条目-*606962-WW结构域结合蛋白2;工作分解图2-OMIM公司
 
*606962

WW结构域结合蛋白2;工作分解图2


HGNC批准的基因符号:工作分解图2

细胞遗传学位置:17季度25.1   基因组坐标(GRCh38):17:75,845,699-75,856,436 (来自NCBI)


基因表型关系
位置 表型 表型
MIM编号
继承 表型
映射键
17季度25.1 耳聋,常染色体隐性遗传107 617639 应收账

文本

描述

WBP2编码WW域结合蛋白-2,作为雌激素受体α(ESR1;133430)孕酮受体(PGR);607311)(汇总人Buniello等人,2016年).


克隆和表达

使用小鼠cDNA表达库的功能屏幕,Chen和Sudol(1995)克隆了2个配体,他们将其命名为Wbp1(606961)与人类Yes激酶相关蛋白(YAP)WW结构域结合的Wpb2;606608). 球状WW结构域由38到40个半导体氨基酸组成,通过与聚脯氨酸配体的结合介导蛋白质与蛋白质的相互作用。因此,其功能类似于Src同源-3(SH3)结构域。序列比较显示,2个Wpb2蛋白之间没有同源性,除了在一个短的富含脯氨酸的区域,该区域包含不变残基PPPPY,作者将其命名为PY基序。Wbp1包含单个PY基序,而Wbp2包含2个正向基序和1个反向基序。WW和SH3结构域之间的结构相似性是由含有带电氨基酸的β环包围的保守芳香残基的疏水核心。对多个人体组织进行的Northern blot分析显示,2.0kb WBP2转录本普遍表达。

使用部分小鼠cDNA作为探针,Chen等人(1997)从人肺成纤维细胞cDNA文库中克隆WBP2。该cDNA编码一个推导出的268-氨基酸蛋白,与小鼠蛋白具有94%的序列一致性。

Buniello等人(2016)声明人类WBP2有10种蛋白编码变体,而小鼠同源物中只有2种亚型。作者发现,小鼠的两种亚型都存在于大脑和内耳中,较长的亚型(包含外显子5)在内耳中更为丰富,而较短的亚型,缺少外显子五,在大脑中更丰富。


基因功能

由于Wbp1只包含一个PY基序,Chen和Sudol(1995)将其用作模型蛋白,以表征PY和WW结构域之间的相互作用。通过诱变和Western配体印迹分析,他们确定PY基序的所有残基都与WW结构域结合,P2、P3和Y5对于最佳结合至关重要,但并不完全足够。Chen等人(1997)确认并完善了共识PY基序为XPPXW。


映射

通过FISH,Chen等人(1997)将WBP2基因定位到染色体17q25。


分子遗传学

利用目标下一代测序技术筛查中国8087名耳聋先证者和1823名未受影响的对照者,Buniello等人(2016)确定2名常染色体隐性聋先证者-107(DFNB107;617639)WBP2基因有复合杂合错义突变(606962.0001-606062.0003). 每个家庭的父母都是其中一个突变的杂合子。


动物模型

Buniello等人(2016)利用Wbp2缺陷小鼠的听觉脑干反应(ABR)对听力损伤进行高通量筛查。在P14,ABR阈值与窝友对照组相当。对24 kHz及以上频率的敏感性在4周时明显丧失,在14周和28周时变得更加明显,在44周时扩展到较低频率。Buniello等人(2016)证明听力损失与Esr1、Esr2表达减少有关(601663)以及耳蜗中的Pgr和关键突触后蛋白表达的中断。Wbp2突变体是可育的,没有其他异常。


ALLELIC变体( 3精选示例)以下为:

.0001耳聋,自动耳塞107

在2名无关的中国儿童中,一名5岁男孩和一名9岁女孩患有常染色体隐性聋(DFNB107;617639),Buniello等人(2016)确定WBP2基因中的复合杂合错义突变。两个孩子都经历了约478G-a的转变(202022024卢比)在外显子5中,导致ala160-thr(A160T)替换。该男孩在外显子7中也有c.671C-T转换,导致ala224-val(A224V)替换(606962.0002);该女孩的第5外显子也有c.487A-c的颠倒,导致了met163-to-leu(M163L)的替代(606962.0003). Ala160和ala224是物种间保存良好的残基,而met163具有平均保存分数。在WBP2的10个已知蛋白编码变异体中,ala160和met163残基除一个外都存在(转录本3),ala224残基存在于7个剪接变异体,但不存在于转录本9、10或11中。


0.0002耳聋,常染色体隐性遗传107

为了讨论WBP2基因中的c.671C-T转换导致ala224-val(A224V)替代,在常染色体隐性聋-107(DFNB107;617639)由Buniello等人(2016),请参阅606962.0001.


