条目-#222300-WOLFRAM综合征1；WFS1型-OMIM公司

Wolfram综合征-1（WFS1）是一种罕见且严重的常染色体隐性神经退行性疾病，以糖尿病、视神经萎缩、尿崩症和耳聋（DIDMOAD）为特征。其他临床特征可能包括肾脏异常、共济失调、痴呆或精神发育迟滞以及各种精神疾病。Wolfram综合征的最低诊断标准是青少年发病的视神经萎缩和糖尿病。Wolfram综合征的听力损伤通常是进行性的，主要影响较高的频率，但有一小部分患者患有先天性耳聋（总结如下Rendtorff等人，2011年).

已发现WFS1基因的常染色体显性突变可导致低频非综合征性耳聋(600965)以及Wolfram综合征样表型(614296)其中受影响的个体具有伴有糖尿病和/或视神经萎缩的听力障碍。

Wolfram综合征的遗传异质性

Wolfram综合征-2（WFS2；604928)是由CISD2基因突变引起的(611507)在染色体4q24上。

▼ 临床特征

Wolfram综合征有时被称为DIDMOAD（尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋）。沃尔夫拉姆和瓦格纳（1938）发现8名同胞中有4名患有青少年糖尿病和视神经萎缩。泰勒（1943）观察到8个兄弟姐妹中有3个受到影响，一个堂兄弟婚姻的4个后代中有3人受到影响。Rose等人（1966年）回顾了文献并描述了几个病例，包括两名无关患者，每个患者都是近亲交配的儿子。他们认为可能涉及具有多效性效应的基因的纯合子，并且由于临床异质性，可能涉及多个位点。描述的所有7名患者Rose等人（1966年）都是男性。其他人描述了受影响的女性，例如。，Wolfram和Wagener（1938）和泰勒（1943）.罗斯曼和索德斯特罗姆（1967）描述了一个家庭，其中三个姐妹和一个兄弟在十几岁时患上了糖尿病和视神经萎缩。其中一例患者的视神经萎缩出现在糖尿病之前。Raiti等人（1963年）报告2例糖尿病和尿崩症姐妹。糖尿病在9岁和5岁时发病。提出常染色体隐性遗传。组织细胞增多症X是双重糖尿病的“后天”原因。内文（1974）报告了10名同胞，其中2名14岁和11岁的女孩患有青少年糖尿病和视神经萎缩。小女孩也患有尿崩症。

肖和邓肯（1958）描述了两个姐妹和一个侄女患有视神经萎缩、神经性耳聋和糖尿病。所有这3个特征都是在生命的第一年出现的。Ikkos等人（1970年）描述了堂兄弟父母。Page等人（1976年）描述了2个家族；在这两个家庭中，父母都是堂兄妹，其中一个家庭有4个受影响的兄弟姐妹。Friedman等人（1986）据报道，一名受累妇女产下一名健康婴儿。

Salih和Tuvemo（1991）描述了两个苏丹家庭，其中一个家庭有两名受影响的男孩，另一个家庭则有一名受影响男孩和女孩。糖尿病是首发症状（3至8岁），其次是耳聋和视力衰竭。该病在一名20岁的患者中死亡。在另外3名患者中，尿崩症通过8小时的缺水试验得到确诊。所有3例患者均有严重双侧肾积水，输尿管扩张，膀胱扩张，无膀胱输尿管反流。

Wit等人（1986年）一名患有Wolfram综合征的儿童出现了加压素缺乏症，从而证实了该疾病尿崩症的中心病因。

Wolfram综合征的高度变异的临床表现可能包括神经系统异常，如眼球震颤、精神发育迟缓和癫痫发作。Rando等人（1992年）介绍了2例无关患者的病例，这些患者除了4个主要特征外，还有其他几个神经系统异常，MRI显示整个大脑出现广泛萎缩性改变。

只有胰岛素依赖型糖尿病和双侧进行性视神经萎缩才有必要诊断DIDMOAD。两者都可能出现在童年、青春期或成年早期；糖尿病通常首先被检测出来，但并不总是如此。Wolfram综合征纯合子的各种神经症状包括听力损失、尿路乏力、共济失调、周围神经病变、精神发育迟滞、痴呆和精神疾病（Swift等人(1990,1991)).Swift等人（1990年）发现68例Wolfram综合征纯合子中有60%患有严重抑郁症、精神病或器质性脑综合征，以及强迫性言语和身体攻击。Wolfram综合征杂合携带者的估计Swift等人（1991年）约占美国人口的1%，被认为易患精神疾病。Swift等人（1991年）据估计，Wolfram综合征杂合子因精神疾病住院或自杀的风险约为非携带者的8倍。

大多数Wolfram综合征患者出现精神疾病(Strom等人，1998年). 精神病学表现特别多样，杂合子携带者易患精神疾病Swift等人（1998年）.

Scolding等人（1996年）描述了2对具有Wolfram综合征主要特征的受累同胞，此外还表现出神经源性呼吸衰竭、惊吓性肌阵挛、帕里诺综合征和轴向僵硬。脑部MRI显示脑干明显萎缩。

Gabreels等人（1998年）报道了Wolfram综合征患者视上核和室旁核加压素前体加工障碍。在尿崩症患者中，作者在视上核和室旁核中几乎没有检测到处理过的加压素的细胞免疫反应。另一方面，室旁核中存在大量对加压素前体呈免疫反应的细胞。前蛋白转化酶PC2(162151)和分子伴侣7B2(173120)也缺席了。由于PC2和7B2在1例Wolfram综合征患者Meynert基底核附近和另一例Wolframs综合征患者的前叶中检测到表达，作者得出结论，室旁核中这两种蛋白的缺失不是由其基因突变引起的。Gabreels等人（1998年）结论：在尿崩症Wolfram综合征患者中，加压素神经元不仅在视上核发生丢失，而且在加压素前体加工方面也存在缺陷。

