条目-#600791-失聪,自动收缩4,带扩大前庭导水管;DFNB4型-OMIM公司

失聪,自动鼻内镜4,前庭导水管扩大;DFNB4型


备选标题;符号

神经感觉非综合征性接收性聋4例;NSRD4标准
膨胀前庭水管;数字视频分析仪


表型-基因关系

位置 表型 表型
MIM编号
继承 表型
映射键
基因/位点 基因/位点
MIM编号
1季度23.2 前庭导水管扩大,趾 600791 应收账 3 KCNJ10型 602208
5季度35.1 前庭导水管扩大 600791 应收账 3 FOXI1公司 601093
第7季度22.3 耳聋,常染色体隐性遗传4型,前庭导水管扩大 600791 应收账 3 SLC26A4型 605646
临床简介
 
表型系列
 

继承
-常染色体隐性
头部和颈部
耳朵
-听力损失,感音神经性
- 前庭异常(可变)
- 前庭导水管扩大
- 耳蜗畸形缺陷(Mondini发育不良)(不太常见)
其他
-听力损失发生在舌前或舌外
- 听力损失可能是波动性或渐进性的
- Pendred综合征等位基因,耳聋伴甲状腺肿(274600)
分子基础
-由溶质载体家族26,成员4基因(SLC26A4,605646.0004)
耳聋,常染色体隐性遗传-PS220290标准-108个条目
位置 表型 继承 表型
映射键
表型
MIM编号
基因/位点 基因/位点
MIM编号
第16.31页至第36.13页 耳聋,常染色体隐性遗传96 应收账 2 614414 DFNB96型 614414
1第36.31页 耳聋,神经感觉,无前庭受累,常染色体显性遗传 应收账 3 609006 ESPN公司 606351
1第36.31页 耳聋,常染色体隐性遗传36 应收账 3 609006 ESPN公司 606351
第143页 耳聋,消化道疾病,GJB2/GJB3 应收账,尽职调查 3 220290 GJB3型 603324
第11.3页 ?耳聋,常染色体隐性遗传108 应收账 3 617654 风险回报率1 602336
第11.2页 耳聋,常染色体隐性遗传32例,有无固定精子 应收账 3 608653 CDC14A公司 603504
1季度23.2 前庭导水管扩大,趾 应收账 3 600791 KCNJ10型 602208
第1季度43至第44季度 耳聋,常染色体隐性遗传45 应收账 2 612433 DFNB45型 612433
第25.1-p24.3页 耳聋、神经感觉、常染色体隐性遗传47 应收账 2 609946 DFNB47型 609946
第23页 听神经病,常染色体隐性遗传,1 应收账 3 601071 OTOF(OTOF) 603681
第23页 耳聋,常染色体隐性遗传9 应收账 3 601071 OTOF(OTOF) 603681
第26.1页 耳聋,常染色体隐性遗传70,伴或不伴成人期神经变性 应收账 3 614934 PNPT1型 610316
第二页第11.2页 ?耳聋,常染色体隐性遗传88 应收账 3 615429 ELMOD3型 615427
第2季度23至第31季度 耳聋,常染色体隐性遗传27 应收账 2 605818 DFNB27型 605818
第2季度31.2 耳聋,常染色体隐性遗传59 应收账 3 610220 PJVK公司 610219
第53页 {耳聋,常染色体隐性遗传12,}修饰语 应收账 3 601386 ATP2B2型 108733
第21.31页 耳聋,常染色体隐性遗传6 应收账 3 600971 TMIE公司 607237
第3季度13.33 耳聋,常染色体隐性遗传121 应收账 3 620551 156加仑 610464
第3季度13.33 耳聋,常染色体隐性遗传42 应收账 3 609646 ILDR1号机组 609739
2012年4月15日 耳聋,常染色体隐性遗传117 应收账 3 619174 CLRN2(清除2) 618988
第4页,共13页 耳聋,常染色体隐性遗传25 应收账 3 613285 GRXCR1型 613283
2012年第4季度第13.2季度 耳聋,常染色体隐性遗传55 应收账 2 609952 DFNB55型 609952
2021年第4季度 ?耳聋,常染色体隐性遗传26 应收账 3 605428 GAB1类 604439
第5季度13.2 耳聋,常染色体隐性遗传49 应收账 3 610153 行进2 610572
第5季度13.2 ?耳聋,常染色体隐性遗传112 应收账 3 618257 BDP1公司 607012
第5季度21.1 耳聋,常染色体隐性遗传100 应收账 3 618422 PPIP5K2型 611648
第5季度23.3 耳聋,常染色体隐性遗传120 应收账 3 620238 MINAR 2号机组 620215
第5季度32 ?耳聋,常染色体隐性遗传101 应收账 3 615837 GRXCR2型 615762
5季度35.1 前庭导水管扩大 应收账 3 600791 FOXI1公司 601093
第65.2页 ?耳聋,常染色体隐性遗传91 应收账 3 613453 SERPINB6系列 173321
6p22.3页 ?耳聋,常染色体隐性遗传66 应收账 3 610212 直流电2 605755
6p22.3页 ?耳聋,常染色体隐性遗传104 应收账 3 616515 裂土器2 611410
第61.32页 耳聋,常染色体隐性遗传53 应收账 3 609706 COL11A2系列 120290
第61.31页 耳聋,常染色体隐性遗传67 应收账 3 610265 左侧FPL5 609427
第61.1页 ?耳聋,常染色体隐性遗传103 应收账 3 616042 CLIC5系列 607293
6季度14.1 耳聋,常染色体隐性遗传37 应收账 3 607821 MYO6公司 600970
第6季度26至第27季度 耳聋,常染色体隐性遗传38 应收账 2 608219 DFNB38型 608219
第7页12.3 ?耳聋,常染色体隐性遗传44 应收账 3 610154 ADCY1公司 103072
第7季度21.11 耳聋,常染色体隐性遗传39 应收账 3 608265 HGF公司 142409
7季度22.1 ?耳聋,常染色体隐性遗传61 应收账 3 613865 SLC26A5型 604943
第7季度22.3 耳聋,常染色体隐性遗传4型,前庭导水管扩大 应收账 3 600791 SLC26A4型 605646
31年第7季度 耳聋,常染色体隐性遗传14 应收账 2 603678 DFNB14型 603678
31年第7季度 耳聋,常染色体隐性遗传17 应收账 2 603010 DFNB17型 603010
第7季度31.2 ?耳聋,常染色体隐性遗传97 应收账 3 616705 遇见 164860
第7季度34至第36季度 耳聋,常染色体隐性遗传13 应收账 2 603098 DFNB13公司 603098
8p22-p21.3页 耳聋,常染色体隐性遗传71 应收账 2 612789 DFNB71型 612789
第8季度22 耳聋,常染色体隐性遗传118,伴有耳蜗再生障碍 应收账 4 619553 DFNB118型 619553
8季度22.1 ?耳聋,常染色体隐性遗传109 应收账 3 618013 ESRP1系统 612959
