸蛋白包含一个AAA一致序列、一个ATP/GTP结合基序和一个锌依赖的结合域。YME1L1与酵母Yme1具有50%的序列同源性，与酵母Rca1具有40%的同源性，并与酵母Afg3具有39%的同源性。Northern blot分析显示，所有被检组织中的转录本约为2.6和4.4 kb，在成人心脏、骨骼肌和胰腺中含量最高。较短的转录本可能是由于使用了另一个多聚腺苷化位点。小鼠胚胎原位杂交显示其普遍表达。YME1L1在COS-7细胞中过度表达，表现为颗粒细胞质定位，细胞核周围点状密度较高，与线粒体标记物共定位。

Pellegrini等人（2001）利用早老素-1（PSEN1；104311）和早老素-2（PSEN2；600759）的C末端作为大脑cDNA文库酵母2杂交筛选的诱饵，然后筛选肝脏cDNA文室，克隆了YME1L1，他们将其命名为PAMP。Northern blot分析检测到2个PAMP转录物具有不同的3-质体非翻译区。

基因结构

Coppola等人（2000年）确定YME1L1基因包含19个外显子。

生物化学特征

低温电子显微镜

Puchades等人（2017年）利用冷冻电子显微镜提出了酵母YME1中底物结合内线粒体膜AAA+质控蛋白酶的原子模型，其分辨率约为3.4-agstrom。该结构揭示了腺苷三磷酸酶如何形成一个封闭的螺旋阶梯，围绕未折叠底物，将其指向平坦对称的蛋白酶环。三种共存的核苷酸状态变构地诱导酪氨酸在中央通道中的不同定位，导致底物结合并转移到带负电荷的蛋白水解室。

映射

通过基因组序列分析，Coppola等人（2000）将YME1L1基因映射到染色体10q14。然而，Gross（2008）根据YME1L1序列（GenBank AJ132637）与基因组序列（构建36.3）的比对，将YME1L2基因映射到染色体10p12.1。

基因功能

Shah等人（2000年）使用Yme1基因被破坏的酵母菌株，发现YME1L1的转染和表达可以在对Yme1破坏的细胞致命的条件下恢复生长。Shah等人（2000年）得出结论，YME1L1在线粒体蛋白质代谢中起着系统发育保守的作用。

MacVicar等人（2019）表明，YME1L在缺氧或营养缺乏的情况下重新连接了先前存在的线粒体的蛋白质组。mTORC1的抑制（参见MTOR，601231）通过磷脂酸磷酸酶LIPIN1（605518）诱导了脂质信号级联反应，从而降低线粒体膜中的磷脂酰乙醇胺水平并促进蛋白质水解。YME1L降解线粒体蛋白转位酶、脂质转运蛋白和代谢酶，严重限制线粒体生物生成并支持细胞生长。YME1L介导的线粒体重塑支持胰腺导管腺癌细胞以球形或异种移植物的形式生长。MacVicar等人（2019年）发现，胰腺导管腺癌患者的肿瘤组织中发生了类似的线粒体蛋白质组变化，表明YME1L与这些肿瘤的病理生理学有关。MacVicar等人（2019年）得出结论，他们的结果确定mTORC1-LIPIN1-YME1L轴是代谢和线粒体动力学之间接口处线粒体蛋白质稳态的翻译后调节器。

分子遗传学

Hartmann等人（2016）在一个患有视神经萎缩-11（OPA11；617302）的沙特阿拉伯近亲家庭的4名患者中发现了YME1L1基因中的纯合错义突变（R149W；607472.0001）。结合连锁分析和全基因组测序发现的突变经Sanger测序证实。突变与家族中的疾病分离。体外功能表达研究和患者细胞研究表明，突变导致突变蛋白降解，YME1L1底物PRELID1（605733）和OPA1（605290）处理异常，线粒体碎片增加，细胞增殖受损。

动物模型

线粒体内膜OPA1的蛋白水解过程是线粒体融合与分裂平衡的关键调控步骤。YMEI1L和OMA1（617081）是将OPA1从长型（L-OPA1）裂解为短型（S-OPA1）的蛋白酶。线粒体融合需要L-OPA1，S-OPA1的积累会加速线粒体分裂。Wai等人（2015年）发现，小鼠心肌细胞中Yme1l的靶向缺失导致Oma1对Opa1的蛋白水解裂解，并导致线粒体断裂。Ymel1突变小鼠患有扩张型心肌病、心力衰竭和早期死亡，代谢从脂肪氧化转向葡萄糖利用。虽然在Yme1l基因敲除的心肌细胞中检测到破碎的线粒体，但通过补充删除骨骼肌（一种胰岛素样组织）中的Yme11，Yme1I小鼠的心脏功能、寿命和代谢特征被逆转。给心肌细胞敲除的Yme1l突变小鼠喂食高脂肪饮食也可以保护它们免受心脏和代谢缺陷的影响，而不会恢复线粒体形态。心肌细胞中Oma1和Yme1l基因的敲除阻止了L-Opa1向S-Opa1形式的转化，并恢复了正常的线粒体结构，此外还保护了Yme11突变小鼠免受心肌病和早期死亡的影响。Wai等人（2015年）得出结论，L-OPA1介导的线粒体融合可保护心脏功能，而其应激诱导的OMA1处理和线粒体断裂可引发扩张型心肌病和心力衰竭，代谢干预可以避免心肌细胞线粒体断裂的有害影响。Wai等人（2015年）还观察到，小鼠中Yme1的整体缺失是胚胎致死性的，在胚胎第9.5天和第10.5天的胚胎中观察到心力衰竭。