Ballanger和Wallace的母系遗传性糖尿病耳聋综合征(520000)与Wolfram综合征有表型重叠。

Medlej等人（2004年）据报道，有31名黎巴嫩WFS患者，分属17个家庭。WFS的诊断标准是存在胰岛素依赖性糖尿病和其他疾病无法解释的视神经萎缩。87%的患者出现中枢性尿崩症，64.5%的患者出现经听力图证实的感音神经性耳聋。其他不太常见的特征包括神经和精神异常、尿动力学异常、关节活动受限、心血管和胃肠自主神经病变、男性高促性腺激素性性腺功能减退症和糖尿病微血管疾病（参见603933). 一些患者发现了新的特征，包括心脏畸形和垂体前叶功能障碍，并导致了该病的发病率和死亡率。

Haghhii等人（2013）报告了2个患有严重Wolfram综合征（定义为神经退行性病变）的伊朗非血缘亲属家庭。在1个家庭中，2名成年男性同胞患有儿童期糖尿病、视神经萎缩和神经原性膀胱；只有1人患有成人期听力损失。每个患者都有一个健康的儿子，表明他们生育能力正常。这对兄弟是WFS1基因错义突变的纯合子（asp211-to-asn，D211N）。在第二个家庭中，患者患有糖尿病、视神经萎缩、听力损失、神经原性膀胱以及精神或认知问题。这些个体是WFS1基因截断突变的纯合子（gln486-to-ter，Q486X）。两个家族中的杂合子家族成员都没有表现出任何该疾病的特征。

表型异质性

Hardy等人（1999）和Sam等人（2001年）描述了具有独特表型的Wolfram综合征，即中央呼吸衰竭。所有患者的WFS1基因第8外显子2648-2651位的4-bp缺失均为纯合子(606201.0012). 报告4-bp缺失的患者Hardy等人（1999），有严重的脑干萎缩和中央呼吸衰竭，需要行气管切开术。她患病的妹妹28岁时死于脑干萎缩和中央呼吸衰竭。4 bp缺失杂合的5名患者（来自3个家庭）没有出现呼吸衰竭。报告的33岁患者Sam等人（2001）分别在10岁、13岁和15岁时被诊断为糖尿病、神经源性膀胱和双侧视神经萎缩。听力正常，没有尿崩症的证据。在32岁时发生呼吸暂停后，她需要插管、通气，然后进行气管造口术。MRI扫描显示脑干明显萎缩。

Wolfram综合征家族（家族K）与4p无关，该家族由Collier等人（1996年）有2名患病同胞，他们的视神经萎缩分别在6个月和2岁时首次被诊断为糖尿病发病前10多年。没有记录到视力正常的时期，也没有尿崩症、肾功能不全和神经系统异常的症状。相比之下，与4p相关的11个家族中的受试者在同一时间或在视神经萎缩发病之前患上了糖尿病，但1个家族除外，其中1个家族的视神经萎缩发生于2年前的同胞。因此，尽管符合他们为Wolfram综合征设定的确定标准，Collier等人（1996年）结论：非连锁家系的表型不典型。

El-Shanti等人（2000年）发现与4q（WFS2）相关的3个家族中有几个患者患有严重的上消化道溃疡和出血。

▼ 继承

WFS1在报告的家庭中的传播模式Strom等人（1998年）符合常染色体隐性遗传。

▼ 发病机制

使用免疫印迹分析，Pourtoy-Busselet等人（2021年）证实从WS患者诱导的多能干细胞分化而来的神经干细胞中不存在wolframin的表达。作者在培养的WS神经元中观察到受损的神经突起生长，可以通过恢复wolframin的表达来恢复正常。WS神经元在参与神经发育和轴突导向的基因表达方面存在缺陷，可能与ATF6-alpha有关(605537)未折叠蛋白反应信号的分支。丙戊酸钠是一种内质网（ER）应激信号衰减器，用它治疗可以防止培养的WS神经元中异常突起的生长，尽管这种预防作用的机制与防止异常内质网应激反应无关。作者得出结论，轴突引导的早期缺陷可能导致WS患者的神经元丢失。

▼ 映射

在对11个Wolfram综合征分离家系的微卫星重复序列多态性进行全基因组连锁分析中，Polymeropoulos等人（1994年）发现Wolfram综合征基因座（WFS1）与4号染色体短臂上的标记相连，标记D4S431的最大lod得分为6.46，θ=0.02。

在5个家庭中，Inoue等人（1998年）证实了WFS与4p标记的连锁。基于减数分裂重组体和疾病相关单倍型，他们将WFS1基因定位于一个小于250kb的BAC/P1连续区。他们在6个WFS家族的所有受影响个体中发现了一个名为WFS1的新基因突变，该基因编码一种假定的跨膜蛋白。WFS1似乎在胰岛β细胞和神经元的存活中发挥作用，从而解释了Wolfram综合征的多效性特征。

在12个患有Wolfram综合征的英国家庭中，Collier等人（1996年）证实了与4p的联系，多巴胺受体D5基因的最高2点lod评分为4.6(126453)假设同质性，以及5.1，假设异质性。一次使用6个标记进行的重叠多点分析为位点异质性提供了明确的证据：同质性条件下的最大多点lod分数小于2，而当考虑到混合物的异质性时，在D4S432和D4S431之间的区间内获得的lod为6.2，峰值接近标记D4S3023。一个具有非典型表型的家族与该地区毫无关联。对其余11个家族的单倍型检测显示，它们似乎与4p连锁，具有典型的表型，在减数分裂期间发生了交叉事件，这也将该基因置于D4S432和D4S431区间。在这些家族中，没有检测到具有标记D4S3023的重组体，其在相同的区间内定位。在所研究的12个家庭中，有一个家庭有1个以上受影响的同胞，第十二个家庭有近亲父母。

▼ 异质性

El-Shanti等人（2000年）提供了第二种常染色体隐性沃尔夫拉姆综合征（WFS2；604928). 在4个家族中的3个家族中，排除了与4p16.1的连锁，并建立了与4q22-q24的连锁。

