条目-*300075-核糖体蛋白S6激酶A3；RPS6KA3系列-OMIM公司

 
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*300075

核糖体蛋白S6激酶A3；RPS6KA3系列


备选标题；符号

核糖体蛋白S6激酶，90-KD，3
核糖体S6激酶2；RSK2系列
有丝分裂原活化蛋白激酶1B；MAPKAPK1B型
MAPKAP激酶1B
ISPK1系统


HGNC批准的基因符号：RPS6KA3系列

细胞遗传学位置：Xp22.12像素 基因组坐标（GRCh38）:X： 20149911-20267097年 （来自NCBI）


基因-表型关系
位置 表型 表型
MIM编号		 继承 表型
映射键
Xp22.12像素 Coffin-Lowry综合征 303600 XLD（XLD） 三
智力发育障碍，X连锁19 300844 XLD（XLD） 三

文本

▼ 描述

RPS6KA3基因编码生长因子调节的丝氨酸/苏氨酸激酶RSK（核糖体S6激酶）家族的一个成员，也称为p90（RSK）。RSK蛋白含有2个功能性激酶催化结构域：N-末端激酶结构域属于AGC激酶家族（见188830)C末端激酶结构域属于CamK家族（参见604998). 激酶结构域由含有PDK（PDPK1；605213)停靠站点。RSK蛋白被MAPK蛋白（例如ERK1；601795)对生长因子、多肽激素和神经递质作出反应，然后磷酸化许多底物。RSK似乎在细胞周期进展、分化和细胞生存中起着重要作用（由Marques Pereira等人，2010年).

▼ 克隆和表达

Bjorbaek等人（1995年）结果表明，编码RPS6KA3的cDNA（他们称之为ISPK1）编码740个氨基酸的预测蛋白质。

Zeniou等人（2002年）测定RSK1（RPS6KA1；601684)、RSK2和RSK3（RPS6KA2；601685)不同人类组织、小鼠胚胎发育期间和小鼠大脑中的基因。这3个RSK信使核糖核酸在所有测试的人体组织和大脑区域中都有表达，支持功能冗余。然而，组织特异性水平的变化表明，这些蛋白质也可能发挥特定作用。小鼠Rsk3基因在发育中的神经和感觉组织中显著表达，而Rsk1基因在具有高增殖活性的各种其他组织中表达最强，表明其在发育过程中发挥着不同的作用。在成年小鼠大脑中，Rsk2的最高表达水平出现在突触活性高的区域，包括新皮质、海马和浦肯野细胞。作者认为，在这些对认知功能和学习至关重要的领域，RSK1和RSK3基因可能无法完全弥补RSK2功能的缺失。

▼ 基因结构

Jacquot等人（1998年）发现RPS6KA3编码区的开放阅读框包含22个外显子。

▼ 映射

在一项关于X染色体（Xp22.2）区域的研究中，Coffin-Lowry综合征（CLS）位于该区域内；303600)地图，Trivier等人（1996年）鉴定出一个表达序列标签（EST），该标签与RPS6KA3的cDNA编码具有100%同源性。其本地化由Bjorbaek等人（1995年）.

▼ 基因功能

在哺乳动物细胞对有丝分裂原、组蛋白H3（参见602810)被一种或多种激酶快速瞬时磷酸化。Sassone-Corsi等人（1999年）证明表皮生长因子（EGF）需要RSK2；131530)-刺激H3的磷酸化。来自CLS患者的成纤维细胞没有表现出EGF刺激的H3磷酸化，尽管H3在有丝分裂期间被磷酸化。野生型RSK2基因的引入恢复了CLS细胞中EGF刺激的H3磷酸化。此外，小鼠胚胎干细胞中RSK2基因的同源重组破坏了EGF刺激的H3磷酸化。H3似乎是RSK2的直接或间接靶点，这表明Sassone-Corsi等人（1999年）染色质重塑可能有助于丝裂原活化蛋白激酶调节基因表达。

Thomas等人（2005）已有证据表明，RSK2通过与PDZ结构域蛋白相互作用和磷酸化参与调节兴奋性AMPA受体突触传递。

纺锤体组装检查点（SAC）在所有染色体成功连接到纺锤体微管之前防止后期发病。使用爪蟾卵提取物和HeLa细胞，Vigneron等人（2010年）发现RSK2在主轴装配检查点中起作用。在SAC期间，RSK2定位于动粒。免疫荧光分析和敲除研究表明，RSK2和Aurora B（AURKB；604970)动粒定位相互依赖。动粒处RSK2的结合是维持SAC激活和MAD1定位所必需的（MXD1；600021)，MAD2（MAD2L1；601467)、和CENPE(117143)在动粒。爪蟾Rsk2的表达挽救了HeLa细胞中Rsk2敲低的作用。

Zhou等人（2013）发现ILKAP(618909)与细胞核中的RSK2相互作用并抑制其活性。通过减少RSK2下游因子cyclin D1（CCND1）的表达抑制RSK2激酶活性诱导细胞凋亡；168461).

▼ 分子遗传学

Coffin-Lowry综合征

RSK2基因在Coffin-Lowry综合征（CLS）中的定位；303600)间隔及其在信号通路中的作用Trivier等人（1996年）调查其在CLS中的可能含义。对76个家庭的患者样本进行了筛查，发现1名患者的基因组缺失约2 kb。患者cDNA的RT-PCR扩增和直接测序显示406和593位核苷酸之间有187 bp的缺失(300075.0001). 该缺失产生了移码，在缺失连接下游产生了一个33 bp的TAA终止密码子。该突变与CLS共分离，在该家族中有2名受影响男性和1名表现离散的女性。Trivier等人（1996年）然后搜索点突变，发现无意义和错义突变。基因表达的组织特异性差异表明RSK家族不同成员具有不同的生理作用(Moller等人，1994年;赵等，1995). RSK3在底物特异性方面与其他RSKs不同，也可能有不同的上游激活物。Trivier等人（1996年）注意到在CLS中，RSK1和RSK3的表达水平与正常人相当，表明他们无法克服RSK2缺乏症。然而，在CLS患者中未发现糖原代谢异常，尽管RSK2被证明与糖原合成的激活有关(Dent等人，1990年).