ALLELIC变体 1选定示例）：

.0001光学萎缩11（1个家族）

YME1L1，ARG149TRP公司
SNP:rs1057519312，gnomAD:rs1057519312，临床变量：RCV000415698

Hartmann等人（2016）在4名患有视神经萎缩-11（OPA11；617302）的沙特近亲家族患者中，在YME1L1基因第5外显子中发现了纯合子c.616C-T转换（c.616C-T，NM_014263），导致线粒体靶向序列中高度保守残基的arg149-trp（R149W）替换。结合连锁分析和全基因组测序发现的突变经Sanger测序证实。突变与家族中的疾病分离。根据dbSNP（构建138）、1000基因组项目、外显子测序项目和ExAC（v.0.3）数据库以及898个内部中东控制外显子对变异体进行筛选。与对照组相比，患者细胞的突变mRNA水平正常，但突变蛋白水平显著降低，仅残留酶活性降低。体外研究表明，突变消除了线粒体靶向序列的去除，干扰了YME1L1向成熟蛋白的加工，最终导致突变蛋白的自催化降解。患者细胞显示YME1L1底物PRELID1（605733）和OPA1（605290）处理异常，线粒体碎片增多，细胞增殖受损。呼吸链复合体的活性正常，但线粒体室标志物的蛋白质水平降低。结果表明，R149W突变体是一个低形态等位基因。

参考文献

  1. Coppola，M.、Pizzigoni，A.、Banfi，S.、Bassi，M.T.、Casari，G.、Incerti，B。新型截瘫相关基因YME1L1的鉴定与鉴定。基因组学66:48-542000。[PubMed:10843804][全文：https://doi.org/10.1006/geno.2000.6136]

  2. 毛重，M.B。个人沟通。马里兰州巴尔的摩，2008年11月14日。

  3. Hartmann，B.、Wai，T.、Hu，H.、MacVicar，T.，Musante，L.、Fischer-Zirnsak，B.、Stenzel，W.、Graf，R.、van den Heuvel，L.，Ropers，H.-H.、Wienker，T.F.、Hubner，C.、Langer，T.和Kaindl，A.M。纯合YME1L1突变导致线粒体病，伴有视神经萎缩和线粒体网络断裂。电子生活5:e160782016。注：电子文章。[公共医学：27495975][全文：https://doi.org/10.7554/eLife.16078]

  4. MacVicar，T.、Ohba，Y.、Nolte，H.、Mayer，F.C.、Tatsuta，T.，Sprenger，H.-G.、Lindner，B.、Zhao，Y.，Li，J.、Bruns，C.、Kruger，M.、Habich，M.，Riemer，J.，Schwarzer，R.、Pasparakis，M.和Henschke，S.、Bruning，J.C.、Zamboni，N.、Langer，T。脂质信号通过YME1L驱动线粒体的蛋白水解重组。《自然》575:361-3652019。[公共医学：31695197][全文：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1738-6]

  5. Pellegrini，L.、Passer，B.J.、Canelles，M.、Lefterov，I.、Ganjei，J.K.、Fowlkes，B.J.、Koonin，E.V.、D’Adamio，L。PAMP和PARL是两种与早老素-1和-2的COOH末端相互作用的新型金属蛋白酶。阿尔茨海默病杂志。3: 181-190, 2001.[公共医学：12214059][全文：https://doi.org/10.3233/jad-2001-3203]

  6. Puchades，C.、Rampello，A.J.、Shin，M.、Giuliano，C.J.、Wiseman，R.L.、Glynn，S.E.、Lander，G.C。线粒体内膜AAA+蛋白酶YME1的结构为底物加工提供了信息。《科学》358:eaao04642017年。注：电子文章。[公共医学：29097521][全文：https://doi.org/10.1126/science.aao0464]

  7. Shah，Z.H.、Hakkaart，G.A.J.、Arku，B.、de Jong，L.、van der Spek，H.、Grivell，L.A.、Jacobs，H.T。酵母线粒体AAA金属蛋白酶Yme1p的人类同源物补充了酵母yme1干扰物。FEBS信函。478: 267-270, 2000.[公共医学：10930580][全文：https://doi.org/10.1016/s0014-5793(00)01859-7]

  8. Wai，T.、Garcia-Prieto，J.、Baker，M.J.、Merkwirth，C.、Benit，P.、Rustin，P.，Ruperez，F.J.、Barbas，C.、Ibanez，B.、Langer，T。OPA1处理失衡和线粒体断裂导致小鼠心力衰竭。《科学》350:aad01162015。注：电子文章。[公共医学：26785494][全文：https://doi.org/10.1126/science.aad0116]


贡献者：
Ada Hamosh-更新日期：2020年5月6日
Ada Hamosh-更新日期：2018年2月21日
Cassandra L.Kniffin-更新日期：2017年1月17日
Patricia A.Hartz-更新时间：2016年8月18日
Matthew B.Gross-更新时间：2008年11月14日
Patricia A.Hartz-更新时间：2003年6月5日

创建日期：
Patricia A.Hartz：2003年10月1日

编辑历史记录：
阿洛佩兹：2021年2月16日
阿洛佩兹：2020年5月6日
卡罗尔：2019年5月15日
阿洛佩兹：2018年2月21日
卡罗尔：2017年1月21日
卡罗尔：2017年1月20日
ckniffin:2017年1月17日
颂歌：2016年8月19日
阿洛佩兹：2016年8月18日
mgross:2008年11月14日
wwang:2008年6月5日
特里：2004年7月20日
mgross:2003年6月5日
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