Rotig等人（1993年）发现一些Wolfram综合征病例可能有线粒体基础(598500). 他们报告了一名女孩在婴儿早期患有胰岛素依赖型糖尿病的病例。她逐渐出现听力损失和视神经萎缩。进行性器官受累和轻度高乳酸血症的观察表明线粒体能量供应可能紊乱，导致Rotig等人（1993年）确定呼吸链的普遍缺陷和线粒体DNA的7.6-kb异质性缺失。删除操作在父项中都不存在。

Barrientos等人（1996年）报告了两个西班牙高加索血统家族的研究，该研究结合了Polymeropoulos等人（1994年）和Rotig等人（1993年）这些家族存在线粒体DNA的多重缺失。在1名患者的中枢神经系统等受累组织中，缺失率高达85%至90%，而在同一患者和家族其他成员的其他组织中，线粒体DNA基因组的缺失率仅为1%至10%。在这两个家庭中，Barrientos等人（1996年）证明与4p16上标记的连锁；θ=0时，最大多点lod得分=3.79（P小于0.03）。这被认为是隐性疾病中两个基因组暗示的第一个证据（参见157640描述由10q基因突变和线粒体基因组多重缺失引起的显性疾病进展性外眼肌麻痹。在第一个家庭中，有4个姐妹被诊断患有Wolfram综合征，她们的父母都是堂兄弟姐妹。所有姐妹最初都患有胰岛素依赖性糖尿病和色素沉着障碍，随后在30多岁时出现严重的视神经萎缩。后来他们出现了精神异常，表现为焦虑、异常行为、顺行性遗忘、括约肌功能障碍、嗅觉障碍、行走不稳、震颤、吞咽困难和吞咽困难。第二个家庭并不乐观。一名27岁男性在8岁时患上IDDM。当他16岁时，发现双侧视神经萎缩和高频神经感觉性耳聋。两年后，视力几乎完全丧失，他在23岁时患上尿崩症。Barrientos等人（1996年）提出了多重线粒体DNA缺失易感性的半显性遗传模式：受影响个体的父母均表现出多重线粒体缺失，被解释为代表杂合状态，在某些个体中表现为耳聋、糖尿病或精神疾病。另请参见598500.

既然在Wolfram综合征中突变的4p16.1上的一个特定基因已经被鉴定并初步确定了其特征，那么就有可能确定常染色体突变与线粒体DNA多重缺失之间的关系Rotig等人（1993年）,Barrientos等人（1996年）和其他。

在来自17个家庭的31名黎巴嫩WFS患者中，Medlej等人（2004年）在3个家族中发现WFS1基因突变（23.5%）；线粒体DNA未见异常。

▼ 分子遗传学

Strom等人（1998年）确定Wolfram综合征患者WFS1基因两个等位基因的功能丧失突变。在5个家系中发现纯合突变；在其他3个家系中发现了复合杂合子。在第九个家系中，只发现了杂合停止突变。在其他3个家族中未检测到任何一个等位基因的突变。

Hardy等人（1999）对19个英国Wolfram综合征家系的30名患者进行直接DNA测序，筛选WFS1基因的整个编码区。此外，还对线粒体DNA的结构重排（缺失和重复）和点突变进行了筛查。该队列中未发现致病性mtDNA突变。作者确定了WFS1基因中的24个突变：8个无义突变、8个错义突变、3个帧内缺失、1个帧内插入和4个移码突变。其中23个是新的突变，大多数发生在外显子8。大多数患者是2个突变的复合杂合子，没有常见的创始人突变。没有发现任何观察到的突变与疾病严重程度之间有明确的相关性。没有明显的突变热点或簇。

Khanim等人（2001年）说明WFS1基因突变分析已在90%的Wolfram综合征患者中发现突变。

Hansen等人（2005）在7个患有Wolfram综合征的丹麦家庭的8个受影响成员中发现WFS1基因突变。其中四个突变是新的。14条疾病染色体中有11条发生突变；在3个家系中，仅发现1个突变。

▼ 基因型/表型相关性

Cano等人（2007年）研究了来自11个Wolfram综合征家族的12名患者，确定了8个新的和7个先前描述的WFS1基因突变。在对总共96名患者的5项已发表的WFS1临床和分子研究进行的荟萃分析中，他们发现2种失活突变的存在容易导致糖尿病和视神经萎缩发病年龄提前，以及Wolfram综合征更完整和更早的临床表现。

Zalloua等人（2008年）对黎巴嫩青少年胰岛素依赖型糖尿病先证者进行基于家族的连锁分析，然后系统筛查WFS1外显子，在399名先证者中的22名（5.5%）中发现纯合或复合杂合的WFS1突变，其中17名被诊断为WFS，5名为非综合征非自身免疫性糖尿病。总的来说，38名先证者和受影响的家庭成员是WFS1突变的纯合子或复合杂合子，其中11人（29%）患有非综合征糖尿病；后一组患者均携带复杂的WFS1突变(606201.0024)作者将其命名为WFS1（LIB），导致WFS延迟发作或缺乏胰腺外特征。年龄最大的非综合征糖尿病患者包括一名20岁患者和两名23岁患者。此外，有2名患者最初诊断为非综合征型糖尿病，在研究过程中出现视神经萎缩时，修订为WFS；Zalloua等人（2008年）注意到需要更长时间的随访或对成人患者群体的特定研究，以确定WFS1（LIB）患者的一个子集在其一生中是否免于胰腺外表现。

