此条目使用数字符号(#),因为有证据表明常染色体显性聋-2A(DFNA2A)是由1p34.2染色体上KCNQ4基因(603537)的杂合突变引起的
另见DFNA2B(612644),它是由染色体1p34.3上的GJB3基因(603324)突变引起的。
常染色体显性聋-2A(DFNA2A)是一种语言后非综合征渐进性感音神经性聋,以高频损伤开始,发展到中低频(Kamada等人,2006年;Mencia等人,2008年)。
Coucke等人(1994年)报道了一个印尼大家族,患有常染色体显性非综合征进行性感音神经性聋。听力损失最初在十几岁或二十多岁时影响高频,10年内变得严重。
Van Camp等人(1997年)报告了来自比利时和荷兰的3个常染色体显性遗传性耳聋家庭。这些家庭表现出类似的渐进性感音神经性听力损失,从高频开始,也影响到生活后期的中频和低频。
Marres等人(1997年)检查了一个6代荷兰家庭中43名可能患有常染色体显性听力损失并与1p号染色体连锁的患者。回归分析显示,在所有频率下,该疾病均随年龄呈显著且相等的线性进展(每年约1分贝)。在25%至35%的患者中,通过旋转反应测量,前庭球反射增加。
Kubisch等人(1999年)报道了一个法国常染色体显性进行性耳聋家族。第一代人在儿童早期、青春期前后的第二代人和儿童早期的第三代人中检测到耳聋。第三代人自3岁起就开始抱怨耳鸣。在所有3名受影响个体中,高频听力损失更为严重,500 Hz时听力损失在50至90 dB之间,2至4 kHz时听力下降在90至120 dB之间。没有前庭受累的证据。
在一个患有常染色体显性遗传性听力损失的印尼大家族中,Coucke等人(1994年)证明了与染色体1p上标记的联系(多点lod评分超过7)。一个美国家庭的连锁分析也显示与1p(多点lod评分超过5分)相关。在印尼和美国家庭中,耳聋基因座位于两侧标记D1S255和D1S211划定的6-cM区域。
Van Camp等人(1997年)补充了对来自比利时和荷兰的3个常染色体显性聋家庭的关联研究。结合与1p相关的所有家族的信息,候选区域在标记D1S432和MYCL1(164850)之间减少到1.25-Mb区域,映射到1p34.3。
Kubisch等人(1999年)克隆了电压门控钾通道KCNQ4基因,并在DFNA2A家系的受影响成员中鉴定出杂合突变(G285S;603537.001)。
在2个荷兰家庭、一个美国家庭和一个患有DFNA2A的比利时家庭的受影响成员中,Coucke等人(1999年)在KCNQ4基因中发现了4种不同的杂合突变(60357.0002-603537.0005)。
在患有DFNA2A的日本家族的受影响成员中,Kamada等人(2006年)在KCNQ4基因中发现了杂合子1-bp缺失(603537.008),导致了无跨膜结构域的截短蛋白。受影响的个体患有迟发性(8至50岁)纯高频听力损失,与之前报道的KCNQ4基因错义突变患者相比,其严重程度较低。Kamada等人(2006年)假设了不同的致病机制来解释表型差异:缺失突变的单倍体不足和错义突变的显性负效应。
Mencia等人(2008年)在一个4代西班牙家族中患有中高频舌后、双侧、对称和进行性感音神经性听力障碍的受影响成员中,发现KCNQ4基因存在杂合突变(G296S;603537.009)。该家族中最早的听力损失临床证据是在5岁时。受影响的个体没有出现耳鸣或暗示前庭功能障碍的临床特征。
Balciuniene等人(1998年)对一个瑞典语后进行性非综合征性耳聋家族进行了连锁研究,该家族显示常染色体显性遗传模式。为2个基因座中的每一个选择的标记,即1p上的DFNA2和11q上的DFNA12(601543),提供了强有力的连锁指示,表明这两个基因都有助于该家族听力障碍的病因。与DFNA12的联系产生了大于3的lod得分;DFNA2位点的标记产生大于2的lod评分。对该家族的进一步研究表明,严重受累的成员在第1和11染色体上都有与疾病等位基因相关的单倍型,而轻度听力损失的个体在第1或11染色体上有与疾病等位基因相关联的单倍体。观察结果表明,两个基因存在加性效应,每个基因都会产生轻微的、有时尚未确诊的表型,但这两个基因加在一起会产生更严重的表型。因此,这可能是双基因遗传的一个例子。
Van Hauwe等人(1999年)根据常染色体显性遗传非综合征感音神经性耳聋家系中定位到染色体1p35-p34的连锁分析,提出在该区域除了KCNQ4和GJB3之外,还可能存在第三个导致耳聋的基因。作者注意到,Coucke等人(1994年)报道的印尼家族显示与KCNQ4基因座以外的一个区域有关联,并且KCNQ3基因没有突变,这表明进一步的遗传异质性。