.0003耳聋,自动耳塞107

为了讨论WBP2基因的c.487A-c颠倒,导致met163-to-leu(M163L),这是在一名常染色体隐性聋-107(DFNB107;617639)由Buniello等人(2016),请参阅606962.0001.


参考文献

  1. Buniello,A.,Ingham,N.J.Lewis,M.A.,Huma,S.C.,Martinez-Vega,R.,Varela-Nieto,I.,Vizcay-Barrena,G.,Fleck,R.A.,Houston,O.,Bardhan,T.,Johnson,S.L.,White,J.K.,Yuan,H.,Marcotti,W.,Steel,K.P。Wbp2是耳蜗正常谷氨酸能突触所必需的,对听力至关重要。EMBO分子。医学杂志8:191-2072016。[公共医学:26881968,相关引文][全文]

  2. Chen,H.I.,Einbond,A.,Kwak,S.-J.,Linn,H.,Koepf,E.,Peterson,S.,Kelly,J.W.,Sudol,M。人类Yes相关蛋白及其含聚脯氨酸配体WW结构域的特征。生物学杂志。化学。272: 17070-17077, 1997.[公共医学:9202023,相关引文][全文]

  3. Chen,H.I.,Sudol,M。Yes相关蛋白的WW结构域结合富含脯氨酸的配体,这与Src同源3-结合模块的共识不同。程序。美国国家科学院。科学。92: 7819-7823, 1995.[公共医学:7644498,相关引文][全文]


贡献者:
Carol A.Bocchini-更新时间:2017年8月23日
创建日期:
Patricia A.Hartz:2002年5月22日
卡罗尔:2017年8月24日
卡罗尔:2017年8月23日
阿洛佩兹:2003年4月11日
卡罗尔:2002年5月22日
卡罗尔:2002年5月22日

*606962

WW结构域结合蛋白2;工作分解图2


HGNC批准的基因符号:WBP2

细胞遗传学位置:17q25.1   基因组坐标(GRCh38):17:75845699-75856436 (来自NCBI)


基因表型关系

位置 表型 表型
MIM编号
继承 表型
映射键
17季度25.1 耳聋,常染色体隐性遗传107 617639 常染色体隐性遗传

文本

描述

WBP2编码WW域结合蛋白-2,作为雌激素受体α(ESR1;133430)和孕酮受体(PGR;607311)的转录辅激活物(由Buniello等人总结,2016年)。


克隆和表达

Chen和Sudol(1995)利用小鼠cDNA表达库的功能筛选,克隆了2个配体,分别命名为Wbp1(606961)和Wpb2,它们与人类Yes激酶相关蛋白(YAP;606608)的WW结构域结合。球状WW结构域由38到40个半导体氨基酸组成,通过与聚脯氨酸配体的结合介导蛋白质与蛋白质的相互作用。因此,其功能类似于Src同源-3(SH3)结构域。序列比较显示,2个Wpb2蛋白之间没有同源性,除了在一个短的富含脯氨酸的区域,该区域包含不变残基PPPPY,作者将其命名为PY基序。Wbp1包含单个PY基序,而Wbp2在正向包含2个,在反向包含1个。WW和SH3结构域之间的结构相似性是一个由保守芳香残基组成的疏水核,其周围环绕着含有带电氨基酸的β环。对多个人体组织进行的Northern blot分析显示,2.0kb WBP2转录本普遍表达。

Chen等人(1997年)使用部分小鼠cDNA作为探针,从人肺成纤维细胞cDNA文库中克隆了WBP2。该cDNA编码一个推导出的268-氨基酸蛋白,与小鼠蛋白具有94%的序列一致性。

Buniello等人(2016年)指出,人类WBP2有10种蛋白编码变体,而小鼠同源物中只有2种亚型。作者发现,小鼠的两种亚型都存在于大脑和内耳中,较长的亚型(包含外显子5)在内耳中更为丰富,而较短的亚型,缺少外显子五,在大脑中更丰富。


基因功能

由于Wbp1只包含一个PY基序,Chen和Sudol(1995)将其作为模型蛋白来表征PY和WW结构域之间的相互作用。通过诱变和Western配体印迹分析,他们确定PY基序的所有残基都与WW结构域结合,P2、P3和Y5对于最佳结合至关重要,但并不完全足够。Chen等人(1997年)确认并完善了共识PY基序为XPPXW。


