FKH10是有翼螺旋转录调节剂叉头家族的成员。叉头家族的特征是最初在果蝇中鉴定出的100个氨基酸的基序(见164874)。Pierrou等人(1994年)确定了7个包含叉头结构域的人类基因,并将其命名为叉头相关激活物(FREAC)1至7。Northern印迹分析显示,FREAC6或FKHL10基因仅在肾脏中以2.3-kb的mRNA表达。
Larsson等人(1995年)表明,人类FKHL10在成人和胎儿肾脏中表达,而15个其他组织(不包括任何内耳衍生样本)呈阴性。在小鼠中也观察到肾脏特异性表达。尽管Fkh10可能在发育后期的肾脏中发挥作用,但它可能是一个次要的,也可能是多余的作用,因为在纯合敲除小鼠中没有观察到肾功能障碍。相反,Fkh10似乎是独特的,因为它是耳蜗和前庭发育所必需的早期耳泡特异性基因。这些发现暗示Fkh10是耳蜗和前庭发育所必需的早期调节因子,并确定其人类同源物FKHL10是5q34的候选耳聋基因。Hulander等人(1998年)描述的表型类似于一组称为“共同腔”的人类先天性内耳畸形Hulander等人(1998年)提出,FKH10的突变可能导致人类的“共同空洞”表型。
Yang等人(2007)证明了FOXI1是SLC26A4的转录因子(605646),并鉴定和表征了结合FOXI1的SLC26A4启动子中的关键转录调控元件。SLC26A4顺式元件由2个FOXI1结合位点FBS1和FBS2组成,首尾相连。FOXI1介导的转录激活需要结合位点和这种特定定向。
Montoro等人(2018)利用单细胞RNA测序和体内谱系追踪研究小鼠气管上皮的组成和层次,确定了一种罕见的细胞类型,即Foxi1阳性的肺离子细胞;俱乐部细胞根据其位置的功能变化;高周转鳞状上皮结构中一种独特的细胞类型,他们称之为“小丘”;以及与疾病相关的簇状和杯状细胞亚群。Montoro等人(2018年)开发了“pulse-seq”,将单细胞RNA-seq和谱系追踪相结合,以表明簇状细胞、神经内分泌细胞和离子细胞不断直接由基底祖细胞补充。碘细胞是小鼠和人类CFTR(602421)转录物的主要来源。小鼠离子细胞中Foxi1基因的敲除导致Cftr表达缺失,并破坏了呼吸道液体和粘液生理学,这是囊性纤维化的特征表型(219700)。Montoro等人(2018年)得出结论,通过将细胞类型特异性表达程序与关键疾病基因联系起来,他们为气道疾病建立了新的细胞叙事。
Plasschaert等人(2018年)对人类支气管上皮细胞和小鼠气管上皮细胞进行了单细胞分析,以全面调查导电气道中的细胞类型及其在体内平衡和再生中的行为。分析揭示了代表已知和新细胞群的细胞状态,描述了它们的异质性,并确定了体内平衡和组织修复过程中不同的分化轨迹。此外,Plasschaert等人(2018年)发现了一种新的罕见细胞类型,他们称之为“肺离子细胞”,该细胞与FOXI1、空泡型H(+)-ATP酶(V-ATP酶)的多个亚单位和CFTR共存。Plasschaert等人(2018)利用免疫荧光、信号通路的调制和电生理学表明,Notch信号(见190198)是必要的,FOXI1的表达足以驱动肺离子细胞的产生,肺离子细胞是传导气道上皮细胞CFTR活性的主要来源。
Larsson等人(1995年)通过荧光原位杂交和体细胞杂交分析将FKHL10基因定位到5q34。
编码叉头蛋白的基因在哺乳动物胚胎发生过程中起着重要作用,特别是在神经系统发育过程中。Hulander等人(1998年)报告称,Fkh10基因座靶向破坏的小鼠表现出盘旋行为、游泳能力差和异常到达反应,这些都是前庭功能障碍小鼠的常见发现。这些动物在阈上听觉刺激时也无法诱发Preyer反射,这在患有严重听力损伤的小鼠中可以看到。内耳组织学检查显示前庭和耳蜗的大体结构畸形。这些结构被一个不规则的腔所取代,在这个腔中既不能识别合适的半规管也不能识别耳蜗。Hulander等人(1998年)还表明,在受精后9.5天,Fkh10只在耳泡中表达。
Blomqvist等人(2004年)发现,虽然Fkhl10-null小鼠的宏观和微观肾脏发育正常,但电子显微镜显示,位于远端肾单位的细胞超微结构发生改变。Northern blot分析、cRNA原位杂交和免疫组织化学显示,收集管夹层细胞表达的几种阴离子转运蛋白、质子泵和阴离子交换蛋白完全丧失表达。具有两种主要细胞类型(主细胞和夹层细胞)的正常肾上皮已被主细胞和插层细胞标记物均阳性的单一细胞类型所取代。与野生型同窝小鼠相比,空白小鼠不能酸化尿液,系统缓冲能力降低,明显酸中毒。Blomqvist等人(2004年)得出结论,Fkhl10-null小鼠由于远端肾单位上皮细胞成分的改变而发生远端肾小管酸中毒,而远端肾单位内皮细胞缺乏维持适当酸碱平衡所需的适当基因表达模式。
靶向缺失Foxi1的纯合小鼠具有包括耳蜗发育不良和前庭水管扩大的表型(Hulander等人,2003)。Foxi1-/-小鼠表型中还包括男性不育和远端肾小管酸中毒(Blomqvist等人(2004年、2006年)),这两种异常在患有Pendred综合征或前庭导水管扩大的人类中未见报道。
已知阴离子转运蛋白基因SLC26A4(605646)的隐性突变导致Pendred综合征(274600)和与前庭导水管扩大相关的非综合征性听力损失(DFNB4;600791)。然而,这些表型的患者中有很大比例的一个或两个等位基因的SLC26A4编码区缺乏突变。Yang等人(2007)确定并表征了SLC26A4启动子中结合FOXI1的关键转录调控元件,FOXI1是SLC26A4的转录激活物。他们发现9名患有Pendred综合征或非综合征EVA的患者是该调节元件中一个新的-103T-C突变(605646.0027)的杂合子,该突变干扰了FOXI1的结合并完全消除了FOXI1介导的转录激活。他们还发现2名Pendred和4名EVA患者的FOXI1杂合突变损害了其激活SLC26A4转录的能力;EVA患者中有1名是双杂合子,SLC26A4基因也发生了杂合子突变(见605646.0028和601093.0001)。这一发现与他们的观察结果一致,即EVA发生在这两个基因突变的双杂合小鼠突变体中,结果支持了Pendred综合征和非综合征EVA的分子发病机制的剂量依赖性模型,该模型涉及SLC26A4及其转录调控机制。许多转录因子的突变已被证明会导致非综合征或综合征性听力损伤,但FOXI1/SLC26A4连接是首次识别特定下游靶基因;Yang等人(2007年)指出,这是第一个被证实为人类耳聋病因的双基因遗传示例。