STRC基因编码立体纤毛,立体纤毛是一种大型细胞外结构蛋白,存在于内耳外毛细胞的立体纤毛中。它与水平顶部连接件和顶盖膜附着冠有关,这对睫状体尖端的正确内聚和定位很重要(Verpy等人,2001;Francey等人,2012总结)。
为了识别遗传性耳聋中突变的基因,Verpy等人(2001年)开发了一种基于内耳中特异或优先表达基因识别的候选基因方法。他们鉴定了一个来自前庭文库的小鼠克隆,该文库与DFNB16基因座内来自15q15染色体区域的几个人类基因组克隆同源。人类STRC蛋白由1809个氨基酸组成,包含一个假定的信号肽和几个疏水片段。Verpy等人(2001年)使用免疫组织标记法证明,在小鼠内耳中,立体纤毛仅在感觉毛细胞中表达,并与静纤毛相关,静纤毛是形成声音刺激机械感受结构的硬微绒毛。
STRC基因包含29个外显子,约19 kb,并且是串联复制的,第二个拷贝的编码序列被外显子20中的终止密码子中断(Verpy等人,2001)。这两个拷贝位于端粒到着丝粒的方向,相距不到100kb。
Verpy等人(2001年)在DFNB16的候选区域内的染色体15q15上确定了STRC基因。
假基因
STRC位于一个复杂的基因组区域,其特征是存在大量片段重复,其中包括一个STRC假基因,其编码序列99.6%保守(由Francey等人总结,2012年)。
常染色体隐性聋16
在患有常染色体隐性遗传非综合征感音神经性耳聋-16(DFNB16;603720)的巴基斯坦近亲家族的受影响成员中,Verpy等人(2001)在STRC基因(606440.001)中发现了纯合截断突变。患有该疾病的一个法国家庭的受影响成员是移码突变(606440.002)和含有29个编码外显子的STRC基因拷贝中的大缺失(60644.0003)的复合杂合子。
Francey等人(2012年)使用3种不同的基因分型阵列平台和Sanger测序分析了659名GJB2(121011)突变阴性的感音神经性耳聋先证者。利用阵列基因分型信息和测序数据,作者鉴定出17个STRC缺失,包括7个纯合缺失和9个杂合缺失;仅用2例患者的测序数据,他们鉴定出1例杂合缺失。在对点突变进行测序后,他们发现9个杂合缺失先证者中有6个携带STRC基因的新变体;其中4个变异体经亲本分析证实为反式等位基因。所有双等位基因STRC改变患者均有轻度至中度听力损失。研究结果表明,STRC可能是非综合征性感音神经性聋的常见病因。没有对缺失和变异进行功能研究。
Vona等人(2015年)在4名患有DFNB16的无关儿童中发现了STRC基因的双等位基因改变。三名患者因基因缺失和假定致病点突变而为复合杂合子,1名患者因2个假定致病点变异而为复合混合子。未对变体进行功能研究。这些患者是从94名GJB2(121011)/GJB6(604418)阴性的感音神经性耳聋患儿中确定的,这些患儿接受了基因分析。Vona等人(2015)强调了STRC基因缺失和突变的技术检测、评估和解释方面的困难。
耳聋-无能综合征
Dgany等人(2002)报道了一个法国家庭,其中一名56岁的男性和他的两个兄弟患有I型先天性红细胞生成障碍性贫血(CDA1;224120)、弱精子症和非综合征性耳聋。他们确定codanin基因(N598S;607465.003)内的点突变纯合子是I型CDA的原因。Avidan等人(2003年)发现,这3个同胞也是纯合子,在染色体15q15中约有70-kb的缺失,这删除了整个立体纤毛基因并截断了CATSPER2基因(607249)。Avidan等人(2003年)认为,功能性立体交叉素的缺乏(在非综合征性感音神经性耳聋中突变)和CATSPER2(精子中唯一表达的电压门控阳离子通道)可能分别解释了所观察到的耳聋和男性不育表型(611102)。
在分离非综合征性耳聋和男性不育的3个伊朗近亲家庭中,Zhang等人(2007)在染色体15q15.3上发现了一个约100-kb的缺失区域,涉及KIAA0377(610979)、CKMT1B(123290)、STRC和CATSPER2。这些家族没有相同的缺失,单倍型分析表明这些家族没有共同的祖先;作者指出,染色体15q15.3上的大量串联重复序列使其易于重排。Zhang等人(2007年)指出,这些家庭的听力损失表型与DFNB16相似,表明STRC缺失与他们的耳聋有因果关系。
Vona等人(2015年)报告了3名患者,其中包括2名男孩和1名女孩,他们在出生到儿童早期之间出现感音神经性耳聋。所有人都有STRC和CATSPER2基因的纯合缺失。研究时,所有人都处于青春期前,未进行生育评估。一名男孩患有其他先天性异常和共病,这可能与耳聋无关。这些患者是从94名GJB2/GJB6阴性的感音神经性耳聋患儿中确定的,这些患儿接受了基因分析。
Verpy等人(2008)检测到立体纤毛与水平顶部连接物有关,该连接物是连接外部毛细胞发束内相邻立体纤毛的横向连接物。作者发现,这些联系在进行性失聪的stereocilin-null突变小鼠中不存在。然而,在听力开始时,他们的耳蜗灵敏度和频率调谐几乎正常,尽管掩蔽大大减少,并且完全没有声波和电波失真。根据这种独特的功能情况,Verpy等人(2008年)得出结论,耳蜗波形畸变的主要来源是由水平顶部连接器施加的约束而非机电换能器通道的固有非线性行为导致的偏转依赖性发束刚度。