映射

Chen等人(1997年)通过FISH将WBP2基因定位到染色体17q25。


分子遗传学

Buniello等人(2016年)通过目标下一代测序筛选了中国8087名耳聋先证者和1823名未受影响的对照者,确定了2名常染色体隐性耳聋-107(DFNB107;617639)先证者,他们的WBP2基因(606962.001-606062.003)存在复合杂合错义突变。每个家庭的父母都是其中一个突变的杂合子。


动物模型

Buniello等人(2016年)利用Wbp2缺陷小鼠的听觉脑干反应(ABR)对听力损伤进行了高通量筛查。在P14,ABR阈值与窝友对照组相当。对24 kHz及以上频率的敏感性在4周时明显丧失,在14周和28周时变得更加明显,在44周时扩展到较低频率。Buniello等人(2016年)证明,听力损失与耳蜗中Esr1、Esr2(601663)和Pgr表达减少以及关键突触后蛋白表达中断有关。Wbp2突变体是可育的,没有其他异常。


ALLELIC变体 3个选定示例):

.0001耳聋,自动耳塞107

WBP2,ALA160THR({dbSNP rs202022024})
SNP:rs202022024,gnomAD:rs202022024,临床变量:RCV000499621

Buniello等人(2016)在2名无亲缘关系的中国常染色体隐性聋儿童(DFNB107;617639)中,一名5岁男孩和一名9岁女孩发现了WBP2基因中的复合杂合错义突变。这两名儿童在外显子5中都有c.478G-a转换(rs202022024),导致ala160-thr(A160T)替代。该男孩在外显子7中也有c.671C-T转换,导致ala224-val(A224V)替换(606962.002);该女孩第5外显子也有c.487A-c颠倒,导致met163-to-leu(M163L)替代(606962.003)。Ala160和ala224是物种间保存良好的残基,而met163具有平均保存分数。在WBP2的10个已知蛋白编码变异体中,ala160和met163残基除一个外都存在(转录本3),ala224残基存在于7个剪接变异体,但不存在于转录本9、10或11中。


.0002耳聋,自动耳塞107

白细胞介素2,ALA224VAL
SNP:rs1555604549,临床变量:RCV000501384

关于WBP2基因中c.671C-T转变导致ala224-val(A224V)替代的讨论,Buniello等人(2016年)在一名常染色体隐性聋-107(DFNB107;617639)男孩的复合杂合状态中发现,见606962.0001。


.0003耳聋,自动耳塞107

WBP2,MET163LEU公司
SNP:rs1555604710,临床变量:RCV000503796

Buniello等人(2016)在一名常染色体隐性耳聋-107(DFNB107;617639)女孩中发现了WBP2基因中的c.487A-c颠换,导致met163变为leu(M163L),处于复合杂合状态。(2016),见606962.0001。


参考文献

  1. Buniello,A.,Ingham,N.J.Lewis,M.A.,Huma,S.C.,Martinez-Vega,R.,Varela-Nieto,I.,Vizcay-Barrena,G.,Fleck,R.A.,Houston,O.,Bardhan,T.,Johnson,S.L.,White,J.K.,Yuan,H.,Marcotti,W.,Steel,K.P。Wbp2是耳蜗正常谷氨酸能突触所必需的,对听力至关重要。EMBO分子。医学杂志8:191-2072016。[公共医学:26881968][全文:https://doi.org/10.15252/emmm.201505523]

  2. Chen,H.I.、Einbond,A.、Kwak,S.-J.、Linn,H.、Koepf,E.、Peterson,S.、Kelly,J.W.、Sudol,M。人类Yes相关蛋白及其含聚脯氨酸配体WW结构域的特征。生物学杂志。化学。272: 17070-17077, 1997.[公共医学:9202023][全文:https://doi.org/10.1074/jbc.272.27.17070]

  3. Chen,H.I.,Sudol,M。Yes相关蛋白的WW结构域结合富含脯氨酸的配体,这与Src同源3-结合模块的共识不同。程序。美国国家科学院。科学。92: 7819-7823, 1995.[公共医学:7644498][全文:https://doi.org/10.1073/pnas.92.17.7819]


贡献者:
Carol A.Bocchini-更新时间:2017年8月23日

创建日期:
Patricia A.Hartz:2002年5月22日

编辑历史记录:
卡罗尔:2017年8月24日
卡罗尔:2017年8月23日
脱发:2003年4月11日
卡罗尔:2002年5月22日
卡罗尔:2002年5月22日