8季度23.1季度23.2 耳聋,常染色体隐性遗传124 应收账 3 620794 PKHD1L1系列 607843
第23页-21.2 耳聋,常染色体隐性遗传83 应收账 2 613685 DFNB83型 613685
2013年第9季度 耳聋,常染色体隐性遗传7 应收账 3 600974 TMC1(TMC1) 606706
9季度32 耳聋,常染色体隐性遗传31 应收账 3 607084 WHRN公司 607928
9季度34.3 耳聋,常染色体隐性遗传79 应收账 3 613307 TPRN(TPRN) 613354
第12.1页 耳聋,常染色体隐性遗传30 应收账 3 607101 MYO3A系列 606808
10p11.23-q21.1 耳聋,常染色体隐性遗传33 应收账 2 607239 DFNB33型 607239
10季度21.1 耳聋,常染色体隐性遗传23 应收账 3 609533 PCDH15型 605514
10季度22.1 耳聋,常染色体隐性遗传12 应收账 3 601386 CDH23型 605516
10季度24.31 耳聋,常染色体隐性遗传57 应收账 3 618003 PDZD7型 612971
11页15.5 耳聋常染色体隐性遗传106 应收账 3 617637 EPS8L2型 614988
11页15.1 耳聋,常染色体隐性遗传18A 应收账 3 602092 美国H1C 605242
11页15.1 耳聋,常染色体隐性遗传18B 应收账 3 614945 奥运会组委会 604487
11页13-12 耳聋,常染色体隐性遗传51 应收账 2 609941 DFNB51型 609941
11问题13.2 耳聋,常染色体隐性遗传93 应收账 3 614899 驾驶室2 607314
11季度13.4 耳聋,常染色体隐性遗传63 应收账 3 611451 LRTOMT公司 612414
11季度13.5 耳聋,常染色体隐性遗传2 应收账 3 600060 MYO7A型 276903
11问题14.1 ?耳聋,常染色体隐性遗传94 应收账 3 618434 NARS2公司 612803
11季度22.3 耳聋,常染色体隐性遗传24 应收账 3 611022 RDX公司 179410
11季度23.3 耳聋,常染色体隐性遗传111 应收账 3 618145 MPZL2型 604873
11季度23.3 耳聋,常染色体隐性遗传21 应收账 3 603629 TECTA公司 602574
11季度25季度 耳聋,常染色体隐性遗传20 应收账 2 604060 DFNB20型 604060
第12页第13.2-p11.23页 耳聋,常染色体隐性遗传62 应收账 2 610143 DFNB62型 610143
第12.3页 ?耳聋,常染色体隐性遗传102 应收账 3 615974 EPS8系统 600206
12季度14.3 耳聋,常染色体隐性遗传74 应收账 3 613718 MSRB3号机组 613719
12季度21.31 耳聋,常染色体隐性遗传84B 应收账 3 614944 OTOGL公司 614925
12季度21.31 耳聋,常染色体隐性遗传84A 应收账 3 613391 PTPRQ公司 603317
2011年第13季度 耳聋,常染色体隐性遗传1A 应收账,尽职调查 3 220290 GJB2型 121011
2011年第13季度 耳聋,消化道GJB2/GJB6 应收账,尽职调查 3 220290 GJB6型 604418
2011年第13季度 耳聋,常染色体隐性遗传1B 应收账 3 612645 GJB6型 604418
13季度32.3 ?耳聋,常染色体隐性遗传122 应收账 3 620714 TMTC4公司 618203
2012年第14季度 耳聋,常染色体隐性遗传5 应收账 2 600792 DFNB5型 600792
2012年第14季度 ?耳聋,常染色体隐性遗传110 应收账 3 618094 COCH公司 603196
14季度24.3 耳聋,常染色体隐性遗传35 应收账 3 608565 ESRRB公司 602167
15季度15.3 耳聋,常染色体隐性遗传16 应收账 3 603720 STRC公司 606440
15季度21.1 耳聋,常染色体隐性遗传119 应收账 3 619615 AFG2B型 619578
第15季度25.1 耳聋,常染色体隐性遗传48 应收账 3 609439 CIB2公司 605564
16页13.3 耳聋,常染色体隐性遗传86 应收账 3 614617 TBC1D24(待定) 613577
16页13.3 ?耳聋,常染色体隐性遗传116 应收账 3 619093 CLDN9公司 615799
16页12.2 耳聋,常染色体隐性遗传22 应收账 3 607039 OTOA公司 607038
16页第11.2页 ?耳聋,常染色体隐性遗传123 应收账 3 620745 STX4型 186591
16季度23.1 耳聋,常染色体隐性遗传89 应收账 3 613916 KARS1公司 601421
17页13.2 ?耳聋,常染色体隐性遗传115 应收账 3 618457 SPNS2型 612584
17p12-q11.2 耳聋,常染色体隐性遗传85 应收账 2 613392 DFNB85型 613392
第17页第1.2页 耳聋,常染色体隐性遗传3 应收账 3 600316 MYO15A公司 602666
第17页第1.2页 耳聋,常染色体隐性遗传114 应收账 3 618456 抓地力 604330
2012年第17季度 耳聋,常染色体隐性遗传99 应收账 3 618481 TMEM132E公司 616178
17季度25.1 耳聋,常染色体隐性遗传107 应收账 3 617639 白细胞介素2 606962
18p11.32-p11.31 耳聋,常染色体隐性遗传46 应收账 2 609647 DFNB46型 609647
18季度21.1 耳聋,常染色体隐性遗传77 应收账 3 613079 LOXHD1系列 613072
19页13.3 耳聋,常染色体隐性遗传15 应收账 3 601869 GIPC3号机组 608792
19页13.2 耳聋,常染色体隐性遗传68 应收账 3 610419 S1PR2型 605111
2012年第19季度 耳聋,常染色体隐性遗传76 应收账 3 615540 同期 615535
19季度13.31至13.32 耳聋,常染色体隐性遗传113 应收账 3 618410 CEACAM16 614591
20q13.2-q13.3 耳聋,常染色体隐性遗传65 应收账 2 610248 DFNB65型 610248
2013年第21季度 耳聋,常染色体隐性遗传29 应收账 3 614035 CLDN14型 605608
21季度22.3 耳聋,常染色体隐性遗传8/10 应收账 3 601072 TMPRSS3系统 605511
21季度22.3 ?耳聋,常染色体隐性遗传98 应收账 3 614861 TSPEAR公司 612920
22季度11.21季度12.1 耳聋,常染色体隐性遗传40 应收账 2 608264 DFNB40型 608264
22季度13.1 耳聋,常染色体隐性遗传28 应收账 3 609823 TRIOBP公司 609761

