Wang等人(1998)从人类17号染色体特异性人类cDNA文库中分离出部分MYO15A cDNA。推导出的1585氨基酸部分蛋白与Probst等人(1998年)分离的小鼠部分蛋白具有99%的氨基酸同源性。MYO15A包含一个N端运动结构域、两个轻链结合IQ基序,以及一个包含MyTH4和一个类似塔利班(186745)的结构域的尾部区域。MYO15A运动结构域与其他报道的肌球蛋白的序列差异程度使MYO15 a成为肌球蛋白超家族的一个新分支。Northern blot分析检测了MYO15A在人胎儿和成人大脑中的表达,RT-PCR分析检测了人胎儿耳蜗中的表达。RNA斑点分析显示在卵巢、睾丸、肾脏和垂体中表达。
Probst等人(1998年)分离出部分小鼠Myo15a克隆。Northern blot分析检测到成年小鼠大脑和肾脏中的Myo15a。
Liang等人(1999)描述了完整的MYO15A序列。3530个残基的蛋白质的计算分子量为395kD。相应的小鼠蛋白含有3511个残基,共有82%的总同源性。检测到全长11.9-kb mRNA,不包括poly(A)尾巴。发现MYO15A蛋白序列对肌球蛋白来说是不寻常的,因为它包含一个1200重的N末端延伸,由外显子2编码,位于保守运动结构域之前。在这两个物种中都发现了几个选择性剪接的转录本,包括1个跳过外显子2的转录本。在成人垂体中有高表达。
Belyantseva等人(2005)指出,MYO15A的C末端包含2个重复序列,每个重复序列由MyTH4和FERM结构域组成,由SH3结构域分隔,在C末端有PDZ配体。
Belyantseva等人(2005年)确定,小鼠Myo15a的C末端PDZ配体与旋涡蛋白的第三个PDZ结构域(WHRN;607928)相互作用,这种相互作用是将旋涡蛋白靶向静纤毛尖端所必需的。将Myo15a重新导入Myo15a-缺陷小鼠的毛细胞,可恢复静纤毛尖端内源性旋涡蛋白的募集。Belyantseva等人(2005年)得出结论,MYO15A与旋涡蛋白的相互作用是发束形态发生的关键事件。
Delprat等人(2005年)表明,在大鼠耳蜗和前庭系统发育和成熟的发束中,旋转蛋白与肌球蛋白XVa类似,存在于大鼠立体纤毛的尖端。肌球蛋白XVa SH3-MyTH4区域与短旋涡蛋白亚型(PR-PDZ3)结合,而肌球蛋白十六的C末端MyTH4-FERM区域与长旋涡蛋白亚型的PDZ1和PDZ2结构域结合。Delprat等人(2005年)得出结论,静纤毛尖端的直接肌球蛋白XVa/旋涡蛋白相互作用可能控制静纤毛的伸长。
Manor等人(2011年)确定,Myo15a和whirlin在小鼠内外耳蜗和前庭毛细胞的静纤毛尖端与Eps8(600206)相互作用。Eps8基因敲除,就像Myo15a基因敲除和旋涡蛋白敲除一样,导致静纤毛缩短和严重耳聋。敲除研究表明,Eps8依赖于Myo15a的静纤毛定位。旋涡蛋白的敲除降低了静纤毛尖端Myo15a和Eps8的表达。Eps8与Myo15a的过度表达导致静纤毛伸长。在转染的COS-7细胞中,Myo15a和Eps8协同表达拉长肌动蛋白突起。截短蛋白质的蛋白质下拉实验表明,Myo15a尾部的第二个MyTh4-FERM结构域主要与Eps8的C末端相互作用。Eps8的N端与旋涡相互作用。
Liang等人(1999年)确定MYO15A基因包含66个外显子,跨度约为71 kb。
Wang等人(1998年)在3个常染色体隐性遗传性先天性耳聋(DFNB3;600316)无关家族的受累个体中,确定了MYO15A基因的纯合子突变(602666.001-602666.00)。
在巴基斯坦和印度的3个患有DFNB3的近亲家庭中,Liburd等人(2001年)发现了MYO15A基因的纯合子突变(602666.004-602666.00)。此外,由于染色体17p11.2的缺失,在一名Smith-Magenis综合征患者(182290)中发现了一个半合子错义突变(602666.007)。患者有中度听力损失。未受影响的母亲是突变的杂合子。
