此条目使用数字符号(#),因为常染色体隐性聋-15(DFNB15),也称为DFNB72或DFNB95,是由染色体19p13上的GIPC3基因(608792)纯合子突变引起的。
这种形式的常染色体隐性遗传性耳聋是感觉神经性和非综合征性的,表现为语前发病(Charizopoulou等人总结,2011年)。
Van Camp等人(1997)和Chen等人(1997年)报告了一个印度近亲家族,患有语前稳定的非综合征性耳聋。
Ain等人(2007年)研究了3个巴基斯坦近亲家庭,这些家庭患有语言前发作的双侧非进行性听力损失,严重影响了口腔听觉言语和交流的发展。纯音听力测试显示,其中2个家庭出现中度至重度听力损失,第三个家庭出现重度耳聋。在这3个家族中,没有明显的前庭功能障碍、视网膜色素变性或其他与听力损失相关的综合征表型的迹象。
Charizopoulou等人(2011年)报告了一个荷兰家庭的非综合征性双侧听力损伤的语言前发病情况。该家族的耳聋位点被指定为DFNB95。
Van Camp等人(1997)和Chen等人(1997年)报告称,对一个患有语前稳定非综合征性耳聋的印度家系(DFNB15)进行的全基因组搜索显示,染色体3q和19p的后代具有纯合子性。这两个地区的lod得分均为2.78,是该家族中的最高得分。他们得出结论,这种疾病是由于3q21.3-q25.2和/或19p13.3-p13.1的突变引起的。Adato等人(1999年)讨论了他们研究的家族中耳聋的可能双基因遗传,并指出其中一个位点3q21.3-q25.2包括Usher综合征3型位点(USH3;276902),另一个位点19p13.3-p13.1包括MYO1F基因(601480),该基因是非常规肌球蛋白组的成员。
Ain等人(2007年)对分离出非综合征性听力损失的3个巴基斯坦近亲家庭进行了连锁分析。在1个家族(PKDF219)中,后来发现该家族分离了佩罗综合征-3(PRLTS3;614129),他们在标记D19S1034处获得最大2点lod得分3.01。其他2个家族的连锁分析确定了染色体19p13.3上另一个位点的有力证据(标记D19S894处为3.85和3.71),该位点被命名为DFNB72。
在Van Camp等人(1997)和Chen等人(1997年)之前报道过的一个印度家庭和一个荷兰家庭的受影响成员中,这两个家庭都患有语言前发作的常染色体隐性感音神经性耳聋(分别为DFNB15和DFNB95),Charizopoulou等人(2011年)在第19p13号染色体上的GIPC3基因中鉴定出2种不同的纯合突变(分别为L262R、608792.001和W301X、60879.2.002)。Charizopoulou等人(2011年)发现小鼠基因Gipc3的突变与小鼠常染色体隐性聋有关,因此选择该基因进行研究(见动物模型)。
Rehman等人(2011年)在7个患有常染色体隐性遗传非综合征性耳聋的巴基斯坦非血缘亲属的受影响成员中,在GIPC3基因中发现了7种不同的纯合子突变,包括1个移码突变和6个错义突变(例如,见601869.0003-601869.0005),包括Ain等人(2007年)之前报告的2个患有DFNB72的家庭。
通过定位克隆,Charizopoulou等人(2011年)确定Gipc3基因中的纯合G115R突变是小鼠常染色体隐性早发年龄相关听力损失-5(ahl5)的病因。该基因的突变也被发现是小鼠幼年听源性单基因癫痫(jams1)表型的基础,受影响的小鼠在早期表现出癫痫易感性,并随着年龄的增长而消失。G115R突变导致Gipc3蛋白减少。突变小鼠的组织病理学研究显示,外毛细胞和内毛细胞的静纤毛束结构不规则,Corti器官的迟发性变性从底部开始,向顶端发展。同时,螺旋神经节表现出严重的神经元丢失,在耳蜗底部和中尖区最为明显。这些数据表明,Gipc3是头发束出生后成熟以及毛细胞和螺旋神经节长期存活所必需的。突变小鼠的内外毛细胞均显示出机械传递缺陷,这与钾通道活性缺陷有关。听源性癫痫易感性和后期抵抗与听源性脑干反应振幅的增加和随后的下降相关。在野生型小鼠中,Gipc3定位于内外毛细胞、耳蜗螺旋神经节神经元、前庭毛细胞和前庭神经节神经元的细胞质。