文本

此条目使用数字符号(#),因为有证据表明前庭导水管扩大的常染色体隐性聋-4(DFNB4)是由SLC26A4基因的纯合或复合杂合突变引起的(605646)在染色体7q22上。

FOXI1基因突变(601093)已发现是EVA的罕见原因。EVA也可能很少由SLC26A4和FOXI1基因或SLC26A4和KCNJ10基因杂合突变的双基因遗传引起(602208)基因。

SLC26A4基因突变也会导致彭德雷德综合征(PDS;274600)是一种包括先天性感音神经性聋、耳蜗异常(EVA或Mondini发育不良)和甲状腺肿大(甲状腺肿)的疾病。


描述

前庭导水管扩大的DFNB4的特征是舌前或舌外出现感音神经性或混合性听力损失,可能是波动性或进行性的。听力损失与颞骨异常有关,最常见的是前庭导水管扩大,但也可能包括更严重的Mondini发育不良,这是一种复杂的畸形,其中正常的2.5圈耳蜗螺旋线被1.5圈发育不良的螺旋线所取代(总结如下:Campbell等人,2001年Pryor等人,2005年). 前庭导水管扩大是内耳异常的最常见形式,在少数患者中可能与失衡症状有关(瓦尔瓦索里,1983年;杰克勒和德拉克鲁兹,1989年;Levenson等人,1989年;Arcand等人,1991年;Belenky等人,1993年;Okumura等人,1995年)。


临床特征

Griffith等人(1996年)报道了一个家族,其中两兄弟有感音神经性听力损失和前庭导水管扩大,没有其他异常。他们的父母没有受到影响。作者建议在该家族中常染色体隐性遗传或X连锁遗传具有可变的疾病表达率。

Abe等人(1997)报告了3个家族,其中每个家族有2名同胞患有与前庭导水管扩大相关的先天性高频波动性感音神经性聋。所有3个家庭的父母均未受影响,表明该疾病为常染色体隐性遗传。

Abe等人(1999)研究了来自9个日本家庭的13名患者和来自一个白人家庭的2名患者,他们的先天性高频波动性感音神经性聋和EVA在CT扫描中的表现。钆增强MRI证实内淋巴管和内淋巴囊扩大。一些患者的听力损失是进行性的,但有波动,大约三分之一的患者有眩晕史。对6个家庭中的8名患者进行了高氯酸盐放电试验;所有结果均正常。其中三个家族之前曾被描述为Abe等人(1997).

