条目-*605242-USH1蛋白质网络成分谐波；美国H1C-OMIM公司

 
 
*605242

USH1蛋白网络成分和谐蛋白；美国H1C


备选标题；符号

USH1C基因
和谐（HARMONIN）
含有PDZ结构域的蛋白质，73-KD；PDZ73型


HGNC批准的基因符号：美国H1C

细胞遗传学位置：11页15.1   基因组坐标（GRCh38）：11:17,493,900-17,544,416 （来自NCBI）


基因-表型关系
位置 表型 表型
MIM编号		 继承 表型
映射键
11页15.1 耳聋，常染色体隐性遗传18A 602092 应收账 三
Usher综合征，1C型 276904 应收账 三

文本

▼ 克隆和表达

通过血清学表达克隆，Scanlan等人（1999年）从转移性结肠癌cDNA表达库中克隆出USH1C，他们将其命名为PDZ73。推导出的全长652氨基酸蛋白质的计算分子量约为73kD。它包含一个N-末端结构域，后面跟着2个PDZ结构域；具有二分核定位信号的线圈区域；PEST降解序列；第三PDZ域；和C末端结构域。PDZ73还具有一个N-糖基化位点和17个假定的磷酸化位点。Scanlan等人（1999）确定了几种剪接变体。一个变体编码一个推导出的403-氨基酸蛋白，其计算分子量约为45kD。该变体缺乏全长蛋白的C末端一半，包括PEST序列、第三个PDZ结构域和C末端区域。另一种变体主要存在于大脑中，编码一种假定的328氨基酸蛋白质，其计算分子量约为37 kD。这种变体缺乏全长蛋白质的N末端一半，并且开始于部分线圈结构域。Northern blot分析显示，小肠、结肠、胰腺、肾脏和肝脏中有一个2.4kb的主要转录物表达，而睾丸中的表达水平较低。尽管2.4kb的转录本在整个大脑中表达，但编码37kD蛋白的1.3kb转录本占主导地位。特定脑区的Northern blot分析检测到1.3kb转录物在脊髓和髓质中的特异性表达。RT-PCR检测到在20个测试样本中的13个样本中与73-kD蛋白对应的转录物的表达。与45-kD蛋白相对应的转录物仅在结肠、小肠、睾丸、大脑和肾脏中检测到表达。其他变异体表现出更有限的表达。PDZ73的免疫组织化学定位显示其在上皮细胞中表达，特别是在小肠顶端细胞边缘、肾脏近端和远端皮质小管以及结肠上皮的细胞质中。Scanlan等人（1999）相信这些切片中染色的蛋白质代表45-kD亚型。

Usher综合征I型是一种常染色体隐性感觉缺陷，包括先天性深部感觉神经性耳聋、前庭功能障碍和进行性视网膜色素变性引起的失明。Usher综合征IC型（USH1C；276904)是一种映射到11p14.3的亚型，曾在路易斯安那州阿卡迪亚人和黎巴嫩家庭中描述过。通过研究源自内耳感觉区的消减小鼠cDNA文库，Verpy等人（2000年）证明Usher综合征IC型相关基因编码PDZ结构域蛋白。他们将USH1C基因编码的蛋白质命名为“harmonin”，来自希腊语单词“harmonia”，意思是“组装”他们表明，在小鼠内耳中，只有感觉毛细胞表达和谐蛋白。内耳Ush1c转录物预测了几种谐波亚型，其中一些含有额外的线圈结构域和富含脯氨酸和丝氨酸的区域。其中几份抄本没有出现在眼前。

蒙特尔（2000）审查了美国卫生研究院报告提供的关于USH1C基因的信息Verpy等人（2000年）和Bitner-Glindzicz等人（2000年）复合物中信号和细胞骨架蛋白的组织由多个蛋白质相互作用域组成的支架蛋白协调。其中一个模块是PDZ结构域，即已知含有该结构域的前三种蛋白质：PSD95(602887)，DLG（请参阅604090)、和ZO1(601009).

▼ 映射

通过基因组序列分析和FISH，Scanlan等人（1999）将PDZ73基因定位到染色体11p15.4-p15.1。

▼ 基因功能

西门子等（2002）表明和谐蛋白和CDH23(605516)另一种蛋白质是导致Usher综合征的突变位点，形成蛋白质复合体。调和蛋白中的两个PDZ结构域与CDH23细胞质结构域中的两种互补结合面相互作用。其中一个结合面被一个选择性剪接的CDH23外显子编码的序列破坏，该外显子在耳朵中表达，但在视网膜中不表达。在耳朵中，CDH23和harmonin在毛细胞的静纤毛和感光细胞层内的视网膜中表达。因为Cdh23-缺乏小鼠的静纤毛张开，西门子等（2002）提示CDH23和harmonin是将静纤毛连接成束的跨膜复合物的一部分，这种复合物的形成缺陷可能会破坏静纤毛束，导致Usher综合征I型患者耳聋。

Boeda等人（2002年）注意到MYO7A的缺陷(276903)、CDH23和harmonin基因导致多种形式的Usher综合征。他们观察到，在携带Myo7a基因突变的shaker-1小鼠中，毛束严重紊乱。分化毛细胞的免疫组织化学分析表明，Cdh23分布正常，而harmonin b分布不正常。使用人和小鼠cDNA构建物和细胞，他们证实了体内外和谐蛋白和CDH23之间的相互作用。他们还提供了证据表明，和谐素b将CDH23锚定在静纤毛微丝上，并直接与MYO7A相互作用，MYO7 A沿着发育中的静纤毛的肌动蛋白核心传递和谐素b。Boeda等人（2002年）提出发束的形成依赖于由MYO7A、harmonin b和CDH23组成的功能单元，这些蛋白质的相互作用确保了静纤毛的凝聚力。