Jacquot等人（1998年）设计引物用于基因组DNA单外显子PCR扩增和随后的SSCP分析。他们筛选了37名临床特征提示CLS的患者；25个核苷酸变化被预测为致病突变，包括8个剪接位点改变、7个无义突变、5个移码突变和5个错义突变。在25个突变中，有23个是新突变。再加上之前报道的突变，这些发现使不同RSK2突变的总数达到34。这些基因分布在整个RSK2基因中，没有聚集性，除了2例独立患者中发现的2例外，其他所有基因都是独特的。观察到非常高（68%）的从头突变率。在没有受影响男性亲属的女性先证者中发现三种突变；这些患者是通过学习障碍和轻度但提示性的面部和数字畸形来确定的。RSK2突变的位置或类型与CLS的严重程度或特定临床特征之间没有明显的相关性。

Abidi等人（1999年）使用SSCP分析对5名CLS无关个体进行RSK2基因9个外显子突变检测。两名患者有相同的错义突变340C-T，预计会导致arg114-trp氨基酸改变(300075.0006). 这种突变正好位于蛋白质高度保守区域的N-末端ATP-结合位点之外，可能导致结构变化，因为色氨酸具有芳香侧链，而精氨酸是一种5碳碱性氨基酸。第三名患者有2186G-a核苷酸改变，导致arg729-to-gln错义突变(300075.0009). 第四名患者有碱基451和452的2 bp缺失（AG）(300075.0007). 这产生了一个移码，导致下游有一个终止密码子25个氨基酸，从而产生一个截短的蛋白质。这种缺失也属于蛋白质高度保守的氨基催化结构域。第五名患者的2065C-T核苷酸发生变化，导致终止密码子提前，从而产生截短的蛋白质(300075.0008). RSK2突变的三名患者由Abidi等人（1999年）至少有一个兄弟也被诊断患有慢性淋巴细胞白血病。5名患者中有一名男性亲属有精神发育迟滞家族史，其母亲和姑姑被评估为智力障碍。所有先证者都有大而柔软的手，手指逐渐变细，严重到中度精神发育迟滞，身材矮小，体重低于5个百分位，小头畸形，远眦畸形或肥大，眼睛突出。其中两人是白人；在这些先证者中观察到大口和突出的下嘴唇。由于种族背景的原因，这3名非洲裔美国人先证者很难进行评估。

Harum等人（2001年）注意到，基于实验模型的证据，转录因子cAMP反应元件结合蛋白（CREB；123810)被认为与记忆形成有关。RSK2通过丝氨酸-133的磷酸化激活CREB。在7名CLS患者中（5名男孩和2名女孩），Harum等人（2001年）在所有细胞系中发现RSK2在体外磷酸化CREB样肽的活性降低。作者注意到CREB的RSK2激活与患者的认知水平之间存在线性相关性，这与CREB参与人类学习和记忆的假设一致。该综合征的其他特征，包括面部和骨骼异常，可能是由于各种CREB反应基因的表达受损所致。

通过筛选250名具有Coffin-Lowry综合征临床特征的患者，Delaunoy等人（2001年）在86个无关家族中鉴定出71个不同的疾病相关RSK2突变；38%的突变为错义突变，20%为无义突变，18%为剪接错误，21%为短缺失或插入。约57%的突变导致翻译提前终止，大多数预测突变等位基因的功能丧失。这些变化分布在整个RSK2基因中，没有明显的聚类或表型关联。然而，一些错义突变与较温和的表型相关；在1个家系中，有1个基因突变仅与轻度精神发育迟滞有关。在女性先证者中发现了9个突变，没有受影响的男性亲属，他们有学习障碍和轻度面部和手指畸形。

Zeniou等人（2002年）指出，在通过SSCP分析筛选的250名患者中，对其进行了CLS的临床诊断(Delaunoy等人，2001年)165例（66%）未检测到突变。为了确定后一组患者中有多大比例的RSK2突变未被检测到，以及有多大比重的患者患有与CLS表型相似的不同疾病，Zeniou等人（2002年）通过Western blot分析和体外激酶分析，对26例患者的细胞系进行了研究，之前通过SSCP分析未发现突变。这种方法使他们能够识别7种新的RSK2突变：2种RSK2编码序列的改变，1种基因内缺失，以及4种不影响一致GT或AG剪接位点的异常内含子核苷酸替换。在RSK2基因的启动子区没有发现导致疾病的核苷酸变化。结果表明，一些患者的症状与CLS非常相似，但不是由RSK2缺陷引起的。

Delaunoy等人（2006年）分析了120例CLS患者的RPS6KA3基因，鉴定出45个突变，其中44个为新突变，证实RSK2位点的新突变率很高。作者注意到，超过60%的患者没有发现突变。Delaunoy等人（2006年）指出迄今为止报告的128个CLS突变中，33%是错义突变，15%是无义突变，20%是剪接错误，29%是短缺失或插入事件；并且已经报道了4个大的缺失。这些突变分布在RPS6KA3基因中，大多数突变是私人的。

在一名具有高度提示CLS的临床表型的患者中，通过对基因组DNA中RPS6KA3的PCR扩增外显子进行测序，Marques Pereira等人（2007年）通过重叠RT-PCR产物的直接测序分析该基因，并鉴定出一个精确跨越外显子17至20的直接串联重复(300075.0019). 作者表示，这是首次报道RPS6KA3基因的大规模重复。

X染色体连锁智力发育障碍19

非综合征性X连锁智力发育障碍19（XLID19；300844),Merienne等人（1999年）发现了一个错义突变(300075.0010)在RPS6KA3基因中。患者没有表现出典型的Coffin-Lowry综合征的面部、手指或骨骼特征或异常姿势或步态。

Field等人（2006）在RPS6KA3基因中发现了3种不同的突变（参见，例如。，300075.0020-300075.0021)在3个非综合征性X染色体连锁精神发育迟滞的无关家庭的受影响成员中。这些患者有一些让人联想到Coffin-Lowry综合征的可变特征，例如面部粗糙、脊柱后凸、身材矮小以及手掌皮肤有水平褶皱的多余部分，但这些额外特征被认为过于轻微或不典型，不适合诊断CLS。

▼ 基因型/表型相关性

RPS6KA3残留活性水平似乎与表型的严重程度有关。Merienne等人（1999年）在非综合征MRX19患者中显示有10%至20%的残余酶活性，这被假定为导致相对轻微的表型而无骨骼异常(300075.0010). 患者报告人Field等人（2006）非综合征性X连锁精神发育迟滞也有较轻的表型，作者认为这可能是由于残余蛋白活性所致。Field等人（2006）注意到他们报告中的突变和突变(300075.0011)报告人Manouvrier-Hanu等人（1999年）在一个患有轻度Coffin-Lowry综合征的家族中，存在影响丝氨酸/苏氨酸激酶结构域的小的框内缺失或错义突变。Field等人（2006）假设存在少量残余酶活性可能足以维持成骨细胞的正常分化并改善与CLS相关的骨骼表型。残余酶活性水平也与认知能力有关，较高水平与较高水平的智力功能有关(Harum等人，2001年).