Nal等人(2007年)在土耳其、印度和巴基斯坦的20个家庭中发现16个新的MYO15A突变与DFNB3听力损失共分离。两个突变(E1105X;602666.0008和3334delG;60266.6.009)位于交替剪接的外显子2中,该外显子编码MYO15A蛋白的大N末端延伸。研究结果表明,MYO15A的长亚型对正常的听觉功能是必要的。
Lezirovitz等人(2008年)在一个多代巴西血缘家族中,患有语言前严重到严重感音神经性耳聋,耳聋相关GJB2(121011)和GJB6(604418)基因突变和MTRNR1基因A1555G线粒体突变均为阴性确定了意外的遗传异质性:来自该家族“分支2”的15名受影响个体是MYO15A基因中1 bp缺失(10573delA;602666.0012)的纯合子,而来自“分支1”的4名受影响同胞和来自“分支2)的1名个体是10573del a的复合杂合子和MYO15 a中4 bp缺失(602666.013)。在1名患者中,只能识别出10573delA突变。在来自该家族另外2个分支的5名患者中未发现MYO15A突变。
Shaker-2(sh2)是一种11号染色体上的隐性小鼠突变,产生于x射线照射小鼠的后代。受影响的小鼠对声音缺乏正常的惊吓反应,对高水平的声压水平没有听觉脑干反应,这表明它们患有严重的耳聋。相关的前庭缺陷会导致头部撞击和旋转行为。1个月龄shaker-2小鼠内外毛细胞上的静纤毛束短而畸形,但排列方式接近正常。生成了跨越振动筛2临界区的完整1-Mb酵母人工染色体(YAC)和细菌人工染色体(BAC)连续序列。Probst等人(1998年)使用来自shaker-2关键区域的BAC转基因来纠正shaker-2小鼠的前庭缺陷、耳聋和内耳形态。通过这种方法,作者确定了一个非常规肌球蛋白基因,命名为Myo15。发现Shaker-2小鼠在该肌球蛋白运动域内的高度保守位置有氨基酸替换。shaker-2小鼠的听觉毛细胞具有非常短的立体纤毛和从基端延伸的含有肌动蛋白的长突起。组织病理学表明,Myo15是耳蜗毛细胞肌动蛋白组织所必需的。
Anderson等人(2000年)描述了shaker-2(J)损伤,这是一个14.7-kb的缺失,从Myo15转录物的3质点末端删除了最后6个外显子。这些外显子编码FERM(F、ezrin、radidin和moesin)结构域,该结构域可能与完整的膜蛋白相互作用。尽管有6个外显子缺失,原位杂交显示Myo15 mRNA转录物和蛋白存在于出生后第1天shaker-2J内耳中,表明FERM结构域对正常听力和平衡的发育至关重要。在野生型小鼠胚胎第13.5天首次检测到Myo15转录物。小鼠内耳中的Myo15转录物仅限于前庭系统发育中的壶腹嵴、椭圆囊斑和囊状斑的感觉上皮,以及发育中的Corti器官。与shaker-2类似,shaker-2J等位基因导致耳蜗和前庭系统中异常短的毛细胞静纤毛。作者认为,Myo15可能对这些感觉上皮的结构和功能都很重要。
MYO15、MYO6(600970)和MYO7A(276903)基因对人类和小鼠的听力都至关重要。尽管广泛表达,但这些基因突变的纯合子只会导致听觉或视觉功能障碍。旋转(pi)小鼠表现出与Myo15突变小鼠相似的耳聋和内耳病理学。Karolyi等人(2003年)将shaker-2小鼠与Myo6、Myo7a和pi突变小鼠菌株杂交。从每个杂交中获得了活的双突变纯合子,双杂合小鼠的听力与单杂合小鼠相似。双突变小鼠耳蜗感觉上皮的所有关键细胞类型均存在,耳蜗静纤毛表现为单一突变表型的叠加。Karolyi等人(2003年)认为,在静纤毛的发育和/或维持中,Myo15的功能与Myo6、Myo7a或pi的功能不同。