通过联合转染和免疫定位技术，Adato等人（2005年）记录SANS（USH1G；607696)并确定SANS与肌球蛋白VIIa结合。作者指出，和谐素b可以与所有和谐素亚型相互作用，并且和谐素与原钙粘蛋白-15（PCDH15；605514).Adata等人（2005年）提出SANS通过与肌球蛋白VIIa和/或和谐蛋白的结合，通过调节USH1蛋白在到达静纤毛的过程中的流动，控制发束的内聚和正常发育。

Reiners等人（2005年）证明了支架蛋白和谐蛋白和USH2A蛋白引导子之间的分子相互作用(608400)，VLGR1（USH2C；602851)和NBC3（SLC4A7；603353). 作者将这些相互作用定位于和谐蛋白的PDZ1结构域和USH2蛋白和NBC3的C末端的PDZ结合基序。在视网膜光感受器和内耳毛细胞的突触末端，USH2A、VLGR1和NBC3与USH1蛋白和谐蛋白共存。在毛细胞中，这些USH蛋白也定位于信号摄取静纤毛。作者得出结论，USH2蛋白和NBC3是视网膜和内耳中超分子USH蛋白网络的伙伴。

Bahloul等人（2010年）发现小鼠Cdh23的两种亚型都直接与和谐蛋白A亚型和肌球蛋白-7a的尾部结合。这3种蛋白质在合成脂质体中与磷脂酰肌醇4,5-二磷酸形成复合物。在小鼠体内敲除Cdh23导致Corti器官中发束顶端的谐波丢失，并导致减弱的肌球蛋白-7a信号沿静纤毛重新分布。

▼ 分子遗传学

在Usher综合征IC型患者中，Verpy等人（2000年）发现一个剪接位点突变(605242.0001)，移码突变(605242.0002)，以及串联重复序列（VNTR）内含子可变数目的扩展(605242.0003)在USH1C基因中。Verpy等人（2000年）提出USH1C基因突变也是非综合征常染色体隐性遗传神经感觉性耳聋DFNB18（DFNB18A；602092)，映射到11p的同一区域。欧阳等（2002）确实发现了一个患有严重耳聋的家庭，该家庭没有因USH1C基因突变导致的视网膜色素变性(605242.0009).Ahmed等人（2002年）在harmonin基因第12内含子中发现一个剪接位点突变(605242.0008)在DFNB18A家族中。

Bitner-Glindzicz等人（2000年）在相邻基因缺失综合征中发现USH1C基因部分缺失(606528).

欧阳等人（2003）通过研究128名先证者，其中7名来自阿卡迪亚，121名来自非阿卡迪安人群，确定USH1C突变频率是导致Usher综合征I型的原因。所有7名阿卡迪亚-乌瑟综合征I型患者均被发现为216G-A突变的纯合子(605242.0004)和9重复VNTR(605242.0003)作者称之为阿卡迪亚等位基因，通过单倍型分析证实了之前的创始人效应证据。然而，仅在2名非阿卡迪亚先证者（1.65%）中发现USH1C突变：1名来自巴基斯坦的1 bp插入纯合子（238_239insC；605242.0002)1名来自加拿大，阿卡迪亚等位基因纯合子。加拿大患者中受影响的单倍型与阿卡迪亚患者相比，为创始人效应提供了证据。欧阳等人（2003）提示在非阿卡迪亚人群中，Usher综合征IC型是一种相对罕见的Usher综合症I型，在研究中238_239insC突变频率较高Zwaenepoel等人（2001年）在德国可能反映出创始人效应。

在英国。，Blaydon等人（2003年）在非综合征性耳聋患者中未发现USH1C基因突变，但在Usher综合征I型患者中发现的USH1C突变比先前认为的更多。238_239insC突变(605242.0002)在一名希族塞人起源的Usher综合征I型患者中发现为纯合子状态。

根据人类基因突变数据库中的序列数据，对引起人类遗传病的粗大插入进行了荟萃分析，Chen等人（2005）发现了一个在USH1C基因外显子9中插入36bp的例子，该基因的起源是线粒体染色体。Turner等人（2003）据报道，GLI3基因中线粒体DNA插入72-bp(165240).

在一个4岁时被诊断患有听力损失和“扇形”型视网膜色素变性的白人英国家庭的2名同胞中，他们的其他7个Usher相关基因的致病性变化为阴性，Saihan等人（2011年）一个错义突变（R103H；605242.0011)和一个剪接位点突变(605242.0012)在USH1C基因中。

来自8个也门犹太裔以色列家庭的12名患者患有视网膜色素变性和迟发性听力损失，Khateb等人（2012年）确定USH1C基因中1 bp缺失的纯合子（1220delG；605242.0013). 在以色列-也门犹太人群中发现1220G突变的携带频率为0.008。

▼ 动物模型

Johnson等人（2003）将2个引起盘旋行为和耳聋的隐性等位基因小鼠突变定位到7号染色体上的同一区域。“耳聋环”（dfcr）突变是Ush1c中12.8-kb的基因内缺失，消除了3个组成外显子和5个选择性剪接外显子。“聋子圆环-2杰克逊”（dfcr-2J）突变是Ush1c的一个选择性剪接外显子中的一个1-bp缺失，它产生转录移码，在引入提前终止密码子之前改变了38个氨基酸密码子。这两种突变都会导致先天性耳聋和内耳功能障碍导致的严重平衡缺陷。突变小鼠耳蜗毛细胞的立体纤毛紊乱并张开，随后毛细胞和螺旋神经节细胞变性。研究表明，Harmonin通过其PDZ结构域与其他Usher综合征基因的产物结合，包括Myo7a、Cdh23和Sans。由这些蛋白质相互作用形成的复合物被认为是维持毛细胞静纤毛完整性的关键。