▼ 动物模型

使用Rsk2-/-鼠标，Yang等人（2004）表明RSK2是成骨细胞分化和功能所必需的。他们鉴定了转录因子ATF4(604064)作为RSK2的关键底物，是及时开始成骨细胞分化、成骨细胞终末分化和成骨细胞特异性基因表达所必需的。此外，发现RSK2和ATF4在转录后调节I型胶原的合成（参见120150)因此，小鼠体内缺乏Atf4会导致胚胎发育期间的骨形成延迟以及出生后的整个生命周期中的骨量降低。Yang等人（2004）结论ATF4是成骨细胞分化和功能的关键调节因子，RSK2缺乏ATF4磷酸化可能导致Coffin-Lowry综合征的骨骼表型。

David等人（2005）证明Rsk2-null小鼠由于成骨细胞功能受损和破骨细胞分化正常而发生进行性骨质减少。他们还观察到c-fos(164810)-在缺乏Rsk2的情况下，依赖性骨肉瘤的形成受到损害；c-fos磷酸化的缺乏导致c-fos蛋白水平降低，这被认为是导致转化成骨细胞增殖减少和凋亡增加的原因。David等人（2005）结论是，c-fos的Rsk2依赖性稳定对小鼠骨肉瘤的形成至关重要。

Poirier等人（2007年）发现Rsk2-null小鼠表现出空间工作记忆轻度受损、空间参考记忆任务获得延迟和长期空间记忆缺陷。相反，联想记忆和再认记忆以及探索活动的习惯化是正常的。研究还显示，在探索活动中有轻微的去抑制迹象，并且很难适应新的测试环境，这可能导致Rsk2-null小鼠表现出学习障碍。在解剖和组织学水平上没有明显的大脑异常。观察到的行为变化支持Rsk2在认知功能中的作用。

Marques Pereira等人（2008年）发现Rsk2-null小鼠皮层多巴胺水平增加，DRD2受体过度表达(126450)多巴胺转运体（SLC6A3；126455). 证据还表明，多巴胺能失调可能是由酪氨酸羟化酶（TH；191290)过度活跃。作者认为，这些神经递质的变化可能解释了Rsk2-null小鼠的一些认知改变。

使用微阵列分析，Mehmood等人（2011年）鉴定了100个与野生型相比在Rsk2-/-小鼠中差异表达的基因，他们使用定量RT-PCR证实了其中24个基因的差异表达。受Rsk2缺失影响的基因在细胞分化、增殖、凋亡、细胞周期、自由基清除、神经系统发育和功能中发挥作用。Mehmood等人（2011年）以Gria2基因2倍上调的结果为特征(138247)，编码AMPA谷氨酸受体的一个亚单位。免疫组织化学分析显示Rsk2-/-神经元中Gria2蛋白的表面表达显著增加。然而，斑贴分析显示Rsk2-/-海马神经元中基础AMPA受体介导的传递显著降低。Gria2蛋白表达和功能的这些变化似乎是由于Rsk2-/-小鼠中Gria2 mRNA编辑和剪接的改变所致。

▼ ALLELIC变体( 22精选示例):

.0001 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3，187-BP DEL，NT406
   加拿大皇家银行000012416

在76个因CLS而隔离的家庭中(303600),Trivier等人（1996年）确定其中一个受影响成员的RPS6KA3基因缺失约2kb。通过RT-PCR和直接测序，他们证明406和593核苷酸之间存在187 bp的缺失。该缺失产生了移码，在缺失连接下游产生了一个33 bp的TAA终止密码子。

.0002 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3、GLY75VAL
  
RCV000012417型

CLS患者(303600),Trivier等人（1996年）在RSK2基因的核苷酸224处显示G-to-T转换，导致gly75-to-val替换。Gly75是一个保守的残基，位于假定的ATP结合位点内。

.0003 COFFIN-LOWRY综合征

塞尔维亚227ALA RPS6KA3
  
RCV000012418型

CLS患者(303600),Trivier等人（1996年）在RSK2基因的679核苷酸处显示T-G转换，导致ser227-ala替代。Ser227是一个保守的残基，被认为是N末端激酶结构域的磷酸化位点，这对催化功能至关重要。

.0004 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3，缬氨酸82phe
  
RCV000012419型

CLS家族性病例(303600),Jacquot等人（1998年）在第4外显子中发现244G-T颠倒，导致val82-the氨基酸替换。

.0005 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3、IVS4AS、G-C、-1
  
RCV00012420型

Jacquot等人（1998年）发现了Coffin-Lowry综合征(303600)该疾病与RSK2基因中的一个新剪接位点突变相关的家系，导致外显子5的框内跳跃：外显子第5外显子上游剪接受体位点（位置-1）的G-to-C转换。使用针对RSK2蛋白C末端的抗体进行的Western blot分析未能揭示该患者的RSK2蛋白质，这强烈表明内部缺失的蛋白质不稳定。该突变存在于1名受累儿子和1名显影女儿的DNA中，但在2名无症状的女儿（携带危险单倍型）和母亲的体细胞（淋巴细胞）DNA中均未发现该突变。该结果被认为与母体中作为合子后事件出现的突变一致，因此母体是一个生发镶嵌体。母亲的临床表现正常，但除了SSCP分析中显示的强野生型条带外，还有非常微弱的条带，对应于一小部分（不到1%）的突变DNA。

.0006 COFFIN-LOWRY综合征

在2名无关的非裔美国人CLS患者中(303600),Abidi等人（1999年）观察到由于RSK2基因中340C-T核苷酸的变化导致arg114-trp错义突变。

.0007 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3，2-BP DEL，451AG
  
RCV00012422型

CLS患者(303600),Abidi等人（1999年）发现RSK2基因包含碱基451A和452G的2 bp缺失，导致移码，导致下游的终止密码子25氨基酸，从而产生截短的蛋白质。

.0008 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3、GLN689TER
  
RCV00012423型

一名非裔美国CLS患者(303600),阿比迪等人（1999年）发现2065C-T转换导致过早终止密码子（gln689到ter），以及缺少RSK2基因最后51个氨基酸的截短蛋白。

.0009 COFFIN-LOWRY综合征

转速6ka3，ARG729GLN
  
RCV00012424。。。

CLS患者(303600),Abidi等人（1999年）在RSK2基因中发现2186G-a核苷酸变化，导致arg729-to-gln错义突变。

.0010智力发育障碍，X连锁19

RPS6KA3、ARG383TRP
  
RCV00012425型

非综合征性X连锁智力发育障碍19（XLID19；300844),Merienne等人（1999年）在RPS6KA3基因第14外显子中发现1147C-T转换，导致arg383-trp（R383W）替换。这种突变发生在CpG二核苷酸基序中。对其中两名分别为38岁和29岁的患者进行的重新检查表明，他们没有表现出典型的Coffin-Lowry综合征的面部、手指或骨骼特征或异常姿势或步态(303600). 此外，两者都表现出非常轻微的精神发育迟滞，符合社会自治。此前已经发现，大多数产生CLS的突变使RPS6KA3失活。家系突变报告Merienne等人（1999年）值得注意的是，激酶活性降低5至6倍导致了轻度表型。这表明，15%至20%的RPS6KA3活性足以对参与骨骼发育的MAPK-RPS6KA2通路进行正常信号传导。