Li等人(1998)研究了一个来自印度西南部的大型近亲家庭,其中10名年龄在5至38岁之间的人患有先天性、严重的非综合征常染色体隐性聋。在任何受影响的个体中都没有感觉到甲状腺肿,尽管高氯酸盐排泄测试不可用,但其他几项甲状腺功能测试都是正常的。颞骨的轴位和冠状位计算机断层扫描显示,所有3名受试者均为双侧大前庭导水管,无Mondini型耳蜗畸形。


映射

Baldwin等人(1995年)描述了一个患有隐性非综合征性耳聋的Middle-Eastern Druze大家族,并证明了该家族的耳聋与7q31之间的联系,lod评分超过5.5。Baldwin等人(1995年)指定了DFNB4位点。此外,他们还发现其他3个德鲁兹家族的耳聋与7q31无关,其中包括1个与该家族相关的家族。因此,在该基因分离物中,耳聋似乎存在多个非等位基因突变。基于来自鲍德温(1998),Li等人(1998)声称以色列德鲁兹家族确实患有彭德雷德综合征。后来发现这个家庭中受影响的成员患有甲状腺肿。

Everett等人(1997)识别SLC26A4(605646)作为Pendred综合征(PDS;274600)在3个家庭中。该基因定位于7q31。他们指出,DFNB4也映射到7q31,并认为据报道DFNB4个体实际上有PDS,而不是另一个基因的突变。

通过对9个日本家庭和1个白人家庭与EVA相关的感音神经性耳聋的连锁分析,Abe等人(1999)该基因定位于7q31,最大多点lod评分为3.647。EVA候选基因区域位于侧翼标记D7S501和D7S2425之间的1.7-cM区间。尽管该区域与包含Pendred综合征基因的区域重叠,但这些患者不符合PDS标准。


分子遗传学

SLC26A4基因突变

在印度西南部一个有DFNB4和EVA的血缘大家庭的受影响成员中,Li等人(1998)发现与染色体7q31的连锁,并证明受影响个体是PDS基因第13外显子2个突变的复合纯合子(605646.0004)。

Usami等人(1999年)对6个CT诊断为先天性非综合征高频、波动性、有时进行性感音神经性聋、前庭导水管扩大的家族进行SLC26A4基因突变筛查;均无Mondini畸形。6个家族中有4个受影响个体是SLC26A4突变的纯合子或复合杂合子(605646.0009-605646.0015)。

Campbell等人(2001)在6个EVA多发性家族中的5个(83%)和5个Mondini发育不良多发性家庭中的4个(80%)中发现SLC26A4基因突变,这意味着SLC26A4基因突变是这些时间异常的主要遗传原因。在对Pendred综合征和DFNB4的分析中,他们发现两种最常见的突变T416P(605646.0006)和IVS8+1G-A(605646.0007)分别有22%和30%的家庭存在。

已知阴离子转运蛋白基因SLC26A4的隐性突变与Pendred综合征和EVA相关的非综合征性听力损失有关。然而,这些表型的患者中有很大比例的一个或两个等位基因的SLC26A4编码区缺乏突变。Yang等人(2007)识别并表征结合FOXI1的SLC26A4启动子中的关键转录调控元件(601093),是SLC26A4的转录激活物。他们发现了9名患有Pendred综合征或非综合征EVA的患者,他们是一个新的-103T-C突变的杂合子(605646.0027)SLC26A4基因的调节元件中干扰FOXI1结合并完全消除FOXI1介导的转录激活。

FOXI1基因突变

在2个被诊断为前庭导水管扩大的家庭中,Yang等人(2007)发现FOXI1基因突变的杂合性(601093.0002). 尽管作者将这两个家族归类为“非综合征EVA”,但其中一个家族的甲状腺肿让人联想到彭德雷德综合征。SLC26A4基因的两个等位基因均为野生型。在启动子-报告子分析中,FOXI1突变显示荧光素酶激活显著降低,这表明该变体损害了FOXI1对SLC26A4的反式作用能力,并与疾病有因果关系。

双基因遗传

Yang等人(2007)报告了一名患有DFNB4和EVA的患者,他是2个不同基因突变的复合杂合子。患者SLC26A4基因发生杂合突变(605646.0028)FOXI1基因的杂合突变(601093.0001). 这一发现与他们的观察一致,即EVA发生在这两个基因突变的小鼠突变双杂合子中,结果支持了涉及SLC26A4及其转录调控机制的非综合征EVA分子发病机制的剂量依赖模型。Yang等人(2007)声明这是第一个被证实为人类耳聋病因的双基因遗传的例子。

Yang等人(2009)对KCNJ10基因进行测序(602208)89例临床诊断为EVA/Pendred综合征且已知仅携带1个SLC26A4编码序列突变的患者;该患者队列中排除了启动子突变和SLC26A4缺失。在2例患者中,Yang等人(2009)在KCNJ10(P194H,602208.0008和R348C,602208.0009)。前一名患者在SLC26A4中携带F335L突变(605646.0031)后者是剪接位点突变(605646.0029). 两个KCNJ10突变都会降低钾电导活性,而钾电导活性对产生和维持耳蜗内电位至关重要。