▼ ALLELIC变体( 13精选示例):

.0001 USHER综合征，IC型

IC型Usher综合征患者(276904)在一个黎巴嫩血亲家庭(Saouda等人，1998年),Verpy等人（2000年）确定USH1C基因第5内含子/第6外显子连接处1个核苷酸缺失。这种突变（IVS5-2delA）影响了受体剪接位点AG二核苷酸的不变量A，因此预计会导致异常剪接，例如25-bp外显子6的跳跃，在外显子8中产生提前终止密码子。在黎巴嫩一个无血缘关系家庭的8名I型Usher综合征患儿中，在纯合子状态下也发现了相同的突变。

.0002 USHER综合征，IC型

居住在英国的一个患有IC型Usher综合征的穆斯林血亲家庭(276904)有3名受影响的儿童，Verpy等人（2000年）发现在USH1C基因第3外显子的6个连续胞嘧啶（核苷酸位置233-238）中插入了一个C。这种插入（238_239insC）预计将导致68个框架外氨基酸的翻译和外显子5第148密码子处的蛋白质终止。Verpy等人（2000年）在4名德国Usher综合征患者（均为欧洲血统）中发现相同的238_239insC突变，但未检测到MYO7A突变(276903).Bitner-Glindzicz等人（2000年）同样在一个巴基斯坦家庭中发现了这种插入。

Zwaenepoel等人（2001）发现238_239insC突变的所有携带者共享一个共同的单倍型。在2个IVS1+1G-T突变携带者中发现了不同的常见单倍型(605242.0005).Zwaenepoel等人（2001）提出了这两个突变的创始人效应。

.0003 USHER综合征，IC型

路易斯安那州-阿卡迪亚州IC型Usher综合征患者(276904),Verpy等人（2000年）在harmonin基因编码序列中未发现突变；然而，他们检测到USH1C基因内含子5中45bp元件的可变数量串联重复序列（VNTR）的扩增。他们没有检测到有2个等位基因重复6次以上的对照个体。在11名阿卡迪亚患者中，除1名患者外，他们在纯合子状态下发现了一个具有9个串联重复序列的等位基因。这10个人来自7个家庭。剩下的阿卡迪亚患者携带1条染色体上的9个串联重复序列和238_239insC突变(605242.0002)另一方面。Verpy等人（2000年）提出由9个串联重复序列组成的405-bp内含子序列与路易斯安那州阿卡迪亚人群的疾病有关。重复序列扩增被预测会抑制转录，如Friedreich共济失调基因内含子1中扩增的GAA三重重复序列所示(229300). 或者，它可能会导致异常转录后处理。

Savas等人（2002年）发现44例阿卡迪亚Usher综合征患者中有43例是216G-a突变的纯合子(605242.0004)以及USH1C基因中的45-bp VNTR多态性。剩下的阿卡迪亚患者是216G-a等位基因（顺式内含子5 VNTR）和238_239insC的复合杂合子(605242.0002)在其他人群中发现的USH1C突变。研究结果表明，VNTR多态性，即9VNTR（t，t），与阿卡迪亚人群中的216G-A突变具有完全连锁不平衡。

.0004 USHER综合征，IC型

一个患有Usher综合征IC的阿卡迪亚家族的细胞系(276904),Bitner-Glindzicz等人（2000年）在USH1C cDNA的216位发现G-to-a变化。受影响的个体是纯合子，而父母是杂合子。虽然这种替换并没有改变氨基酸，但序列检测表明它可能会产生一个新的剪接位点。对阿卡迪亚家族USH1C淋巴母细胞cDNA的分析表明，受影响个体产生了缩短的RT-PCR产物。测序显示39-bp缺失，与外显子3内新剪接位点的创建一致。

Savas等人（2002年）发现44例阿卡迪亚Usher综合征患者中有43例是216G-A突变和内含子5中45-bp VNTR多态性的纯合子(605242.0003)USH1C基因。剩下的阿卡迪亚患者是216G-a等位基因（顺式内含子5 VNTR）和238_239insC的复合杂合子(605242.0002)，一种在其他人群中发现的USH1C突变。研究结果表明，VNTR多态性，即9VNTR（t，t），与阿卡迪亚人群中的216G-A突变具有完全连锁不平衡。在82个阿卡迪亚对照组中，1个为216G-A/9VNTR（t，t）杂合。在阿卡迪亚对照中未发现238_239insC突变。

.0005 USHER综合征，IC型

4例238_239insC突变携带者USH1C全突变筛查(605242.0002)结果在所有携带者中检测到第二个突变，并鉴定出3个新突变，其中2个为剪接位点突变（IVS1+1G-T；IVS5+1G-A，605242.0006)另一种为无义突变（R31X；605242.0007) (Zwaenepoel等人，2001年).

Zwaenepoel等人（2001年）发现2个IVS1+1G-T突变携带者共享一个共同的单倍型。在238_239insC突变的所有携带者中发现了不同的常见单倍型。Zwaenepoel等人（2001）提出了这两个突变的创始人效应。

.0006 USHER综合征，IC型

4例238_239insC突变携带者USH1C全突变筛查(605242.0002)在所有携带者中检测到第二个突变，并鉴定出3个新突变，其中2个为剪接位点突变（IVS5+1G-A；IVS1+1G-T，605242.0005)另一种为无义突变（R31X；605242.0007) (Zwaenepoel等人，2001年).