.0011 COFFIN-LOWRY综合征，轻度

伊利诺伊州189LYS RPS6KA3
  
RCV00012426型

Manouvrier-Hanu等人（1999年）报告2名患有轻度CLS的男性同胞(303600)RPS6KA3基因第7外显子发生T-a颠倒，导致用赖氨酸残基取代189位的异亮氨酸残基（I189K）。

.0012 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3、IVS6、A-G、+3
  
RCV00012427型

Coffin-Lowry综合征患者(303600),Zeniou等人（2002年）鉴定出RPS6KA3基因的IVS6+3A-G内含子突变。

.0013 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3、IVS5、A-G、-11
  
RCV000623700。。。

Coffin-Lowry综合征患者(303600),Zeniou等人（2002年）鉴定出RPS6KA3基因的IVS5-11A-G内含子突变。

.0014 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3，1-BP DEL，2144C
  
RCV00012429型

库克群岛本地一名患有Coffin-Lowry综合征的男婴(303600),McGaughran和Delaunoy（2002）在RPS6KA3基因中发现了一个1-bp的缺失（2144delC），导致在正常终止密码子之前有一个终止密码子21氨基酸。先证者是父母无血缘关系的第六个孩子；第五个孩子也是男性，在7个月大时死亡，可能是由于同样的情况。先证者的内眦距离大于第97百分位。他有巨大的前、后囟门，轻度滑膜，人中长。他的手指被压扁并逐渐变细。他母亲的手指有着相似但更明显的外观。她的面部外观与CLS杂合携带者的诊断一致，但她没有接受分子检测。

.0015 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3、IVS12、A-G、-2
  
RCV000012430型

Frysira等人（2002年）描述了一名女性CLS患者(303600)表现为面部畸形、手指变细和骨骼畸形（漏斗胸和脊柱后凸），发现RSK2基因中存在A-G转换，导致内含子12和外显子13之间的剪接位点受到抑制。她的总智商是53。在9岁时，出现了一种类似于猝倒的现象，其特征是突然可逆的肌肉张力丧失而没有意识丧失。

.0016 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3、IVS3、L1 INS、-8
   RCV000012431型

Coffin-Lowry综合征患者(303600),Martinez-Garay等人（2003年）在RPS6KA3内含子3的第8位发现了一个5素数截断的LINE-1元件的从头插入，导致外显子4的跳跃、阅读框的移位和终止密码子的提前。2800-bp的L1片段显示了一个重排，ORF2有一个小的缺失和部分反转，两侧是复制受体剪接位点的短直接重复序列。cDNA分析表明，这两个位点都明显无功能。这位30岁的患者患有精神发育迟滞、张力减退、感音神经性听力障碍、睑裂下倾、宽鼻子、前鼻孔、大嘴、厚外翻嘴唇、大耳朵和外翻耳朵、隆胸、手指变细伴有鼓槌末节指骨、前臂丰满和扁平足。

.0017 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3、PHE268SER
  
RCV000012432型

患有Coffin-Lowry综合征的单卵双胞胎(303600)他们的母亲受到了轻微的影响，Martinez-Garay等人（2003年）在RPS6KA3基因的外显子10中鉴定了803T-C转变，这导致了phe268到ser（F268S）的取代。这位母亲手指变细，肥胖，嘴巴大，耳朵大而发育不良。

.0018 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3，3-BP DEL，1428TAT
  
RCV000012433型

一名14岁男孩的身体和发育发现与Coffin-Lowry综合征一致(303600),Facher等人（2004年）在RPS6KA3基因的1428位发现了一个3 bp的缺失（TAT），导致了异亮氨酸的丢失。这个病人不寻常，因为他患有限制性心肌病。

.0019 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3，DUP EXONS 17-20，NT1959
   RCV000012434型

一名患有Coffin-Lowry综合征的1.5岁男孩(303600),Marques Pereira等人（2007年）确定了外显子17至20的帧内串联重复，这是由于在核苷酸1959插入516个核苷酸所致，这是由Alu序列之间的同源不平等重组引起的。体外激酶分析表明，突变体RSK2没有活性。患者的母亲患有儿童期脊柱侧凸和上学困难，被发现携带突变。

.0020智力发育障碍，X连锁19

RPS6KA3，3-BP德尔塔，454GGA
  
RCV000022822型

非综合征性X连锁智力发育障碍19（XLID19；300844),Field等人（2006）在RPS6KA3基因中发现了一个框内3 bp缺失（454delGGA），导致gly152的缺失。该残基高度保守，位于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构域。患者面部特征粗糙，脊柱后凸，手掌部皮肤有一些多余的水平折痕，但没有数字变细或身材矮小。这些额外的特征被认为对诊断Coffin-Lowry综合征来说过于轻微(303600).Field等人（2006）假设突变蛋白有少量残余活性，这可能解释了相对温和的表型。

.0021智力发育障碍，X连锁19

RPS6KA3，螺纹115SER
  
RCV000022823型

非综合征性X连锁智力发育障碍-19（XLID19；300844),Field等人（2006）鉴定了RPS6KA3基因中的343A-T颠换，导致丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构域中高度保守区域的thr115到ser（T115S）取代。这些患者身材矮小，肥大，下唇稍丰满，但这些特征被认为太过微妙，不适合诊断Coffin-Lowry综合征(303600).Field等人（2006）假设突变蛋白有少量残余活性，这可能解释了相对温和的表型。

.0022 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3，7.2-KB戴尔
   RCV000170489型

来自Coffin-Lowry综合征（CLS）原家族受影响成员的细胞；303600)报告人Lowry等人（1971年）,Nishimoto等人（2014）鉴定出RPS6KA3基因第15和16外显子的框内缺失（r.1228_1443del216），导致C末端激酶结构域中从410到418的72个氨基酸缺失，预测该结构域的功能丧失。微阵列分析表明，缺失的最大大小约为7.2kb。

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*300075

核糖体蛋白S6激酶A3；RPS6KA3系列


备选标题；符号

核糖体蛋白S6激酶，90-KD，3
核糖体S6激酶2；RSK2系列
有丝分裂原活化蛋白激酶1B；MAPKAPK1B型
MAPKAP激酶1B
ISPK1系统


HGNC批准的基因符号：RPS6KA3

SNOMEDCT公司：15182000;  