Chaussenot等人（2011年）对49个家庭的59名Wolfram综合征患者进行了详细的临床研究。59例患者中有56例（95%）发现了WFS、糖尿病和视神经萎缩的最低诊断标准。57名（97%）患者在中位年龄6岁时出现糖尿病，随后58名（98.5%）患者在10岁时出现视神经萎缩。31名患者（53%）出现了神经并发症，中位年龄为15岁，作者注意到，这一年龄比之前报道的要年轻得多。在31例有神经系统症状的患者中，17例（55%）有脑干或小脑功能障碍，包括小脑共济失调，常伴有构音障碍、吞咽困难或眼球震颤；12例（39%）有周围神经病变；10例（32%）有认知功能障碍。Chaussenot等人（2011年）注意到神经系统并发症的诊断和随访很重要，因为WFS患者的死亡主要由脑干受累引起的呼吸衰竭或吞咽困难引起。在整个组中，59名患者中有31名（53%）出现肾道异常，中位年龄为12岁，其次是27名（46%）16岁时出现耳聋；17例（29%）患者出现尿崩症，中位年龄为15岁。其他并发症包括23例（59%）患者出现精神症状，7例（12%）出现胃肠道异常，3例（5%）出现双侧白内障。研究中32名男性患者中有8名发生了原发性性腺萎缩。WFS1基因测序显示109个突变等位基因对应56个不同的WFS1突变，59例患者中有53例（90%）检测到2个突变的等位基因；3例患者仅发现1个杂合突变，WFS1或CISD2基因未发现突变(611507)3例。Chaussenot等人（2011年）观察到，当患者携带1或2个错义突变时，糖尿病和视神经萎缩的发病年龄显著延迟，而神经症状的发展或发病年龄与基因型无关。

De Heredia等人（2013）分析了过去15年发表的412例Wolfram综合征患者的临床和遗传数据。他们发现，15%的已发表患者不符合青少年糖尿病和双侧视神经萎缩发病的确定标准。他们还发现，各国之间可能存在基因型流行率差异；糖尿病和视神经萎缩可能不是某些患者的前2个临床特征；突变在WFS1中并非均匀分布；糖尿病、听力缺陷和尿崩症的发病年龄可能取决于患者的基因型分类，疾病进展率也是如此。在392名年龄符合任何临床症状的患者中，发病模式如下：生命第一个十年患糖尿病，第二个十年早期患视神经萎缩，第二年患尿崩症和听力缺陷（主要是耳聋），第三个十年出现泌尿系疾病和神经系统疾病。尽管76名患者出现泌尿系症状的中位年龄为20岁，但大部分患者在10至20岁时出现症状，观察到3个高峰：13岁时出现1个，21岁时出现，33岁时出现一个。29名死亡患者的中位年龄为27+/-11.4岁，有两个峰值，一个在24岁，另一个在45岁。De Heredia等人（2013）报道了178个不同且分布不均匀的突变，主要集中在跨膜结构域和糖基化位点。此外，他们发现在氨基酸94和237之间的N末端以及最后100个氨基酸中有高浓度的突变。超过5%的患者中仅发现6种突变。De Heredia等人（2013）根据对WFS1蛋白表达的预测影响，将178个突变分为3类。337例患者分为3个主要基因型类别：A类，不产生WFS1蛋白；B类，缺陷WFS1蛋白表达减少；和C类，表达有缺陷的WFS1蛋白。基因型分类-表型相关性表明，糖尿病、尿崩症和听力缺陷发病年龄的差异与所进行的基因型分类相关。尽管WFS1有2个突变，但并非所有患者都符合诊断标准，de Heredia等人（2013）建议将诊断标准更改为任何年龄段的糖尿病和视神经萎缩患者（包括96%的患者），或具有任何2种DIDMOAD症状的患者（包括近99%的患者）。他们支持后一个标准，尤其是因为20%的Wolfram综合征患者除了糖尿病外没有其他临床特征。

▼ 历史

Borgna-Pignatti等人（1989年）描述了两名意大利儿童，他们是近亲，患有巨幼细胞性和铁粒细胞性贫血、中性粒细胞减少症和临界血小板减少症。作者将这些儿童描述为患有DIDMOAD综合征。在这两名儿童中，红细胞中的焦磷酸硫胺和焦磷酸硫胺素激酶活性均低于对照组中观察到的最低值。接受硫胺素治疗一个月后，血液学检查结果恢复正常，胰岛素需求下降。反复停用硫胺素会导致贫血复发，胰岛素需求增加。Schwingshandl和Borkenstein（1989）用硫胺素治疗2例DIDMOAD综合征患者后，胰岛素依赖没有改善；这些患者没有贫血。此外，Borgna-Pignatti等人（1989年）他们表示，在4名无贫血的典型DIDMOAD综合征患者中，硫胺素治疗对血糖控制无反应。Borgna-Pignatti等人（1989年）提示糖尿病、耳聋和伴有或不伴有贫血的视神经萎缩实际上可能代表不同的疾病。稍后的研究Neufeld等人（1997年）确定最初报告的患者Borgna-Pignatti等人（1989年）事实上患有硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征（TRMA；249270)与1q染色体连锁。这些发现强调了DIDMOAD综合征和TRMA之间的表型重叠，但表明它们是不同的。

▼ 另请参阅：

Bretz等人（1970年）;Cremers等人（1977年）;弗雷泽和冈恩（1977）;Gossain等人（1975年）;Gunn等人（1976年）;Hurley等人（1967）;蒙森和鲍彻（1983）;Niemeyer和Marquardt（1972）;佩登等人al.（1986）;皮利和汤普森（1976）;理查森和汉密尔顿(1977);Sauer等人（1973）;史蒂文斯和麦克法登（1972）

▼ 参考文献

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#222300

WOLFRAM综合征1；WFS1型

备选标题；符号

WFS公司
尿崩症和伴有视神经萎缩和耳聋的糖尿病；DIDMOAD公司

SNOMEDCT公司：70694009; ORPHA公司：3463; 完成日期：0110629;

表型-基因关系

位置	表型	表型 MIM编号	继承	表型映射键	基因/位点	基因/位点 MIM编号
第16.1页	Wolfram综合征1	222300	常染色体隐性遗传	三	WFS1型	606201

文本

此条目使用数字符号（#），因为Wolfram综合征-1（WFS1）是由染色体4p16上编码wolframin（WFSI；606201）的基因的纯合或复合杂合突变引起的。