在对172名因各种遗传缺陷导致的Usher综合征患者的9个Usher综合症基因进行的广泛遗传研究中，Le Quesne Stabej等人（2012年）发现USH1C基因突变是第二常见缺陷，占14.9%的家庭。四个家系携带内含子5剪接位点突变（495+1G-A），单倍型分析表明存在创始人效应。

.0007 USHER综合征，IC型

4例238_239insC突变携带者USH1C全突变筛查(605242.0002)在所有携带者中检测到第二个突变，并鉴定出3个新突变：arg31-to-arg（R31X）和2个剪接位点突变（IVS5+1G-A，605242.0006; 以及IVS1+1G-T，605242.0005) (Zwaenepoel等人，2001年).

.0008耳聋，自动耳塞18A

在一个非综合征隐性聋（DFNB18A；602092)已映射到与USH1C相同的11p区域，Ahmed等人（2002年）在第12内含子的+5位发现了和谐蛋白基因中的一个漏剪接位点突变，即G-to-C颠倒。虽然受影响的个体是突变的纯合子，但发现了具有外显子11和12的野生型剪接mRNA以及跳过外显子12的mRNA。

.0009耳聋，自动耳塞18A

32个无视网膜色素变性的非综合征隐性聋中国多发性家族中的1个（DFNB18A；602092),欧阳等人（2002）在USH1C基因的交替剪接外显子D中发现了一个C-to-G颠倒，预测了和谐蛋白富含脯氨酸、丝氨酸和苏氨酸的区域存在arg608-tro（R608P）替代。

.0010重分类-未知重要性的变化

这种变异体，以前称为USHER综合征，类型IC，根据以下研究结果进行了重新分类希勒等人（2014）。

英国一名I型Usher综合征患者（USH1C；276904),Blaydon等人（2003年）在USH1C基因第5外显子中发现388G-a转换，导致蛋白质第一个PDZ结构域中的val130-to-ile（V130I）突变。其他等位基因未发现突变。

根据来自12个人群的8595名对照的等位基因频率（最大次要等位基因频度=0.0600），希勒等人（2014）将USH1C基因中的V130I变异体重新分类为良性。

.0011引座综合征，IC型

一名42岁的女性和她40岁的兄弟来自一个英国白人家庭，4岁时被诊断患有听力损失和“扇形”型视网膜色素变性（USH1C；276904),Saihan等人（2011年）确定USH1C基因突变的复合杂合性：308G-a转换，导致arg103到his（R103H）的替换，以及剪接位点突变（IVS16-1G-T；2227-1G-T；605242.0012)预测将消除不变的AG二核苷酸剪接受体位点，并在下游创建一个新的受体位点10个核苷酸，这将导致外显子22的跳跃和18个氨基酸的框内缺失。兄弟姐妹未受影响的双亲各有一个突变为杂合子，但在866条控制染色体中均未发现这两个突变。Saihan等人（2011年）注意到之前曾报道过R103H突变：该突变在一名法国USH1患者的复合杂合子中被鉴定为不同的剪接位点突变，而在该研究的352条染色体中没有发现(Roux等人，2006年).

.0012 USHER综合征，IC型

为了讨论USH1C基因中的剪接位点突变（IVS16-1G-T），在一名42岁女性及其40岁患有Usher综合征IC型（USH1C；276904)由Saihan等人（2011年），请参阅605242.0011。

.0013 USHER综合征，IC型

来自8个也门犹太裔以色列家庭的12名患者患有视网膜色素变性和迟发性听力损失（USH1C；276904),Khateb等人（2012年）在USH1C基因的替代外显子15中鉴定出1-bp缺失（1220delG）的纯合性，预测会引起移码（Gly407GlufsTer56）。广泛的RT-PCR分析表明，新的剪接变异体包括所有USH1C编码外显子，并且普遍以相对较低的水平表达。

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*605242

USH1蛋白网络成分和谐蛋白；美国H1C


备选标题；符号

USH1C基因
和谐（HARMONIN）
含有PDZ结构域的蛋白质，73-KD；PDZ73型


HGNC批准的基因符号：USH1C

细胞遗传学位置：11p15.1   基因组坐标（GRCh38）：11:17493900-17544416 （来自NCBI）


基因-表型关系

位置 表型 表型
MIM编号		 继承 表型
映射键
11页15.1 耳聋，常染色体隐性遗传18A 602092 常染色体隐性 三
Usher综合征，1C型 276904 常染色体隐性 三