细胞遗传学位置：Xp22.12 基因组坐标（GRCh38）：X:20149911-20267097 （来自NCBI）


基因-表型关系

位置 表型 表型
MIM编号		 继承 表型
映射键
Xp22.12像素 Coffin-Lowry综合征 303600 X连锁显性 三
智力发育障碍，X连锁19 300844 X连锁显性 三

文本

描述

RPS6KA3基因编码生长因子调节的丝氨酸/苏氨酸激酶RSK（核糖体S6激酶）家族的一个成员，也称为p90（RSK）。RSK蛋白包含2个功能性激酶催化域：N-末端激酶域属于AGC激酶家族（参见188830），而C-末端激酶域则属于CamK家族（参见604998）。激酶结构域由含有PDK（PDPK1；605213）对接位点的100氨基酸连接区连接。RSK蛋白被MAPK蛋白（例如ERK1；601795）直接磷酸化并激活，以响应生长因子、多肽激素和神经递质，然后磷酸化许多底物。RSK似乎在细胞周期进展、分化和细胞生存中起着重要作用（由Marques Pereira等人进行综述，2010年）。

克隆和表达

Bjorbaek等人（1995年）表明，编码RPS6KA3（他们称之为ISPK1）的cDNA编码740个氨基酸的预测蛋白质。

Zeniou等人（2002年）测定了RSK1（RPS6KA1；601684）、RSK2和RSK3（RPS6KA2；601685）基因在不同人类组织、小鼠胚胎发育期间和小鼠大脑中的表达。3个RSK mRNAs在所有测试的人类组织和大脑区域中表达，支持功能冗余。然而，组织特异性水平的变化表明，这些蛋白质也可能发挥特定作用。小鼠Rsk3基因在发育中的神经和感觉组织中显著表达，而Rsk1基因在其他具有高增殖活性的组织中表达最强，表明其在发育过程中具有不同的作用。在成年小鼠大脑中，Rsk2的最高表达水平出现在突触活性高的区域，包括新皮质、海马和浦肯野细胞。作者认为，在这些对认知功能和学习至关重要的领域，RSK1和RSK3基因可能无法完全弥补RSK2功能的缺失。

基因结构

Jacquot等人（1998年）发现RPS6KA3编码区的开放阅读框架包含22个外显子。

映射

在一项关于X染色体（Xp22.2）区域的研究中，科芬-劳里综合征（CLS；303600）在该区域内作图，Trivier等人（1996年）鉴定了一个表达序列标签（EST），该标签与RPS6KA3的cDNA编码具有100%同源性。Bjorbaek等人（1995年）独立确认了其定位。

基因功能

在哺乳动物细胞对有丝分裂原的即时早期反应期间，组蛋白H3（参见602810）被一种或多种激酶快速瞬时磷酸化。Sassone-Corsi等人（1999年）证明，表皮生长因子（EGF；131530）刺激的H3磷酸化需要RSK2。来自CLS患者的成纤维细胞没有表现出EGF刺激的H3磷酸化，尽管H3在有丝分裂期间被磷酸化。野生型RSK2基因的引入恢复了CLS细胞中EGF刺激的H3磷酸化。此外，小鼠胚胎干细胞中RSK2基因的同源重组破坏了EGF刺激的H3磷酸化。H3似乎是RSK2的直接或间接靶点，Sassone-Corsi等人（1999）认为染色质重塑可能有助于丝裂原活化蛋白激酶调节的基因表达。

Thomas等人（2005）提出的证据表明，RSK2通过与含有PDZ结构域的蛋白质相互作用和磷酸化，参与兴奋性AMPA受体突触传递的调节。

纺锤体组装检查点（SAC）在所有染色体成功连接到纺锤体微管之前防止后期发病。Vigneron等人（2010）利用非洲爪蟾卵提取物和HeLa细胞，发现RSK2在纺锤体组装检查点中发挥作用。在SAC期间，RSK2定位于动粒。免疫荧光分析和敲除研究表明，RSK2和Aurora B（AURKB；604970）在动粒定位方面相互依赖。需要在动粒上关联RSK2，以维持SAC激活和MAD1（MXD1；600021）、MAD2（MAD2L1；601467）和CENPE（117143）在动粒的定位。爪蟾Rsk2的表达挽救了HeLa细胞中Rsk2敲除的效应。

Zhou等人（2013）发现ILKAP（618909）与细胞核中的RSK2相互作用并抑制其活性。抑制RSK2激酶活性通过减少RSK2下游因子cyclin D1（CCND1；168461）的表达诱导凋亡。

分子遗传学

Coffin-Lowry综合征

RSK2基因在Coffin-Lowry综合征（CLS；303600）区间内的定位及其在信号通路中的作用促使Trivier等人（1996年）研究其在CLS中的可能意义。对76个家庭的患者样本进行了筛查，发现1名患者的基因组缺失约2 kb。患者cDNA的RT-PCR扩增和直接测序显示，406和593位核苷酸之间有187 bp的缺失（300075.0001）。该缺失产生了移码，在缺失连接下游产生了一个33 bp的TAA终止密码子。该突变与CLS共分离，在该家族中有2名受影响男性和1名表现离散的女性。Trivier等人（1996年）随后搜索了点突变，发现了无意义和错义突变。基因表达的组织特异性差异表明RSK家族不同成员具有不同的生理作用（Moller等人，1994年；Zhao等人，1995年）。RSK3在底物特异性方面与其他RSKs不同，也可能有不同的上游激活物。Trivier等人（1996年）指出，在CLS中，RSK1和RSK3的表达水平与正常人相当，这表明他们无法克服RSK2缺乏症。然而，在CLS患者中未发现糖原代谢异常，尽管RSK2被证明与糖原合成的激活有关（Dent等人，1990年）。

Jacquot等人（1998年）设计了引物，用于基因组DNA中单个外显子的PCR扩增和随后的SSCP分析。他们筛选了37名临床特征提示CLS的患者；25个核苷酸变化被预测为致病突变，包括8个剪接位点改变、7个无义突变、5个移码突变和5个错义突变。在25个突变中，23个是新的。再加上先前报道的突变，这些发现使不同RSK2突变的总数达到34。这些基因分布在整个RSK2基因中，没有聚集性，除了2例独立患者中发现的2例外，其他所有基因都是独特的。观察到非常高的从头突变率（68%）。在没有受影响男性亲属的女性先证者中发现三种突变；这些患者是通过学习障碍和轻度但暗示性面部和手指畸形来确定的。RSK2突变的位置或类型与CLS的严重程度或特定临床特征之间没有明显的相关性。