基因型/表型相关性

Scott等人(2000年)比较了3种常见的Pendred综合征等位基因变异与仅在非综合征性听力损失患者中报道的3种PDS突变。与Pendred综合征相关的突变表现为pendrin(SLC26A4)诱导的氯和碘转运完全丧失,而DFNB4患者特有的等位基因能够同时转运碘和氯,尽管其水平远低于野生型pendrin。作者假设阴离子转运的残留水平足以消除或延缓患有DFNB4的个体的甲状腺肿的发病。他们提出了甲状腺中pendrin功能的模型,在该模型中,pendlin通过甲状腺细胞的顶膜将碘运输到胶体空间。

Tsukamoto等人(2003年)对10个Pendred综合征日本家系、32个EVA相关双侧感音神经性耳聋日本家系和96个无血缘关系的日本对照进行SLC26A4基因突变筛查。他们在90%的典型Pendred综合征家族和78.1%的EVA感音神经性耳聋患者中发现了致病突变。他们的病人都没有Mondini畸形。Tsukamoto等人(2003年)注意到相同的突变组合导致可变的表型表达(参见,例如。,605646.0011605646.0012)这表明这两种情况是一系列疾病的一部分。

Pryor等人(2005)对来自31个家庭的39例EVA患者的临床表型和SLC26A4基因型进行了评估,并对29名患者进行了明确分类。所有11名PDS患者都有2个突变的SLC26A4等位基因,而所有18名非综合征EVA患者都有1个或没有SLC26A4突变等位基因。Pryor等人(2005)结论:PDS和非综合征EVA是不同的临床和遗传实体,PDS是由SLC26A4双等位基因突变引起的遗传同质性疾病,至少一些非综合征EVA病例与单一SLC26A4突变有关。他们指出,如果没有额外的临床评估来区分PDS和非综合征EVA,单个突变SLC26A4等位基因的检测是不完全诊断的。

Albert等人(2006年)分析了来自100个非综合征性耳聋、前庭导水管扩大且GJB2基因无突变的法国白种人家族109例患者的SLC26A4基因(121011). 他们在40个不相关的家族中鉴定了91个等位基因变体(SLC26A4突变的患病率为40%)。共有18个复合杂合家系和6个纯合家系;Albert等人(2006年)注意到,与未发现突变的患者相比,双等位基因突变的患者耳聋更严重,诊断年龄更早,病程波动更大。Albert等人(2006年)据估计,高达4%的非综合征性听力损伤可能由SLC26A4突变引起。

在71个使用EVA的家庭中,Choi等人(2009)使用SLC26A4编码区和保守非编码区的序列分析以及CGH微阵列分析,比较SLC26A4有2个、1个或没有检测到突变等位基因的家族中EVA的分离。具有1或2个突变等位基因的家庭的EVA分离率相似,但具有1个突变的家庭的分离率显著高于没有SLC26A4突变的家庭。单体型分析显示,24个家系中有8个家系的EVA与SLC26A4连锁STR标记分离不一致,SLC26A4无突变。Choi等人(2009)结论是,具有EVA和SLC26A4中1个可检测突变的家族可能将EVA分离为该突变与SLC26A4或另一常染色体基因的第二个隐性突变等位基因组合引起的性状。相比之下,EVA似乎是一种非遗传或复杂性状,在没有检测到SLC26A4突变的家族中复发率明显较低。

Chattaraj等人(2017年)对EVA患者的SLC26A4基因进行基因型分析和大规模平行测序,在SLC26A4基因中仅检测到1个突变等位基因。作者确定了一个共享的新单倍型,称为CEVA(高加索EVA),由SLC26A4上游的12个罕见变体组成。美国国立卫生研究院发现队列中10条突变阴性染色体中的7条染色体和丹麦复制队列中6条突变阴性的染色体中的6条染色体上的CEVA单倍型的出现率高于观察到的1006条白种人控制染色体中的28条染色体的患病率(每个EVA队列的p小于0.0001)。相应的杂合子携带率为28/503(5.6%)。在未检测到突变的EVA染色体中,CEVA的患病率也增加了(11/126)(p=0.0042)。Chattaraj等人(2017年)结论是,CEVA单倍型是导致大多数白种人EVA病例的原因,在传统外显子测序仅检测到1个突变的病例中存在,在一些未检测到突变的情况下也可能存在。


群体遗传学

Wang等人(2007)在101个家族的107名EVA患者中,共鉴定出40个SLC26A4突变,包括25个新突变。总的来说,97.9%的患者发现SLC26A4突变。最常见的突变是剪接位点转换(IVS7-2A-G;605646.0029)占突变等位基因的57.6%。Park等人(2005)在韩国EVA患者的研究中,在45个突变等位基因中的9个(20%)中发现了相同的剪接位点突变。来自13个中国无亲属关系的耳聋和EVA家庭的15名患者,Hu等人(2007)在22个突变等位基因中,有5个(22.3%)发现了IVS7-2A-G突变。回顾先前发表的涉及中国患者的研究,作者指出,IVS7-2A-G占中国人所有突变等位基因的69.1%(110个中的76个),表明存在创始人效应。