文本

克隆和表达

通过血清学表达克隆，Scanlan等人（1999年）从转移性结肠癌cDNA表达库中克隆了USH1C，他们将其命名为PDZ73。推导出的全长652氨基酸蛋白质的计算分子量约为73kD。它包含一个N端结构域，后面是2个PDZ结构域；具有二分核定位信号的线圈区域；PEST降解序列；第三PDZ域；和C末端结构域。PDZ73还具有一个N-糖基化位点和17个假定的磷酸化位点。Scanlan等人（1999年）发现了几种剪接变体。一个变体编码一个推导出的403-氨基酸蛋白，其计算分子量约为45kD。该变体缺乏全长蛋白的C末端一半，包括PEST序列、第三个PDZ结构域和C末端区域。另一种变体主要存在于大脑中，编码一种假定的328氨基酸蛋白质，其计算分子量约为37 kD。这种变体缺乏全长蛋白质的N末端一半，并且开始于部分线圈结构域。Northern blot分析显示，小肠、结肠、胰腺、肾脏和肝脏中有一个2.4kb的主要转录物表达，而睾丸中的表达水平较低。尽管2.4-kb转录物在整个大脑中表达，但编码37kD蛋白的1.3-kb转录物占主导地位。特定脑区的Northern blot分析检测到1.3kb转录物在脊髓和髓质中的特异性表达。RT-PCR检测到在20个测试样本中的13个样本中与73-kD蛋白对应的转录物的表达。仅在结肠、小肠、睾丸、大脑和肾脏中检测到对应于45kD蛋白的转录物的表达。其他变体表现出更多的限制性表达。PDZ73的免疫组织化学定位显示其在上皮细胞中表达，特别是在小肠顶端细胞边缘、肾脏近端和远端皮质小管以及结肠上皮的细胞质中。Scanlan等人（1999年）认为，这些切片中染色的蛋白质代表45-kD亚型。

Usher综合征I型是一种常染色体隐性感觉缺陷，涉及先天性重度感音神经性耳聋、前庭功能障碍和进行性视网膜色素变性导致的失明。Usher综合征IC型（USH1C；276904）是一种映射到11p14.3的亚型，曾在路易斯安那州阿卡迪亚人和黎巴嫩家庭中描述过。Verpy等人（2000年）通过研究来自内耳感觉区的消减小鼠cDNA文库，证明了导致Usher综合征IC型的基因编码PDZ结构域蛋白。他们将USH1C基因编码的蛋白质命名为“harmonin”，来自希腊语单词“harmonia”，意思是“组装”他们表明，在小鼠内耳中，只有感觉毛细胞表达和谐蛋白。内耳Ush1c转录物预测了几种谐波亚型，其中一些含有额外的线圈结构域和富含脯氨酸和丝氨酸的区域。其中几份抄本没有出现在眼前。

Montell（2000）回顾了Verpy等人（2000）和Bitner-Glindzicz等人（2000年）的报告提供的关于USH1C基因的信息。复合物中信号和细胞骨架蛋白的组织由多个蛋白质相互作用域组成的支架蛋白协调。其中一个模块是PDZ结构域，即已知含有该结构域的前三种蛋白质：PSD95（602887）、DLG（参见604090）和ZO1（601009）。

映射

通过基因组序列分析和FISH，Scanlan等人（1999）将PDZ73基因定位到染色体11p15.4-p15.1。

基因功能

Siemens等人（2002年）表明，和谐蛋白和CDH23（605516）（另一种引起Usher综合征突变的蛋白质）形成蛋白质复合物。调和蛋白中的两个PDZ结构域与CDH23细胞质结构域中的两种互补结合面相互作用。其中一个结合面被一个选择性剪接的CDH23外显子编码的序列破坏，该外显子在耳朵中表达，但在视网膜中不表达。在耳朵中，CDH23和harmonin在毛细胞的静纤毛和感光细胞层内的视网膜中表达。由于Cdh23-缺陷小鼠的静纤毛已经张开，Siemens等人（2002年）提出，Cdh23和harmonin是将静纤毛连接成束的跨膜复合物的一部分，这种复合物的形成缺陷可能会破坏静纤毛束，导致Usher综合征I型患者耳聋。

Boeda等人（2002）指出，MYO7A（276903）、CDH23和harmonin基因的缺陷会导致多种形式的Usher综合征。他们观察到，在携带Myo7a基因突变的shaker-1小鼠中，毛束严重紊乱。分化毛细胞的免疫组织化学分析表明，Cdh23分布正常，而harmonin b分布不正常。使用人和小鼠cDNA构建物和细胞，他们证实了体内外和谐蛋白和CDH23之间的相互作用。他们还提供了证据表明，和谐素b将CDH23锚定在静纤毛微丝上，并直接与MYO7A相互作用，MYO7 A沿着发育中的静纤毛的肌动蛋白核心传递和谐素b。Boeda等人（2002年）提出，发束的形成依赖于由MYO7A、harmonin b和CDH23组成的功能单元，这些蛋白质的相互作用确保了静纤毛的凝聚力。

通过使用共转染和免疫定位技术，Adato等人（2005）记录了SANS（USH1G；607696）和harmonin之间的相互作用，并确定SANS与肌球蛋白VIIa结合。作者注意到，和谐素b可以与所有和谐素亚型相互作用，并且和谐素与原钙粘蛋白-15结合（PCDH15；605514）。Adato等人（2005年）提出，SANS通过与肌球蛋白VIIa和/或和谐蛋白的结合，通过调节USH1蛋白在到达静纤毛的过程中的流量来控制发束的内聚和正常发育。

Reiners等人（2005）证明了支架蛋白和谐蛋白、USH2A蛋白引导子（608400）、VLGR1（USH2C；602851）和NBC3（SLC4A7；603353）之间的分子相互作用。作者将这些相互作用定位于harmonin的PDZ1结构域和USH2蛋白和NBC3的C末端的PDZ结合基序。在视网膜光感受器和内耳毛细胞的突触末端，USH2A、VLGR1和NBC3与USH1蛋白和谐蛋白共存。在毛细胞中，这些USH蛋白也定位于信号摄取静纤毛。作者得出结论，USH2蛋白和NBC3是视网膜和内耳中超分子USH蛋白网络的伙伴。

Bahloul等人（2010年）发现，小鼠Cdh23的两种亚型都直接与和谐蛋白A亚型和肌球蛋白-7a的尾部结合。这3种蛋白质在合成脂质体中与磷脂酰肌醇4,5-二磷酸形成复合物。在小鼠体内敲除Cdh23导致Corti器官中发束顶端的谐波丢失，并导致减弱的肌球蛋白-7a信号沿静纤毛重新分布。

