此条目使用数字符号(#),因为有证据表明常染色体显性聋-36(DFNA36)是由染色体9q21上跨膜耳蜗表达基因-1(TMC1;606706)的杂合突变引起的。
另见常染色体隐性聋,命名为DFNB7或DFNB11(600974),由同一基因突变引起。
Kurima等人(2002年)确定了一个北美大家族分离的常染色体显性非综合征双侧对称感音神经性耳聋,开始于5至10岁,在10至15年内迅速发展为重度耳聋。受影响的个体在发育史、病史或体检中没有前庭缺陷的证据。
Kitajiri等人(2007年)报告了一个北美白种人家族,患有常染色体显性非综合征舌后进行性感音神经性聋。这个家庭的听力损失开始于生命的第二个十年,最初影响高频,到第四或第五个十年发展为所有频率的重度耳聋。
Zhao等人(2014年)报告了一个6代中国大家庭,其发病年龄为5至28岁,为语言后双侧进行性听力损失。听力损失似乎在发病时影响到高频率的轻度或中度听力损失,后来又涉及到低频听力损失。听力测试图显示,耳聋最终发展到严重程度。同时也出现了皮肤癣。
在15名患有DFNA36的日本患者中,Nishio和Usami(2022)显示,根据患者年龄的不同,听力损失的严重程度从中度到重度不等。大多数患者报告说,他们的听力损失是进行性的,大多数患者还伴有耳鸣。只有2名患者报告有眩晕发作。来自1个家族的3名成员在9岁、11岁和13岁时听力正常,他们是1个家族TMC1致病性变体的杂合子;携带相同变体的其他家庭成员在33岁、35岁和61岁时有严重的听力损失。高频段的听力水平比低频段的听力下降得更快。
Zhao等人(2014)报告的该家族听力损失的传播模式与常染色体显性遗传一致。
在一个常染色体显性遗传性听力损失的北美大家族中,Kurima等人(2002年)发现与染色体9q13-q21上跨越先前绘制的DFNB7/B11区间的标记相关。该位点命名为DFNA36。
在一个患有常染色体显性遗传性听力损失的北美大家庭的受影响成员中,Kurima等人(2002)在TMC1基因中发现了一个杂合突变(D572N;606706.001)。此外,在10个常染色体隐性聋DFNB7/B11家系中发现了致病性TMC1突变。
在一个常染色体显性非综合征舌后进行性感音神经性聋的北美白种人家族中,Kitajiri等人(2007年)发现了与染色体9q13-q21上的DFNA36位点的关联;TMC1基因的分析揭示了错义突变的杂合性(D572H;606706.0004)。Kitajiri等人(2007年)发现,与之前报道的D572N突变家族相比,该家族在所有刺激频率下的听力损失进展较慢,这表明可能存在基因型/表型相关性。
Zhao等人(2014)在患有DFNA36的中国6代大家族的受影响成员中,在TMC1基因中发现了一个杂合错义突变(M418K;606706.007)。替换与Bth小鼠中的M412K突变同源(见动物模型)。通过全基因组测序发现的突变与该家族中的疾病分离。
在约12000名日本非综合征感音神经性耳聋患者的队列中,Nishio和Usami(2022年)确定了15名TMC1常染色体显性遗传和变异的先证者,DFNA36的患病率为0.61%(15/2462)。在11个与DFNA36无关的家族中发现的最常见变异是TMC1基因中的杂合错义突变(D543N;606706.008)。所有11个家族中都存在相同的单倍型,这表明该变异是作为创始突变发生的。
Hilgert等人(2008)报道了一个患有常染色体显性非综合征性听力损失的危地马拉家庭。中频听力损伤始于生命的第一个十年,并逐渐影响到所有频率。频率越高,进展速度越快,导致几十年后听力下降。全基因组连锁分析显示,在9q与DFNA36位点连锁,最大lod得分为4.44。然而,在TMC1基因中没有发现致病性突变。相反,在染色体9q12-q13上的TJP2基因(607709)中发现了一个推测的asp924-to-val(D924V)变体。在207份对照样品中未发现该变体,该变体位于保守残基中,通过生物信息学分析预测其稳定性降低。在另外26个分离性耳聋的小家庭中未发现其他TJP2突变。Hilgert等人(2008年)指出,TJP2中的D924V变异体不能最终证明是危地马拉家族中耳聋的病因,并建议该家族可能确实在TMC1基因编码区之外或该区域的另一个基因中发生突变。
在小鼠耳聋突变体“贝多芬”(Bth)中,Vreugde等人(2002年)在Tmc1基因中发现了一个met412-to-lys(M412K)错义突变;因此,Bth是常染色体显性DFNA36的小鼠模型。同样,映射到小鼠19号染色体的隐性耳聋突变“dn”是一种由TMC1基因突变引起的严重先天性耳聋模型DFNB7/DFNB11(600974)。
Shibata等人(2016年)发现,病毒载体中携带的人工microRNA单次脑内注射可减缓Bth小鼠长达35周的听力损失进展。初步研究表明,所选的microRNA选择性地抑制了与人类M418K(606706.007)同源的显性获得功能突变体M412K等位基因。与未经处理的小鼠相比,经过处理的小鼠的毛细胞存活率也有所提高。研究结果证明了RNA干扰介导的内源性耳聋等位基因抑制在耳蜗损伤发生前减缓常染色体显性聋进展的可行性。