Abidi等人（1999年）使用SSCP分析对5名患有CLS的无关个体进行了RSK2基因9个外显子的突变测试。两名患者有相同的错义突变340C-T，预计会导致arg114-trp氨基酸改变（300005.0006）。这种突变正好位于蛋白质高度保守区域的N-末端ATP-结合位点之外，可能导致结构变化，因为色氨酸具有芳香侧链，而精氨酸是一种5碳碱性氨基酸。第三名患者有2186G-a核苷酸改变，导致arg729-to-gln错义突变（300005.0009）。第四名患者有碱基451和452的2 bp缺失（AG）（300005.0007）。这产生了一个移码，导致下游25个氨基酸的终止密码子，从而产生了一个截短的蛋白质。这种缺失也属于蛋白质高度保守的氨基催化结构域。第五名患者的2065C-T核苷酸发生变化，导致终止密码子提前，从而产生截短的蛋白质（300005.0008）。Abidi等人（1999）鉴定出RSK2突变的三名患者中，至少有一名兄弟也被诊断为CLS。5名患者中有一名男性亲属有精神发育迟滞家族史，其母亲和姑姑被评估为智力障碍。所有先证者都有大而柔软的手，手指逐渐变细，严重至中度精神发育迟缓，身材在5厘米以下，体重在5厘米以下，小头症，远视症或远视症，眼睛突出。其中两人是白人；在这些先证者中观察到大口和突出的下嘴唇。由于种族背景的原因，这3名非洲裔美国人先证者很难进行评估。

Harum等人（2001年）指出，根据实验模型的证据，转录因子cAMP反应元件结合蛋白（CREB；123810）被认为与记忆形成有关。RSK2通过丝氨酸-133的磷酸化激活CREB。在7名CLS患者（5名男孩和2名女孩）中，Harum等人（2001年）发现RSK2在所有细胞系中体外磷酸化CREB样肽的活性降低。作者注意到CREB的RSK2激活与患者的认知水平之间存在线性相关性，这与CREB参与人类学习和记忆的假设一致。该综合征的其他特征，包括面部和骨骼异常，可能是由于各种CREB反应基因的表达受损所致。

通过筛选250名具有Coffin-Lowry综合征临床特征的患者，Delaunoy等人（2001年）在86个不相关的家族中发现了71个不同的疾病相关RSK2突变；38%的突变为错义突变，20%为无义突变，18%为剪接错误，21%为短缺失或插入。约57%的突变导致翻译提前终止，大多数预测突变等位基因的功能丧失。这些变化分布在整个RSK2基因中，没有明显的聚类或表型关联。然而，一些错义突变与较温和的表型相关；在1个家系中，有1个基因突变仅与轻度精神发育迟滞有关。在女性先证者中发现了9个突变，没有受影响的男性亲属，他们有学习障碍和轻度面部和手指畸形。

Zeniou等人（2002年）指出，通过SSCP分析筛选出的250名患者中，有165名（66%）患者被诊断为CLS（Delaunoy等人，2001年），未检测到突变。Zeniou等人（2002年）通过Western blot分析和体外激酶分析，研究了后一组患者中有哪些比例的RSK2突变未被检测到，以及有哪些比例患有与CLS表型相似的不同疾病，来自26例患者的细胞系，之前通过SSCP分析未发现突变。这种方法使他们能够识别7种新的RSK2突变：2种RSK2编码序列的改变，1种基因内缺失，以及4种不影响一致GT或AG剪接位点的异常内含子核苷酸替换。在RSK2基因的启动子区没有发现导致疾病的核苷酸变化。结果表明，一些患者的症状与CLS非常相似，但不是由RSK2缺陷引起的。

Delaunoy等人（2006年）分析了120名CLS患者的RPS6KA3基因，确定了45个突变，其中44个是新的，证实了RSK2位点的新突变率很高。作者注意到，超过60%的患者没有发现突变。Delaunoy等人（2006）指出，在迄今为止报道的128个CLS突变中，33%是错义突变，15%是无义突变，20%是剪接错误，29%是短缺失或插入事件；报道了4个大的缺失。这些突变分布在RPS6KA3基因中，大多数突变是私人的。

Marques Pereira等人（2007）在一名临床表型高度提示CLS的患者中，通过对基因组DNA中RPS6KA3的PCR-扩增外显子进行测序，未发现突变通过重叠RT-PCR产物的直接测序分析该基因，并鉴定出一个直接串联重复，精确跨越外显子17至20（300075.0019）。作者表示，这是首次报道RPS6KA3基因的大规模重复。

X染色体连锁智力发育障碍19

在一个患有非综合征X连锁智力发育障碍-19（XLID19；300844）家族的受影响成员中，Merienne等人（1999年）在RPS6KA3基因中发现了一个错义突变（300075.0010）。患者没有表现出典型的Coffin-Lowry综合征的面部、手指或骨骼特征或异常姿势或步态。

Field等人（2006）在患有非综合征X连锁智力障碍的3个无关家族的受影响成员中鉴定了RPS6KA3基因的3种不同突变（例如，见300075.00020-300075.00021）。这些患者有一些让人联想到Coffin-Lowry综合征的可变特征，例如面部粗糙、脊柱后凸、身材矮小以及手掌皮肤有水平褶皱的多余部分，但这些额外特征被认为过于轻微或不典型，不适合诊断CLS。

基因型/表型相关性

残余RPS6KA3活性的水平似乎与表型的严重程度有关。Merienne等人（1999年）证明非综合征MRX19患者有10%至20%的残余酶活性，这被假定为导致相对轻微的表型而无骨骼异常（300075.0010）。Field等人（2006）报道的非综合征性X连锁智力障碍患者也有较温和的表型，作者认为这可能是由残留的蛋白质活性引起的。Field等人（2006年）指出，他们报告中的突变和Manouvrier-Hanu等人（1999年）报告的轻度Coffin-Lowry综合征家族中的突变（300075.0011）是影响丝氨酸/苏氨酸激酶结构域的小框架内缺失或错义突变。Field等人（2006年）假设，少量残余酶活性的存在可能足以维持成骨细胞的正常分化并改善与CLS相关的骨骼表型。残余酶活性的水平也与认知表现有关，较高水平与较高水平的智力功能有关（Harum等人，2001年）。

动物模型

Yang等人（2004年）使用Rsk2-/-小鼠表明，成骨细胞分化和功能需要Rsk2。他们确定转录因子ATF4（604064）是RSK2的关键底物，是及时开始成骨细胞分化、成骨细胞终末分化和成骨细胞特异性基因表达所必需的。此外，发现RSK2和ATF4在转录后调节I型胶原（见120150）的合成，I型胶原是骨基质的主要成分。因此，小鼠体内缺乏ATF4导致胚胎发育期间骨形成延迟，出生后骨量降低。Yang等人（2004年）得出结论，ATF4是成骨细胞分化和功能的关键调节器，RSK2缺乏ATF4磷酸化可能导致Coffin-Lowry综合征的骨骼表型。