分子遗传学

在Usher综合征IC型患者中，Verpy等人（2000年）在USH1C基因中发现了一个剪接位点突变（605242.0001）、一个移码突变（60520.002）和一个串联重复序列内含子可变数（VNTR）的扩增（60524.20003）。Verpy等人（2000年）提出，USH1C基因突变也是非综合征常染色体隐性遗传神经感觉性耳聋DFNB18（DFNB18A；602092）形成的基础，该疾病与11p的同一区域对应。Ouyang等人（2002年）确实发现了一个因USH1C基因突变（605242.0009）而无视网膜色素变性的重度耳聋家族。Ahmed等人（2002年）在一个DFNB18A家族中发现了和谐蛋白基因第12内含子（605242.0008）的剪接位点突变。

Bitner-Glindzicz等人（2000年）在一个相邻基因缺失综合征中发现了USH1C基因的部分缺失（606528）。

Ouyang等人（2003年）通过研究128名先证者，其中7名来自阿卡迪亚，121名来自非阿卡迪亚人，确定了USH1C突变的频率，作为导致Usher综合征I型的原因。所有7名阿卡迪亚-亚瑟综合征I型患者都被发现是216G-A突变（605242.0004）和9重复VNTR（605242.0003）的纯合子，作者称之为阿卡迪亚等位基因，通过单倍型分析证实了先前的创始人效应证据。然而，仅在2个非阿卡迪亚先证者（1.65%）中发现USH1C突变：1个来自巴基斯坦，其1 bp插入纯合子（238_239insC；605242.002），1个来自加拿大，其阿卡迪安等位基因纯合子。加拿大患者中受影响的单倍型与阿卡迪亚患者相比，为创始人效应提供了证据。Ouyang等人（2003）认为，IC型Usher综合征是非阿卡迪亚人群中相对罕见的I型Usher综合征，Zwaenepoel等人（2001）在德国的研究中238_239insC突变的高频率可能反映了创始人效应。

在英国，Blaydon等人（2003年）在非综合征性耳聋患者中未发现USH1C基因突变，但在Usher综合征I型患者中发现的USH1C突变病例比先前认为的更多。238_239insC突变（605242.0002）在一名希族塞人起源的Usher综合征I型患者中以纯合子状态被发现。

Chen等人（2005年）根据人类基因突变数据库中的序列数据，对引起人类遗传病的总插入进行了荟萃分析，发现USH1C基因第9外显子中存在36-bp插入，其起源为线粒体染色体。Turner等人（2003年）报告称，GLI3基因中线粒体DNA插入72-bp（165240）。

Saihan等人（2011年）在一个4岁时被诊断患有听力损失和“扇形”型视网膜色素变性的白种人英国家庭的2个同胞中，对其他7个Usher相关基因的致病性变化为阴性，确定了错义突变的复合杂合性（R103H；605242.0011）USH1C基因中的一个剪接位点突变（605242.0012）。

Khateb等人（2012年）在来自也门犹太裔的8个以色列家庭的12名患有视网膜色素变性和迟发性听力损失的患者中，确定了USH1C基因1-bp缺失的纯合子（1220delG；605242.0013）。在以色列-也门犹太人群中发现1220G突变的携带频率为0.008。

动物模型

Johnson等人（2003年）将导致循环行为和耳聋的2个隐性等位基因小鼠突变定位在7号染色体上的同一区域。“耳聋环”（dfcr）突变是Ush1c中12.8-kb的基因内缺失，消除了3个组成外显子和5个选择性剪接外显子。“聋子圆环-2杰克逊”（dfcr-2J）突变是Ush1c的一个选择性剪接外显子中的一个1-bp缺失，它产生转录移码，在引入提前终止密码子之前改变了38个氨基酸密码子。这两种突变都会导致先天性耳聋和内耳功能障碍导致的严重平衡障碍。在突变小鼠中，耳蜗毛细胞的静纤毛结构紊乱并呈散在状态，随后毛细胞和螺旋神经节细胞变性。Harmonin已被证明通过其PDZ结构域与其他Usher综合征基因的产物结合，包括Myo7a、Cdh23和Sans。由这些蛋白质相互作用形成的复合物被认为是维持毛细胞静纤毛完整性的关键。

ALLELIC变体 13个选定示例）：

.0001 USHER综合征，IC型

USH1C、IVS5AS、A DEL、-2
SNP:rs1480243085，gnomAD:rs1480243085，临床变量：RCV000005447、RCV001003246、RCV0003896、RCV003466820

在一个黎巴嫩血亲家族的Usher综合征IC型患者（276904）中（Saouda等人，1998年），Verpy等人（2000年）发现USH1C基因第5内含子/第6外显子连接处有1个核苷酸缺失。这种突变（IVS5-2delA）影响了受体剪接位点AG二核苷酸的不变量A，因此预计会导致异常剪接，例如25-bp外显子6的跳跃，在外显子8中产生提前终止密码子。在黎巴嫩一个无血缘关系家庭的8名I型Usher综合征患儿中，在纯合子状态下也发现了相同的突变。

.0002 USHER综合征，IC型

USH1C，1-BP INS，238C
单核苷酸多态性：rs397515359，gnomAD:rs397515359，临床变量：RCV000005448、RCV000213574、RCV00505081、RCV00727619、RCV00687893、RCV00824775、RCV00984011、RCV 001073457、RCV001291493、RCV 002496266