描述

Wolfram综合征-1（WFS1）是一种罕见且严重的常染色体隐性神经退行性疾病，以糖尿病、视神经萎缩、尿崩症和耳聋（DIDMOAD）为特征。其他临床特征可能包括肾脏异常、共济失调、痴呆或精神发育迟滞以及各种精神疾病。Wolfram综合征的最低诊断标准是青少年发病的视神经萎缩和糖尿病。Wolfram综合征的听力损伤通常是进行性的，主要影响较高的频率，但一小部分受累个体患有先天性耳聋（Rendtorff等人，2011年总结）。

已发现WFS1基因的常染色体显性突变可导致低频非综合征性耳聋（600965）以及Wolfram综合征样表型（614296），其中受累个体患有糖尿病和/或视神经萎缩性听力损伤。

Wolfram综合征的遗传异质性

Wolfram综合征-2（WFS2；604928）是由染色体4q24上的CISD2基因（611507）突变引起的。

临床特征

Wolfram综合征有时被称为DIDMOAD（尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋）。Wolfram和Wagener（1938年）发现8个同胞中有4个患有青少年糖尿病和视神经萎缩。Tyrer（1943年）观察到8个兄弟姐妹中有3个受到影响，4个堂兄弟姐妹中也有3个受影响。Rose等人（1966年）回顾了文献，描述了几个病例，包括两名无关患者，每个患者都是近亲交配的儿子。他们认为可能涉及具有多效性效应的基因的纯合子，并且由于临床异质性，可能涉及多个位点。Rose等人（1966年）描述的7名患者均为男性。其他人描述了受影响的女性，例如Wolfram和Wagener（1938年）和Tyrer（1943年）。Rorsman和Soderstrom（1967）描述了一个家庭，其中三个姐妹和一个兄弟在十几岁时患上了糖尿病和视神经萎缩。其中一例患者的视神经萎缩出现在糖尿病之前。Raiti等人（1963年）报道了两个患有糖尿病和尿崩症的姐妹。糖尿病在9岁和5岁时发病。提出常染色体隐性遗传。组织细胞增多症X是双糖尿病的“后天性”病因。Nevin（1974）报告了10名同胞，其中2名女孩，年龄分别为14岁和11岁，患有青少年糖尿病和视神经萎缩。小女孩也患有尿崩症。

Shaw和Duncan（1958）描述了两个姐妹和一个侄女患有视神经萎缩、神经性耳聋和糖尿病。这三种特征都是在出生后的第一年出现的。Ikkos等人（1970年）描述了表亲父母。佩奇等人（1976）描述了2个家族；在这两个家庭中，父母都是堂兄妹，其中一个家庭有4个受影响的兄弟姐妹。Friedman等人（1986年）报告称，一名受累妇女产下了一名健康的孩子。

Salih和Tuvemo（1991年）描述了两个苏丹家庭，其中一个家庭有两名受影响的男孩，另一个家庭则有一名受影响男孩和女孩。糖尿病是首发症状（3至8岁），其次是耳聋和视力衰竭。该病在一名20岁的患者中死亡。在另外3名患者中，尿崩症通过8小时的缺水试验得到确诊。3人均有严重的双侧肾积水，伴有输尿管扩张和膀胱扩张，无膀胱输尿管反流。

Wit等人（1986年）记录了一名患有Wolfram综合征的儿童的加压素缺乏症，从而证实了该疾病中尿崩症的中心病因。

Wolfram综合征的高度变异的临床表现可能包括神经系统异常，如眼球震颤、精神发育迟缓和癫痫发作。Rando等人（1992年）介绍了2名无关患者的病例，这些患者除了4个主要特征外，还有其他几种神经系统异常，MRI显示整个大脑出现广泛萎缩性改变。

只有胰岛素依赖型糖尿病和双侧进行性视神经萎缩才有必要诊断DIDMOAD。两者都可能出现在童年、青春期或成年早期；糖尿病通常首先被检测出来，但并不总是如此。Wolfram综合征纯合子的各种神经系统症状包括听力损失、尿路无力、共济失调、周围神经病变、精神发育迟滞、痴呆和精神疾病（Swift等人（1990年、1991年））。Swift等人（1990年）发现，在68个Wolfram综合征纯合子中，60%的纯合子患有严重抑郁症、精神病或器质性脑综合征，以及强迫性言语和身体攻击。据Swift等人（1991年）估计，Wolfram综合征杂合携带者约占美国人口的1%，被认为易患精神疾病。Swift等人（1991年）估计，Wolfram综合征杂合子因精神疾病住院或自杀的风险约为非携带者的8倍。

大多数Wolfram综合征患者似乎都患有精神疾病（Strom等人，1998年）。精神病表现特别多样，Swift等人（1998年）提出了杂合子携带者的精神疾病易感因素。

Scolding等人（1996）描述了2对患有Wolfram综合征的同胞，除表现出神经源性呼吸衰竭、惊吓性肌阵挛、Parinaud综合征和轴性强直外，还表现出Wolfram综合征的主要特征。脑部MRI显示脑干明显萎缩。

Gabreels等人（1998年）报告了Wolfram综合征患者视上核和室旁核加压素前体加工的障碍。在尿崩症患者中，作者在视上核和室旁核中几乎没有检测到处理过的加压素的细胞免疫反应。另一方面，室旁核中存在大量对加压素前体呈免疫反应的细胞。前蛋白转化酶PC2（162151）和分子伴侣7B2（173120）也不存在。由于PC2和7B2在1例Wolfram综合征患者Meynert基底核附近和另一例Wolframs综合征患者的前叶中检测到表达，作者得出结论，室旁核中这两种蛋白的缺失不是由其基因突变引起的。Gabreels等人（1998年）得出结论，在患有尿崩症的Wolfram综合征患者中，加压素神经元不仅在视上核丢失，而且在加压素前体处理方面也存在缺陷。