Pourova等人(2010年)对303例早发性耳聋捷克患者进行SLC26A4基因筛查。患者被分为3组:22例EVA和/或Mondini畸形的影像学检查,220例无影像学检查的患者,61例EVA/Mondini阴性影像学检查患者。第一组有6名患者(27.3%)发现SLC26A4双等位基因突变,第二组有2名患者(0.9%),第三组无一名患者(0%);8例双等位基因突变患者中有4例患有甲状腺肿,符合彭德雷德综合征。在第一组的3名患者(13.6%)、第二组的12名患者(5.5%)和第三组的3例患者(4.9%)中发现了单等位基因SLC26A4突变。最常见的突变是V138F(605646.0024)和L445W(605646.0018)分别在18%和8.9%的等位基因中。在13例双侧EVA患者中,6例(46%)携带双等位基因突变。EVA阴性患者中未发现双等位基因突变,但4.9%有单等位基因变异。总的来说,只有2.7%的患者发现了双等位基因突变,但在家族性病例中更常见。研究结果还表明,单个SLC26A4突变可能与表型有关,可能与其他基因的突变一致。


术语

在他们论文的标题中,Baldwin等人(1995年)指7q31对应的失聪类型为DFNB4。相同的符号由使用福岛等(1995)14号染色体上的一个位点(600792). 事实上,14号染色体的位点象征着DFNB5。


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#600791

失聪,自动鼻内镜4,前庭导水管扩大;DFNB4型


备选标题;符号

神经感觉非综合征性接收性聋4例;NSRD4标准
膨胀前庭水管;数字视频分析仪


孤儿院:90636;  完成日期:0110498;  


表型-基因关系

位置 表型 表型
MIM编号
继承 表型
映射键
基因/位点 基因/位点
MIM编号
1季度23.2 前庭导水管扩大,趾 600791 常染色体隐性 3 KCNJ10型 602208
5季度35.1 前庭导水管扩大 600791 常染色体隐性 3 FOXI1公司 601093
第7季度22.3 耳聋,常染色体隐性遗传4型,前庭导水管扩大 600791 常染色体隐性 3 SLC26A4型 605646

文本

此条目使用数字符号(#),因为有证据表明前庭导水管扩大的常染色体隐性聋-4(DFNB4)是由染色体7q22上SLC26A4基因(605646)的纯合或复合杂合突变引起的。

已发现FOXI1基因(601093)突变是EVA的罕见原因。EVA也可能很少由SLC26A4和FOXI1基因或SLC26A4和KCNJ10(602208)基因杂合突变的双基因遗传引起。

SLC26A4基因突变也会导致Pendred综合征(PDS;274600),这是一种包括先天性感音神经性聋、耳蜗异常(EVA或Mondini发育不良)和甲状腺肿大(甲状腺肿)的疾病。


描述

前庭导水管扩大的DFNB4的特征是舌前或舌外出现感音神经性或混合性听力损失,可能是波动性或进行性的。听力损失与颞骨异常有关,最常见的是前庭导水管扩大,但也可能包括更严重的Mondini发育不良,一种复杂的畸形,其中2.5匝的正常耳蜗螺旋被1.5匝的发育不良线圈所取代(Campbell等人,2001年和Pryor等人,2005年总结)。前庭导水管扩大是内耳异常的最常见形式,可能与少数患者的失衡症状有关(瓦尔瓦索里,1983;杰克勒和德拉克鲁斯,1989;莱文森等人,1989;阿坎德等人,1991;贝伦基等人,1993;大村等人,1995)。


临床特征

Griffith等人(1996年)报告了一个家族,其中两兄弟有感音神经性听力损失和前庭导水管扩大,没有其他异常。他们的父母没有受到影响。作者建议在该家族中常染色体隐性遗传或X连锁遗传具有可变的疾病表达率。

Abe等人(1997)报道了3个家族,其中每个家族有2个同胞患有先天性、高频、波动性的感音神经性听力损失,这些听力损失与前庭水管扩大有关。所有3个家庭的父母均未受影响,表明该疾病为常染色体隐性遗传。

Abe等人(1999年)研究了来自9个日本家庭的13名患者和来自一个白人家庭的2名患者,他们在CT扫描中患有先天性高频显性波动性感音神经性聋和EVA。钆增强MRI证实内淋巴管和内淋巴囊扩大。一些患者的听力损失是进行性的,但有波动,大约三分之一的患者有眩晕史。对6个家庭中的8名患者进行了高氯酸盐放电试验;所有结果均正常。Abe等人(1997年)曾描述过其中三个家庭。

Li等人(1998年)研究了印度西南部的一个大型近亲家庭,其中10名年龄从5岁到38岁不等的人患有先天性、严重的非综合征常染色体隐性聋。在任何受影响的个体中都没有感觉到甲状腺肿,尽管高氯酸盐排泄测试不可用,但其他几项甲状腺功能测试都是正常的。颞骨的轴位和冠状位计算机断层扫描显示,所有3名受试者均为双侧大前庭导水管,无Mondini型耳蜗畸形。


映射

Baldwin等人(1995年)描述了一个患有隐性非综合征性耳聋的Middle-Eastern Druze大家族,并证明了该家族的耳聋与7q31之间的联系,lod评分超过5.5。Baldwin等人(1995年)指定了基因座DFNB4。此外,他们还发现其他3个德鲁兹家族的耳聋与7q31无关,其中包括1个与该家族相关的家族。因此,在该基因分离物中,耳聋似乎存在多个非等位基因突变。根据Baldwin(1998)的个人通信,Li等人(1998)声称Israeli-Druze家族确实患有Pendred综合征。后来发现这个家庭中受影响的成员患有甲状腺肿。