Verpy等人（2000年）在一个居住在英国、患有Usher综合征IC型（276904）的近亲穆斯林家庭中，有3名儿童受到影响，他发现USH1C基因外显子3的6个连续胞嘧啶（核苷酸位置233-238）中插入了一个C。这种插入（238_239insC）预计将导致68个框架外氨基酸的翻译和外显子5第148密码子处的蛋白质终止。Verpy等人（2000年）在4名德国Usher综合征患者（均为欧洲血统）中发现了相同的238_239insC突变，但未检测到MYO7A突变（276903）。Bitner-Glindzicz等人（2000年）同样在一个巴基斯坦家庭中发现了这种插入。

Zwaenepoel等人（2001年）发现238_239insC突变的所有携带者共享一个共同的单倍型。在两个IVS1+1G-T突变携带者中发现了不同的常见单倍型（605242.0005）。Zwaenepoel等人（2001）提出了这两种突变的创始人效应。

.0003 USHER综合征，IC型

USH1C，VNTR经验
单号：rs55983148，临床变量：RCV000005449、RCV000218261

在路易斯安那州-阿卡迪亚州患有Usher综合征IC型患者（276904）中，Verpy等人（2000年）未发现和谐蛋白基因编码序列发生突变；然而，他们检测到USH1C基因内含子5中45-bp元件的可变串联重复序列数（VNTR）的扩增。他们没有检测到有2个等位基因重复6次以上的对照个体。在11名阿卡迪亚患者中，除1名患者外，他们在纯合子状态下发现了一个具有9个串联重复序列的等位基因。这10个人来自7个家庭。剩下的阿卡迪亚患者在1条染色体上携带9个串联重复序列，在另一条染色体上带有238_239insC突变（605242.002）。Verpy等人（2000年）提出，由9个串联重复序列组成的405-bp内含子序列是路易斯安那州阿卡迪亚人群发病的原因。重复序列扩增预计会抑制转录，如Friedreich共济失调基因内含子1（229300）中扩增的GAA三重重复序列所示。或者，它可能会导致异常转录后处理。

Savas等人（2002年）发现，44名患有Usher综合征的阿卡迪亚患者中有43名患者的216G-a突变（605242.0004）和USH1C基因中的45-bp VNTR多态性均为纯合子。剩下的阿卡迪亚患者是216G-a等位基因（顺式内含子5 VNTR）和238_239insC（605242.002）的复合杂合子，这是在其他人群中发现的USH1C突变。研究结果表明，在阿卡迪亚人群中，VNTR多态性（9VNTR（t，t））与216G-A突变具有完全连锁不平衡。

.0004 USHER综合征，IC型

美国H1C，216G-A
SNP:rs151045328，gnomAD:rs151045328，临床变量：RCV000005450、RCV000220605、RCV00504855、RCV 000724016、RCV 00763237、RCV 00824776、RCV00984012

在一个患有Usher综合征IC型的阿卡迪亚家族（276904）的细胞系中，Bitner-Glindzicz等人（2000年）在USH1C cDNA的216位发现了G-to-a的变化。受影响的个体是纯合子，而父母是杂合子。虽然这种替换并没有改变氨基酸，但序列检测表明它可能会产生一个新的剪接位点。对阿卡迪亚家族USH1C淋巴母细胞cDNA的分析表明，受影响个体产生了缩短的RT-PCR产物。测序显示39-bp缺失，与外显子3内新剪接位点的创建一致。

Savas等人（2002年）发现，44名患有Usher综合征的阿卡迪亚患者中有43名患者的216G-A突变和USH1C基因内含子5（605242.0003）中的45-bp VNTR多态性均为纯合子。剩下的阿卡迪亚患者是216G-a等位基因（顺式内含子5 VNTR）和238_239insC（605242.002）的复合杂合子，这是在其他人群中发现的USH1C突变。研究结果表明，VNTR多态性，即9VNTR（t，t），与阿卡迪亚人群中的216G-A突变具有完全连锁不平衡。在82个阿卡迪亚对照组中，1个为216G-A/9VNTR（t，t）杂合。在阿卡迪亚对照组中未发现238_239insC突变。

.0005 USHER综合征，IC型

USH1C、IVS1DS、G-T、+1
单号：rs1403777293，gnomAD:rs1403777293，临床变量：RCV000005451

在238_239insC突变（605242.0002）的4个携带者中进行了完整的USH1C突变筛查，在所有携带者中检测到了第二个突变，并鉴定了3个新突变，其中2个是剪接位点突变（IVS1+1G-T；IVS5+1G-A，605242.0006），另一个是无义突变（R31X；605242.0007）（Zwaenepoel等人，2001年）。

Zwaenepoel等人（2001年）发现，两个IVS1+1G-T突变携带者共享一个共同的单倍型。在238_239insC突变的所有携带者中都发现了一种不同的常见单倍型。Zwaenepoel等人（2001）提出了这两种突变的创始人效应。

.0006 USHER综合征，IC型

USH1C、IVS5DS、G-A、+1
SNP:rs138138689，gnomAD:rs138138689，临床变量：RCV000411458、RCV001240003、RCV000266797、RCV003328125

对238_239insC突变（605242.0002）的4个携带者进行完整的USH1C突变筛查，检测出所有携带者中的第二个突变，并鉴定出3个新突变，其中2个为剪接位点突变（IVS5+1G-A；IVS1+1G-T，605242.005），另一个为无义突变（R31X；605242.007）（Zwaenepoel等人，2001年）。