David等人（2005年）证明，Rsk2-null小鼠由于成骨细胞功能受损和破骨细胞分化正常，导致进行性骨质减少。他们还观察到，在缺乏Rsk2的情况下，c-fos（164810）依赖性骨肉瘤的形成受到损害；c-fos磷酸化的缺乏导致c-fos蛋白水平降低，这被认为是导致转化成骨细胞增殖减少和凋亡增加的原因。David等人（2005年）得出结论，c-fos的Rsk2依赖性稳定对小鼠骨肉瘤的形成至关重要。

Poirier等人（2007年）发现，Rsk2-null小鼠在空间工作记忆、空间参考记忆任务获得延迟和长期空间记忆缺陷方面表现出轻度损伤。相反，联想记忆和再认记忆以及探索活动的习惯化是正常的。研究还显示，在探索活动中有轻微的去抑制迹象，并且很难适应新的测试环境，这可能导致Rsk2-null小鼠表现出学习障碍。在解剖和组织学水平上没有明显的大脑异常。观察到的行为变化支持Rsk2在认知功能中的作用。

Marques Pereira等人（2008年）发现Rsk2-null小鼠皮层多巴胺水平增加，DRD2受体（126450）和多巴胺转运体（SLC6A3；126455）过度表达。证据还表明，多巴胺能失调可能是由酪氨酸羟化酶（TH；191290）过度活动增加引起的，至少部分是这样。作者认为，这些神经递质的变化可能解释了Rsk2-null小鼠的一些认知改变。

通过微阵列分析，Mehmood等人（2011年）确定了100个在Rsk2-/-小鼠中与野生型相比差异表达的基因，并且他们使用定量RT-PCR确认了其中24个基因的差异表达。受Rsk2缺失影响的基因在细胞分化、增殖、凋亡、细胞周期、自由基清除、神经系统发育和功能中发挥作用。Mehmood等人（2011年）描述了编码AMPA谷氨酸受体亚单位的Gria2基因（138247）2倍上调的结果。免疫组织化学分析显示Rsk2-/-神经元中Gria2蛋白的表面表达显著增加。然而，斑贴分析显示Rsk2-/-海马神经元中基础AMPA受体介导的传递显著降低。Gria2蛋白表达和功能的这些变化似乎是由于Rsk2-/-小鼠中Gria2 mRNA编辑和剪接的改变所致。

ALLELIC变体 22个精选示例）：

.0001 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3，187-BP DEL，NT406
临床变量：RCV00012416

在76个分离出CLS的家族中（303600），Trivier等人（1996年）发现其中一个受影响的成员RPS6KA3基因缺失约2kb。通过RT-PCR和直接测序，他们证明406和593核苷酸之间存在187 bp的缺失。该缺失产生了移码，在缺失连接下游产生了一个33 bp的TAA终止密码子。

.0002 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3、GLY75VAL
单号：rs122454124，临床变量：RCV000012417

在一名CLS患者（303600）中，Trivier等人（1996年）证明RSK2基因中的核苷酸224存在G-to-T转换，导致gly75-to-val替换。Gly75是一个位于推定的ATP结合位点内的保守残基。

.0003科芬洛综合征

塞尔维亚227ALA RPS6KA3
单号：rs122454125，临床变量：RCV000012418

在一名CLS患者（303600）中，Trivier等人（1996年）证明RSK2基因679核苷酸处存在T-G转换，导致ser227-ala替代。Ser227是一个保守的残基，被认为是N末端激酶结构域的磷酸化位点，对催化功能至关重要。

.0004 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3、VAL82PHE
单号：rs122454126，临床变量：RCV000012419

在CLS家族病例（303600）中，Jacquot等人（1998年）在外显子4中发现了244G-T颠倒，导致了对氨基酸的val82-the替代。

.0005 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3、IVS4AS、G-C、-1
单号：rs587776755，临床变量：RCV00012420

Jacquot等人（1998年）确定了一个Coffin-Lowry综合征（303600）家系，在该家系中，该疾病与RSK2基因中的一个新剪接位点突变相关，导致外显子5的帧内跳跃：外显子第5上游剪接受体位点（位置-1）的G-to-C转换。使用针对RSK2蛋白C末端的抗体进行的Western blot分析未能揭示该患者的RSK2蛋白质，这强烈表明内部缺失的蛋白质不稳定。该突变存在于1名受累儿子和1名显影女儿的DNA中，但在2名无症状的女儿（携带危险单倍型）和母亲的体细胞（淋巴细胞）DNA中均未发现该突变。该结果被认为与母体中作为合子后事件出现的突变一致，因此母体是一个生发镶嵌体。母亲的临床表现正常，但除了SSCP分析中显示的强野生型条带外，还有非常微弱的条带，对应于一小部分（不到1%）的突变DNA。

.0006 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3、ARG114TRP
SNP:rs122454127，临床变量：RCV00012421

Abidi等人（1999年）在2名不相关的非裔美国CLS患者（303600）中观察到，由于RSK2基因中340C-T核苷酸的变化，导致arg114-trp错义突变。

.0007 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3，2-BP DEL，451AG
SNP:rs1603426295，临床变量：RCV00012422

在一名CLS患者（303600）中，Abidi等人（1999年）发现RSK2基因含有碱基451A和452G的2 bp缺失，导致移码，导致下游的终止密码子25氨基酸，从而产生截短的蛋白质。

.0008 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3、GLN689TER
SNP:rs122454128，临床变量：RCV00012423

在一名患有CLS（303600）的非洲裔美国人患者中，Abidi等人（1999年）发现2065C-T转换导致过早终止密码子（gln689 to ter）和缺乏RSK2基因最后51个氨基酸的截短蛋白。

.0009科芬洛综合征

RPS6KA3、ARG729GLN
SNP:rs28935171，临床变量：RCV00012424、RCV000413967、RCV001257622、RCV001、266366

在一名CLS患者（303600）中，Abidi等人（1999年）发现RSK2基因中存在2186G-a核苷酸变化，导致arg729-to-gln错义突变。

.0010智力发育障碍，X连锁19

RPS6KA3、ARG383TRP
单号：rs122454129，临床变量：RCV00012425

在一个患有非综合征X连锁智力发育障碍-19（XLID19；300844）家族的受影响成员中，Merienne等人（1999年）在RPS6KA3基因第14外显子中发现了1147C-T转换，导致arg383-trp（R383W）替代。这种突变发生在CpG二核苷酸基序中。对其中两名分别为38岁和29岁的患者进行的重新检查表明，他们没有表现出典型的Coffin-Lowry综合征（303600）的面部、手指或骨骼特征或异常姿势或步态。此外，两者都表现出非常轻微的精神发育迟滞，符合社会自治。此前已经发现，大多数产生CLS的突变使RPS6KA3失活。Merienne等人（1999年）报告的该家族突变值得注意，因为激酶活性减少了5-6倍，导致了轻微的表型。这表明，15%至20%的RPS6KA3活性足以对参与骨骼发育的MAPK-RPS6KA2通路进行正常信号传导。