Ballanger和Wallace（520000）的母系遗传性糖尿病-耳聋综合征与Wolfram综合征有表型重叠。

Medlej等人（2004年）报告了属于17个家庭的31名黎巴嫩WFS患者。WFS的诊断标准是存在胰岛素依赖性糖尿病和其他疾病无法解释的视神经萎缩。87%的患者出现中枢性尿崩症，64.5%的患者出现经听力图证实的感音神经性耳聋。其他不太常见的特征包括神经和精神异常、尿动力学异常、关节活动受限、心血管和胃肠自主神经病变、男性高促性腺激素性性腺功能减退和糖尿病微血管疾病（见603933）。一些患者发现了新的特征，包括心脏畸形和垂体前叶功能障碍，并导致了该病的发病率和死亡率。

Haghhii等人（2013年）报告了两个患有严重Wolfram综合征的伊朗血缘无关家族，定义为神经退行性受累。在1个家庭中，2名患病的成年男性同胞患有儿童期糖尿病、视神经萎缩和神经源性膀胱；只有1人患有成人期听力损失。每个患者都有一个健康的儿子，表明他们生育能力正常。这对兄弟是WFS1基因错义突变的纯合子（asp211-to-asn，D211N）。在第二个家庭中，患者患有糖尿病、视神经萎缩、听力损失、神经原性膀胱以及精神或认知问题。这些个体是WFS1基因（gln486至ter，Q486X）截短突变的纯合子。这两个家族中的杂合子家族成员均未表现出任何疾病特征。

表型异质性

Hardy等人（1999）和Sam等人（2001）描述了具有独特表型的Wolfram综合征，即中央呼吸衰竭。所有患者的WFS1基因第8外显子2648-2651位4 bp缺失均为纯合子（606201.0012）。Hardy等人（1999）报告的4-bp缺失患者出现严重脑干萎缩和中枢呼吸衰竭，需要进行气管造口术。她患病的妹妹28岁时死于脑干萎缩和中央呼吸衰竭。4 bp缺失杂合的5名患者（来自3个家庭）没有出现呼吸衰竭。Sam等人（2001年）报告的33岁患者分别在10岁、13岁和15岁时被诊断患有糖尿病、神经源性膀胱和双侧视神经萎缩。听力正常，没有尿崩症的证据。在32岁时发生呼吸暂停后，她需要插管、通气，然后进行气管造口术。MRI扫描显示脑干明显萎缩。

Collier等人（1996年）研究的与4p无关的Wolfram综合征家族（K家族）有两个患病同胞，他们分别在6个月和2岁时首次诊断出视神经萎缩，比糖尿病发病早了十多年。没有记录到视力正常的时期，也没有尿崩症、肾功能不全和神经系统异常的症状。相比之下，与4p相关的11个家族中的受试者在同一时间或在视神经萎缩发病之前患上了糖尿病，但1个家族除外，其中1个家族的视神经萎缩发生于2年前的同胞。因此，尽管符合他们为Wolfram综合征设定的确定标准，Collier等人（1996年）得出结论，未连锁家族中的表型是非典型的。

El-Shanti等人（2000年）发现，与4q（WFS2）相关的3个家族中有几个患者患有严重的上消化道溃疡和出血。

继承

Strom等人（1998年）报告的家族中WFS1的传播模式与常染色体隐性遗传一致。

发病机制

使用免疫印迹分析，Pourtoy-Brasselet等人（2021）证实，从WS患者的诱导多能干细胞分化而来的神经干细胞中不存在黑钨矿的表达。作者在培养的WS神经元中观察到受损的神经突起生长，可以通过恢复wolframin的表达来恢复正常。WS神经元在参与神经发育和轴突引导的基因表达方面存在缺陷，可能与未折叠蛋白反应信号的ATF6-alpha（605537）分支有关。丙戊酸钠是一种内质网（ER）应激信号衰减器，用它治疗可以防止培养的WS神经元中异常突起的生长，尽管这种预防作用的机制与防止异常内质网应激反应无关。作者得出结论，轴突引导的早期缺陷可能导致WS患者的神经元丢失。

映射

Polymeropoulos等人（1994年）在利用11个分离出的Wolfram综合征家族的微卫星重复多态性进行全基因组连锁分析时发现，Wolfram综合症基因座（WFS1）与4号染色体短臂上的标记相连，标记D4S431的最大lod得分为6.46，θ=0.02。

Inoue等人（1998年）在5个家族中证实了WFS与4p标记的连锁。基于减数分裂重组体和疾病相关单倍型，他们将WFS1基因定位于一个小于250kb的BAC/P1连续区。他们在6个WFS家族的所有受影响个体中发现了一个名为WFS1的新基因突变，该基因编码假定的跨膜蛋白。WFS1似乎在胰岛β细胞和神经元的存活中发挥作用，从而解释了Wolfram综合征的多效性特征。

在12个患有Wolfram综合征的英国家族中，Collier等人（1996年）证实了与4p的关联，假设同质性，多巴胺受体D5基因的最大2点lod评分为4.6（126453），假设异质性，则为5.1。一次使用6个标记进行的重叠多点分析为位点异质性提供了明确的证据：同质性条件下的最大多点lod分数小于2，而当考虑到混合物的异质性时，在D4S432和D4S431之间的区间内获得的lod为6.2，峰值接近标记D4S3023。一个具有非典型表型的家族与该地区毫无关联。对其余11个家族的单倍型检测显示，它们似乎与4p连锁，具有典型的表型，在减数分裂期间发生了交叉事件，这也将该基因置于D4S432和D4S431区间。在这些家族中，没有检测到标记为D4S3023的重组子，该标记位于相同的区间内。在所研究的12个家庭中，一个家庭有1个以上的同胞，第十二个家庭有近亲父母。

异质性

El-Shanti等人（2000年）提供了确凿证据，证明存在第二种常染色体隐性遗传形式的Wolfram综合征（WFS2；604928）。在4个家族中的3个家族中，排除了与4p16.1的连锁，并建立了与4q22-q24的连锁。