Le Quesne Stabej等人（2012年）对172名因各种遗传缺陷导致的Usher综合征患者的9个Usher综合症基因进行了广泛的遗传研究，发现USH1C基因突变是第二常见的缺陷，占家庭的14.9%。四个家系携带内含子5剪接位点突变（495+1G-A），单倍型分析表明存在创始人效应。

.0007 USHER综合征，IC型

USH1C，arg31之三
SNP:rs121908370，gnomAD:rs121908370，临床变量：RCV000005453、RCV000595941、RCV000763238、RCV000983994

对238_239insC突变（605242.0002）的4个携带者进行完整的USH1C突变筛查，检测到所有携带者中的第二个突变，并鉴定出3个新突变：arg31-to-arg（R31X）和2个剪接位点突变（IVS5+1G-A，605242.006；IVS1+1G-T，60524.20005）（Zwaenepoel等人，2001）。

.0008耳聋，自动耳塞18A

USH1C、IVS12DS、G-C、+5
SNP:rs1592002789，临床变量：RCV000005454

在一个印度家系中，非综合征隐性耳聋（DFNB18A；602092）与USH1C被定位在11p的同一区域，Ahmed等人（2002年）在和谐蛋白基因中发现了一个漏剪接位点突变，即内含子12+5位置的G-to-C颠倒。虽然受影响的个体是突变的纯合子，但发现了具有外显子11和12的野生型剪接mRNA以及跳过外显子12的mRNA。

.0009耳聋，自动耳塞18A

USH1C、ARG608PRO
SNP:rs41282932，gnomAD:rs41282932，临床变量：RCV000005455、RCV000041259、RCV00755427、RCV001276292、RCV001、797045

在32个无视网膜色素变性的非综合征隐性聋中国多发性家族中，欧阳等（2002）在USH1C基因的交替剪接外显子D中发现了一个C-to-G颠倒，预测了和谐蛋白富含脯氨酸、丝氨酸和苏氨酸区域的arg608-tro（R608P）替代。

.0010重分类-未知重要性的变化

USH1C，VAL130ILE
单号：rs55843567，gnomAD:rs55843567，临床变量：RCV000005456、RCV000041291、RCV00972120、RCV002496267

根据Shearer等人（2014年）的研究结果，对该变体进行了重新分类，该变体以前称为USHER综合征（IC型）。

在一名患有I型Usher综合征（USH1C；276904）的英国患者中，Blaydon等人（2003）在USH1C基因的外显子5中发现了388G-a突变，导致该蛋白的第一个PDZ结构域发生val130到ile（V130I）突变。其他等位基因未发现突变。

根据来自12个人群的8595名对照的等位基因频率（最大次要等位基因频度=0.0600），Shearer等人（2014年）将USH1C基因中的V130I变异重新归类为良性。

.0011引座综合征，IC型

USH1C、ARG103HIS
单号：rs397514500，gnomAD:rs397514500，临床变量：RCV000032622、RCV000662094、RCV00662095、RCV.000675046、RCV001377937

Saihan等人（2011年）在一名42岁的女性和她40岁的兄弟中发现了USH1C基因突变的复合杂合性：308G-a转换，导致arg103转为his（R103H），她们来自一个英国白人家庭，4岁时被诊断为听力损失和“扇形”型视网膜色素变性（USH1C；276904）替换和剪接位点突变（IVS16-1G-T；2227-1G-T；605242.0012）预测将消除不变的AG二核苷酸剪接受体位点，并在下游产生新的受体位点10个核苷酸，这将导致外显子22的跳跃和18个氨基酸的框内缺失。兄弟姐妹未受影响的双亲各有一个突变为杂合子，但在866条控制染色体中均未发现这两个突变。Saihan等人（2011年）注意到，此前曾报道过R103H突变：在一名法国USH1患者中，该突变被鉴定为具有不同剪接位点突变的复合杂合子，而在该研究中，在一组352条染色体中未发现该突变（Roux等人，2006年）。

.0012 USHER综合征，IC型

USH1C、IVS16AS、G-T、-1
单号：rs778110397，gnomAD:rs778110397，临床变量：RCV000032623

关于Saihan等人（2011）在一名42岁女性及其40岁患有Usher综合征IC型（USH1C；276904）的兄弟中发现的处于复合杂合状态的USH1C基因剪接位点突变（IVS16-1G-T）的讨论，见605242.0011。

.0013 USHER综合征，IC型

USH1C，1-BP DEL，1220G
单号：rs1207247951，gnomAD:rs1207247951，临床变量：RCV000670807、RCV001003245、RCV00386148、RCV001、829866

在来自8个也门犹太裔以色列家庭的12名患有视网膜色素变性和迟发性听力损失（USH1C；276904）的患者中，Khateb等人（2012年）确定了USH1C基因第15外显子中1 bp缺失（1220delG）的纯合子，该基因预计会导致移码（Gly407GlufsTer56）。广泛的RT-PCR分析表明，新的剪接变异体包括所有USH1C编码外显子，并且普遍以相对较低的水平表达。

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颂歌：2001年1月29日
cwells:2001年1月29日
特里：2001年1月25日
毛圈布：2000年11月10日
阿洛佩兹：2000年9月12日
阿洛佩兹：2000年8月29日



注：OMIM主要用于医生和其他与遗传疾病有关的专业人员、遗传学研究人员、，以及科学和医学方面的高级学生。当OMIM数据库向公众开放时，用户寻求个人信息医生或遗传病患者应咨询合格医生进行诊断并回答个人问题。
OMIM公司®和人类的在线孟德尔遗传®是约翰霍普金斯大学的注册商标。
版权®1966-2024年约翰霍普金斯大学。

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打印日期：2024年6月19日