.0011 COFFIN-LOWRY综合征，轻度

伊利诺伊州189LYS RPS6KA3
单号：rs122454130，临床变量：RCV00012426

Manouvrier-Hanu等人（1999年）报告了2名患有轻度CLS（303600）的男性同胞，他们在RPS6KA3基因的第7外显子中有一个T-to-a颠倒，导致用赖氨酸残基取代了189位（I189K）的异亮氨酸残基。

.0012 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3、IVS6、A-G、+3
SNP:rs1603426293，临床变量：RCV000012427

在一名Coffin-Lowry综合征患者（303600）中，Zeniou等人（2002年）发现RPS6KA3基因的IVS6+3A-G内含子突变。

.0013 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3、IVS5、A-G、-11
SNP:rs1555943503，临床变量：RCV000623700、RCV001798931、RCV004702205

在一名Coffin-Lowry综合征患者（303600）中，Zeniou等人（2002年）发现RPS6KA3基因的IVS5-11A-G内含子突变。

.0014 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3，1-BP DEL，2144C
SNP:rs1603417213，临床变量：RCV00012429

在库克群岛出生的一名患有Coffin-Lowry综合征的男婴（303600）中，McGaughran和Delaunoy（2002）在RPS6KA3基因中发现了一个1-p缺失（2144delC），导致在正常终止密码子之前有21个氨基酸的终止密码子。先证者是父母无血缘关系的第六个孩子；第五个孩子也是男性，在7个月大时死亡，可能是由于同样的情况。先证者的内眼角距离大于第97百分位。他有巨大的前、后囟门，轻度滑膜，人中长。他的手指扁平而逐渐变细。他母亲的手指有着相似但更明显的外观。她的面部外观与CLS杂合携带者的诊断一致，但她没有接受分子检测。

.0015 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3、IVS12、A-G、-2
单号：rs2148664125，临床变量：RCV00012430

Fryssira等人（2002年）描述了一名患有完全发育CLS的女性患者（303600），表现为面部畸形、手指变细和骨骼畸形（漏斗胸和脊柱后凸），发现RSK2基因中存在a-G转换，导致内含子12和外显子13之间的剪接位点受到抑制。她的总智商是53。在9岁时，出现了一种类似于猝倒的现象，其特征是突然可逆的肌肉张力丧失而没有意识丧失。

.0016 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3、IVS3、L1 INS、-8
临床变量：RCV00012431

在一名患有Coffin-Lowry综合征（303600）的患者中，Martinez-Garay等人（2003年）在RPS6KA3内含子3的第8位发现了一个5素数截断的LINE-1元件的从头插入，这导致了外显子4的跳跃、阅读框的移位和终止密码子的提前。2800-bp的L1片段显示了一个重排，ORF2有一个小的缺失和部分反转，两侧是复制受体剪接位点的短直接重复序列。cDNA分析表明，这两个位点都明显无功能。这位30岁的患者患有精神发育迟滞、张力减退、感音神经性听力障碍、睑裂下倾、宽鼻子、前鼻孔、大嘴、厚外翻嘴唇、大耳朵和外翻耳朵、隆胸、手指变细伴有鼓槌末节指骨、前臂丰满和扁平足。

.0017 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3、PHE268SER
单号：rs122454131，临床变量：RCV00012432

Martinez-Garay等人（2003年）在患有Coffin-Lowry综合征的单卵双胞胎（303600）及其母亲中发现，RPS6KA3基因第10外显子存在803T-C转换，导致phe268-ser（F268S）替代。这位母亲手指变细，肥胖，嘴巴大，耳朵大而发育不良。

.0018 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3，3-BP德尔塔，1428TAT
SNP:rs1603420690，临床变量：RCV00012433

一名14岁男孩的身体和发育发现与Coffin-Lowry综合征（303600）一致，Facher等人（2004年）在RPS6KA3基因1428位发现了一个3 bp缺失（TAT），导致异亮氨酸缺失。这个病人不寻常，因为他患有限制性心肌病。

.0019 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3，DUP EXONS 17-20，NT1959
临床变量：RCV00012434

在一名患有Coffin-Lowry综合征的1.5岁男孩（303600）中，Marques Pereira等人（2007年）发现了外显子17至20的框内串联重复，这是由核苷酸1959插入516个核苷酸引起的，是由Alu序列之间的同源不均匀重组引起的。体外激酶分析表明，突变体RSK2没有活性。患者的母亲患有儿童期脊柱侧弯和学习困难，被发现携带该突变。

.0020智力发育障碍，X连锁19

RPS6KA3，3-BP DEL，454GGA
SNP:rs398122813，临床变量：RCV000022822

在一个患有非综合征X连锁智力发育障碍-19（XLID19；300844）的家族的受影响成员中，Field等人（2006）在RPS6KA3基因中发现了一个框内3-bp缺失（454delGGA），导致gly152的缺失。该残基高度保守，位于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构域。患者面部特征粗糙，脊柱后凸，手掌部皮肤有一些多余的水平折痕，但没有数字变细或身材矮小。这些额外的特征被认为对于Coffin-Lowry综合征的诊断来说过于轻微（303600）。Field等人（2006年）假设突变蛋白有少量残余活性，这可能解释了相对温和的表型。

.0021智力发育障碍，X连锁19

RPS6KA3，螺纹115SER
单号：rs387906703，临床变量：RCV000022823

在3名患有非综合征性X连锁智力发育障碍-19（XLID19；300844）的兄弟中，Field等人（2006年）在RPS6KA3基因中发现了343A-T颠倒，导致丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构域中高度保守的区域出现thr115-to-ser（T115S）替代。这些患者身材矮小、肥大，下唇略微丰满，但这些特征被认为太过微妙，无法诊断为Coffin-Lowry综合征（303600）。Field等人（2006年）假设突变蛋白有少量残余活性，这可能解释了相对温和的表型。

.0022 COFFIN-LOWRY综合征

RPS6KA3，7.2-KB戴尔
临床变量：RCV000170489

在Lowry等人（1971年）报告的来自Coffin-Lowry综合征原始家族受影响成员（CLS；303600）的细胞中，Nishimoto等人（2014年）在RPS6KA3基因中发现了外显子15和16（r.1228_1443del216）的框内缺失，导致C末端激酶结构域中从410到418的72个氨基酸缺失，预测该域的功能损失。微阵列分析表明，缺失的最大大小约为7.2kb。

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