Everett等人(1997年)确定SLC26A4(605646)是3个家族中Pendred综合征(PDS;274600)的基因突变。该基因定位于7q31。他们指出,DFNB4也映射到7q31,并认为据报道DFNB4个体实际上有PDS,而不是另一个基因的突变。

通过对9个与EVA相关的感音神经性耳聋日本家系和1个高加索家系的连锁分析,Abe等人(1999年)定位了与7q31相关的基因,最大多点lod评分为3.647。EVA候选基因区域位于侧翼标记D7S501和D7S2425之间的1.7-cM区间。尽管该区域与包含Pendred综合征基因的区域重叠,但这些患者不符合PDS标准。


分子遗传学

SLC26A4基因突变

在印度西南部一个患有DFNB4和EVA的大型近亲家庭的受影响成员中,Li等人(1998年)发现了与染色体7q31的连锁,并证明受影响个体是PDS基因第13外显子2个突变的复合纯合子(605646.004)。

Usami等人(1999年)对6个CT诊断为先天性非综合征高频、波动性、有时进行性感音神经性聋和前庭导水管扩大的家族进行了SLC26A4基因突变筛查;均无Mondini畸形。6个家庭中有4个家庭的受影响个体为SLC26A4突变的纯合子或复合杂合子(605646.009-605646.00 015)。

Campbell等人(2001年)在6个EVA多发性家族中的5个(83%)和5个Mondini发育不良多发性家庭中的4个(80%)中发现SLC26A4基因突变,这意味着SLC26A4基因突变是这些时间异常的主要遗传原因。在对Pendred综合征和DFNB4的分析中,他们发现两种最常见的突变T416P(605646.006)和IVS8+1G-A(6056460.007)分别存在于22%和30%的家族中。

已知阴离子转运蛋白基因SLC26A4的隐性突变与Pendred综合征和EVA相关的非综合征性听力损失有关。然而,这些表型的患者中有很大比例的一个或两个等位基因的SLC26A4编码区缺乏突变。Yang等人(2007)确定并表征了SLC26A4启动子中结合FOXI1(601093)的关键转录调控元件,FOXI1是SLC26A4的转录激活物。他们发现9名患有Pendred综合征或非综合征EVA的患者,他们在SLC26A4基因的这个调节元件中杂合了一个新的-103T-C突变(605646.0027),该突变干扰了FOXI1的结合并完全消除了FOXI1介导的转录激活。

FOXI1基因突变

在两个被诊断为前庭导水管扩大的家庭中,Yang等人(2007年)发现FOXI1基因突变的杂合性(601093.0002)。尽管作者将这两个家族归类为“非综合征EVA”,但其中一个家族的甲状腺肿让人联想到彭德雷德综合征。SLC26A4基因的两个等位基因均为野生型。FOXI1突变在启动子报告基因分析中显示萤光素酶活性显著降低,表明该变体损害了FOXI1反式激活SLC26A4的能力,并与疾病有因果关系。

双基因遗传

Yang等人(2007年)报告了一名患有DFNB4和EVA的患者,该患者因2个不同基因的突变而为复合杂合子。患者SLC26A4基因发生杂合突变(605646.0028),FOXI1基因发生杂合子突变(601093.0001)。这一发现与他们的观察一致,即EVA发生在这两个基因突变的小鼠突变双杂合子中,结果支持了涉及SLC26A4及其转录调控机制的非综合征EVA分子发病机制的剂量依赖模型。Yang等人(2007年)指出,这是第一个被证实为人类耳聋病因的双基因遗传示例。

Yang等人(2009年)对89名临床诊断为EVA/Pendred综合征且已知仅携带1个SLC26A4编码序列突变的患者的KCNJ10基因(602208)进行了测序;该患者队列中排除了启动子突变和SLC26A4缺失。Yang等人(2009年)在2名患者中发现KCNJ10的错义突变(分别为P194H,602208.0008和R348C,602206.0009)。前者在SLC26A4中携带F335L突变(605646.0031),后者携带剪接位点突变(605646.0029)。KCNJ10突变都会降低钾电导活性,而钾电导对产生和维持内脏电位至关重要。


基因型/表型相关性

Scott等人(2000年)将3种常见的Pendred综合征等位基因变体与3种PDS突变进行了比较,这些突变仅在非综合征性耳聋患者中报告。与Pendred综合征相关的突变表现为pendrin(SLC26A4)诱导的氯和碘转运完全丧失,而DFNB4患者特有的等位基因能够同时转运碘和氯,尽管其水平远低于野生型pendrin。作者假设阴离子转运的残留水平足以消除或延缓患有DFNB4的个体的甲状腺肿的发病。他们提出了甲状腺中pendrin功能的模型,在该模型中,pendlin通过甲状腺细胞的顶膜将碘运输到胶体空间。

Tsukamoto等人(2003年)对10个患有Pendred综合征的日本家庭、32个与EVA相关的双侧感音神经性耳聋的日本家庭以及96个无关的日本对照进行了SLC26A4基因突变筛查。他们在90%的典型Pendred综合征家族和78.1%的EVA感音神经性耳聋患者中发现了致病突变。他们的病人都没有Mondini畸形。Tsukamoto等人(2003年)指出,相同的突变组合导致可变的表型表达(例如,参见605646.0011和605646.012),这表明这两种情况是疾病连续谱的一部分。