Rotig等人（1993年）发现，一些Wolfram综合征病例可能具有线粒体基础（598500）。他们报告了一名女孩在婴儿早期患有胰岛素依赖型糖尿病的病例。她逐渐出现听力损失和视神经萎缩。进行性器官受累和轻度高乳酸血症的观察表明线粒体能量供应可能紊乱，并导致Rotig等人（1993年）确定呼吸链普遍缺乏和线粒体DNA 7.6-kb异质性缺失。删除操作在父项中都不存在。

Barrientos等人（1996年）报告了对西班牙高加索血统的2个家族的研究，该研究结合了Polymeropoulos等人（1994年）和Rotig等人（1993年）的观察结果。这些家族存在线粒体DNA的多重缺失。在受影响的组织（如1名患者的中枢神经系统）中，缺失的百分比高达85%至90%，而在同一患者和家族其他成员的其他组织中，线粒体DNA基因组缺失的百分比仅为1%至10%。在这两个家族中，Barrientos等人（1996年）证明了与4p16上的标记的联系；θ=0时，最大多点lod得分=3.79（P小于0.03）。这被认为是隐性疾病中这两个基因组暗示的第一个证据（关于显性疾病，即由10q突变和线粒体基因组多重缺失引起的进行性外眼肌麻痹的描述，请参见157640）。在第一个家庭中，有4个姐妹被诊断患有Wolfram综合征，她们的父母都是堂兄弟姐妹。所有姐妹最初都患有胰岛素依赖性糖尿病和色素沉着障碍，随后在30多岁时出现严重的视神经萎缩。后来他们出现了精神异常，表现为焦虑、异常行为、顺行性遗忘、括约肌功能障碍、嗅觉障碍、行走不稳、震颤、吞咽困难和吞咽困难。第二个家庭并不乐观。一名27岁男性在8岁时患上IDDM。16岁时，检测到双侧视神经萎缩和高频神经感觉性耳聋。两年后，视力几乎完全丧失，他在23岁时患上尿崩症。Barrientos等人（1996年）提出了多线粒体DNA缺失易感性的半显性遗传模式：受影响个体的父母都表现出多线粒体缺失，这被解释为代表杂合状态，在一些个体中表现为耳聋、糖尿病、，或精神疾病。另见598500。

既然已经确定了Wolfram综合征中突变的4p16.1上的一个特定基因，并初步确定了其特征，就有可能确定Rotig等人（1993年）、Barrientos等人（1996年）和其他人观察到的常染色体突变和线粒体DNA多重缺失之间的关系。

在来自17个家庭的31名黎巴嫩WFS患者中，Medlej等人（2004年）发现3个家庭的WFS1基因突变（23.5%）；线粒体DNA未见异常。

分子遗传学

Strom等人（1998年）在Wolfram综合征患者的WFS1基因的两个等位基因中发现了功能丧失突变。在5个家系中发现纯合突变；在其他3个家系中发现了复合杂合子。在第九个家系中，只发现了杂合停止突变。在其他3个家系中未检测到任何等位基因突变。

Hardy等人（1999年）对19个英国Wolfram综合征家族的30名患者进行了直接DNA测序，以筛选WFS1基因的整个编码区。此外，还对线粒体DNA的结构重排（缺失和重复）和点突变进行了筛查。该队列中未发现致病性mtDNA突变。作者确定了WFS1基因中的24个突变：8个无义突变、8个错义突变、3个帧内缺失、1个帧内插入和4个移码突变。其中23个是新的突变，大多数发生在外显子8。大多数患者是2个突变的复合杂合子，没有共同创始人突变。没有发现任何观察到的突变与疾病严重程度之间有明确的相关性。没有明显的突变热点或簇。

Khanim等人（2001年）指出，WFS1基因的突变分析已在90%的Wolfram综合征患者中发现突变。

Hansen等人（2005年）在7个患有Wolfram综合征的丹麦家庭的8名受影响成员中发现了WFS1基因的突变。其中四个突变是新的。14条疾病染色体中有11条发生突变；在3个家系中，仅发现1个突变。

基因型/表型相关性

Cano等人（2007年）研究了11个Wolfram综合征家族的12名患者，确定了WFS1基因中的8个新突变和7个先前描述的突变。在对总共96名患者的5项已发表的WFS1临床和分子研究进行的荟萃分析中，他们发现2个失活突变的存在容易导致糖尿病和视神经萎缩发病年龄提前，以及Wolfram综合征更完整和更早的临床表现。

Zalloua等人（2008）进行了基于家族的连锁分析，随后对黎巴嫩青少年发病的胰岛素依赖性糖尿病先证者的WFS1外显子进行了系统筛选，并在399名先证者中的22人（5.5%）中发现了纯合子或复合杂合子WFS1突变，其中17例诊断为WFS，5例诊断为非综合征非自身免疫性糖尿病。总的来说，38名先证者和受影响的家庭成员是WFS1突变的纯合子或复合杂合子，其中11人（29%）患有非综合征糖尿病；后一组患者均携带复杂的WFS1突变（606201.0024），作者将其命名为WFS1（LIB），导致WFS延迟发作或缺乏胰腺外特征。年龄最大的非综合征糖尿病患者包括一名20岁患者和两名23岁患者。此外，有2名患者最初诊断为非综合征型糖尿病，在研究过程中出现视神经萎缩时，修订为WFS；Zalloua等人（2008年）指出，需要更长时间的随访或对成年患者群体进行特定研究，以确定WFS1（LIB）患者的一个子集在其一生中是否免于胰腺外表现。