Pryor等人(2005年)评估了来自31个家庭的39名EVA患者的临床表型和SLC26A4基因型,并对29名患者进行了明确分类。所有11名PDS患者都有2个突变的SLC26A4等位基因,而所有18名非综合征EVA患者都有1个或没有SLC26A4突变等位基因。Pryor等人(2005年)得出结论,PDS和非综合征EVA是不同的临床和遗传实体,PDS是由双等位基因SLC26A4突变引起的遗传同质性疾病,至少一些非综合征EVA病例与单个SLC26A4突变有关。他们指出,如果没有额外的临床评估来区分PDS和非综合征EVA,单个突变SLC26A4等位基因的检测是不完全诊断的。

Albert等人(2006年)分析了来自100个非综合征性耳聋、前庭导水管扩大且GJB2基因无突变的法国白种人家族的109名患者的SLC26A4基因(121011)。他们在40个不相关的家族中发现了91个等位基因变体(SLC26A4突变的流行率为40%)。共有18个复合杂合家系和6个纯合家系;Albert等人(2006年)指出,与未发现突变的患者相比,双等位基因突变的患者耳聋更严重,诊断年龄更早,病程波动更大。Albert等人(2006年)估计,高达4%的非综合征性听力损伤可能由SLC26A4突变引起。

在71个EVA家族中,Choi等人(2009年)使用了SLC26A4编码区和保守非编码区的序列分析以及CGH微阵列分析,并比较了具有2个、1个或没有检测到SLC26A4突变等位基因的家族中EVA的分离情况。EVA分离率在具有1个或2个突变等位基因的家族中相似,但具有1个突变的家族的分离率显著高于没有SLC26A4突变的家族。单体型分析显示,24个家系中有8个家系的EVA与SLC26A4连锁STR标记分离不一致,SLC26A4无突变。Choi等人(2009年)得出结论,EVA和SLC26A4中1个可检测突变的家族很可能将EVA分离为该突变与SLC26A4或另一常染色体基因的第二个隐匿突变等位基因共同引起的性状。相反,EVA似乎是一种非遗传或复杂的性状,在没有可检测到SLC26A4突变的家族中复发率显著较低。

Chattaraj等人(2017年)对EVA患者的SLC26A4基因进行了基因型单体型分析和大规模平行测序,仅在SLC26A4基因中检测到1个突变等位基因。作者确定了一个共享的新单倍型,称为CEVA(高加索EVA),由SLC26A4上游的12个罕见变体组成。美国国立卫生研究院发现队列中10条突变阴性染色体中的7条染色体和丹麦复制队列中6条突变阴性的染色体中的6条染色体上的CEVA单倍型的出现率高于观察到的1006条白种人控制染色体中的28条染色体的患病率(每个EVA队列的p小于0.0001)。相应的杂合子携带率为28/503(5.6%)。在未检测到突变的EVA染色体中,CEVA的患病率(126例中有11例)也有所增加(p=0.0042)。Chattaraj等人(2017年)得出结论,CEVA单倍型是导致大多数白种人EVA病例的原因,在传统外显子测序仅检测到1个突变的病例中存在,在一些未检测到突变的病例也可能存在。


群体遗传学

Wang等人(2007年)在101个家庭的107名EVA中国患者中,共鉴定出40个SLC26A4突变,包括25个新突变。总的来说,97.9%的患者发现SLC26A4突变。最常见的突变是剪接位点转换(IVS7-2A-G;605646.0029),占突变等位基因的57.6%。Park等人(2005年)在一项对韩国EVA患者的研究中,在45个突变等位基因中的9个(20%)中发现了相同的剪接位点突变。Hu等人(2007年)在来自13个耳聋和EVA无血缘关系的中国家庭的15名患者中,在22个突变等位基因中的5个(22.3%)中发现了IVS7-2A-G突变。回顾先前发表的涉及中国患者的研究,作者指出,IVS7-2A-G占中国人所有突变等位基因的69.1%(110个中的76个),表明存在创始人效应。

Pourova等人(2010年)对303名早发性听力损失的捷克患者进行了SLC26A4基因筛查。将患者分为3组:22名影像学检查为EVA和/或Mondini畸形的患者,220名无影像学检查的患者,以及61名影像学检查为EVA/Mondini阴性的患者。第一组有6名患者(27.3%)发现SLC26A4双等位基因突变,第二组有2名患者(0.9%),第三组无一名患者(0%);8例双等位基因突变患者中有4例患有甲状腺肿,符合彭德雷德综合征。在第一组的3名患者(13.6%)、第二组的12名患者(5.5%)和第三组的3例患者(4.9%)中发现了单等位基因SLC26A4突变。最常见的突变是V138F(605646.0024)和L445W(6056460.018),分别占18%和8.9%的等位基因。在13例双侧EVA患者中,6例(46%)携带双等位基因突变。EVA阴性患者中未发现双等位基因突变,但4.9%有单等位基因变异。总的来说,只有2.7%的患者发现了双等位基因突变,但在家族性病例中更常见。研究结果还表明,单个SLC26A4突变可能与表型有关,可能与其他基因的突变一致。


术语

在他们的论文标题中,Baldwin等人(1995年)将映射到7q31的耳聋形式称为DFNB4。Fukushima等人(1995年)将相同的符号用于14号染色体上的一个位点(600792)。事实上,14号染色体的位点象征着DFNB5。


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