Chaussenot等人（2011年）对49个家庭的59名Wolfram综合征患者进行了详细的临床研究。59例患者中有56例（95%）发现了WFS、糖尿病和视神经萎缩的最低诊断标准。糖尿病患者57例（97%），中位年龄6岁，其次是10岁时58例（98.5%）的视神经萎缩。31名患者（53%）出现了神经并发症，中位年龄为15岁，作者注意到，这一年龄比之前报道的要年轻得多。在31例有神经系统症状的患者中，17例（55%）有脑干或小脑功能障碍，包括小脑共济失调，常伴有构音障碍、吞咽困难或眼球震颤；12例（39%）有周围神经病变；10人（32%）有认知障碍。Chaussenot等人（2011年）指出，神经系统并发症的诊断和随访非常重要，因为WFS患者的死亡主要由脑干受累引起的呼吸衰竭或吞咽困难引起。在整个组中，59名患者中有31名（53%）出现肾道异常，中位年龄为12岁，其次是27名（46%）16岁时出现耳聋；尿崩症患者17例（29%），平均年龄15岁。其他并发症包括23例（59%）患者出现精神症状，7例（12%）出现胃肠道异常，3例（5%）出现双侧白内障。研究中32名男性患者中有8名发生了原发性性腺萎缩。WFS1基因测序显示109个突变等位基因对应56个不同的WFS1突变，59例患者中有53例（90%）检测到2个突变的等位基因；3例患者仅发现1个杂合突变，3例患者WFS1或CISD2基因（611507）未发现突变。Chaussenot等人（2011年）观察到，当患者携带1或2个错义突变时，糖尿病和视神经萎缩的发病年龄显著推迟，而神经系统症状的发展或发病年龄与基因型无关。

De Heredia等人（2013年）分析了前15年发表的412名Wolfram综合征患者的临床和遗传数据。他们发现，15%的已发表患者不符合青少年糖尿病和双侧视神经萎缩发病的确定标准。他们还发现，各国之间可能存在基因型流行率差异；糖尿病和视神经萎缩可能不是某些患者的前2个临床特征；突变在WFS1中并非均匀分布；糖尿病、听力缺陷和尿崩症的发病年龄可能取决于患者的基因型类别，疾病进展率也可能如此。在392名年龄特定的任何临床症状患者中，发病遵循以下模式：生命的第一个十年患有糖尿病，第二个十年早期出现视神经萎缩，第二个十年出现尿崩症和听力缺陷（主要是耳聋），第三个十年出现泌尿系统问题和神经系统问题。尽管76名患者出现泌尿系症状的中位年龄为20岁，但大部分患者在10至20岁时出现症状，观察到3个高峰：13岁时出现1个，21岁时出现，33岁时出现一个。29名死亡患者的中位年龄为27+/-11.4岁，有两个峰值，一个在24岁，另一个在45岁。De Heredia等人（2013年）报告了178个不同且分布不均匀的突变，主要集中在跨膜结构域和糖基化位点。此外，他们发现在氨基酸94和237之间的N末端以及最后100个氨基酸中有高浓度的突变。超过5%的患者中仅发现6种突变。De Heredia等人（2013）根据对WFS1蛋白表达的预测影响，将178个突变分为3类。337例患者分为3个主要基因型类别：A类，不产生WFS1蛋白；B类，缺陷WFS1蛋白表达减少；和C类，表达有缺陷的WFS1蛋白。进行的基因型-表型相关性表明，糖尿病、尿崩症和听力缺陷发病年龄的差异与进行的基因型分类相关。尽管WFS1有2个突变，但并非所有患者都符合诊断标准，de Heredia等人（2013年）建议将诊断标准更改为任何年龄的糖尿病和视神经萎缩患者，其中包括96%的患者，或更改为任何2个DIDMOAD症状的患者，这将包括近99%的患者。他们支持后一个标准，尤其是因为20%的Wolfram综合征患者除了糖尿病外没有其他临床特征。

历史

Borgna-Pignatti等人（1989年）描述了两名意大利儿童，他们是近亲，患有巨幼细胞性和铁粒细胞性贫血、中性粒细胞减少症和临界血小板减少症。作者将这些儿童描述为患有DIDMOAD综合征。在这两名儿童中，红细胞中的焦磷酸硫胺和焦磷酸硫胺素激酶活性均低于对照组中观察到的最低值。接受硫胺素治疗一个月后，血液学检查结果恢复正常，胰岛素需求下降。反复停用硫胺素会导致贫血复发，胰岛素需求增加。Schwingshandl和Borkenstein（1989）在用硫胺治疗2例DIDMOAD综合征患者后，发现胰岛素依赖没有改善；这些患者没有贫血。此外，Borgna-Pignatti等人（1989年）表示，在4名无贫血的典型DIDMOAD综合征患者中，他们观察到硫胺素治疗对血糖控制无反应。Borgna-Pignatti等人（1989年）认为，糖尿病、耳聋和伴有或不伴有贫血的视神经萎缩实际上可能代表不同的疾病。Neufeld等人（1997）后来的一项研究确定，Borgna Pignatti等人（1989）报告的原始患者实际上患有硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征（TRMA；249270），与染色体1q连锁。这些发现强调了DIDMOAD综合征和TRMA之间的表型重叠，但表明它们是不同的。

另请参阅：

Bretz等人（1970年）；Cremers等人（1977年）；弗雷泽和冈恩（1977）；Gossain等人（1975年）；Gunn等人（1976年）；Hurley等人（1967）；蒙森和鲍彻（1983）；Niemeyer和Marquardt（1972年）；佩登等人al.（1986）；皮利和汤普森（1976）；理查森和汉密尔顿(1977); Sauer等人（1973年）；史蒂文斯和麦克法登（1972）

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WOLFRAM综合征1；WFS1型

WFS公司糖尿病伴视神经萎缩和失聪；DIDMOAD公司

表型-基因关系

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WOLFRAM综合征1；WFS1型

WFS公司尿崩症和伴有视神经萎缩和耳聋的糖尿病；DIDMOAD公司

表型-基因关系

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描述

临床特征

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WFS公司
糖尿病伴视神经萎缩和失聪；DIDMOAD公司

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尿崩症和伴有视神经萎缩和耳聋的糖尿病；DIDMOAD公司