条目-#220290-耳聋，自动口腔接收器1A；DFNB1A公司-OMIM公司

 

耳聋，自动耳塞1A；DFNB1A公司


本条目中表示的其他实体：

失聪，消瘦，GJB2/GJB6，包括
耳聋，双原性，GJB2/GJB3，包括在内

表型-基因关系

位置 表型 表型
MIM编号		 继承 表型
映射键		 基因/位点 基因/位点
MIM编号
第143页 耳聋，消化道疾病，GJB2/GJB3 220290 应收账,尽职调查 3 GJB3型 603324
2011年第13季度 耳聋，常染色体隐性遗传1A 220290 应收账,尽职调查 3 GJB2型 121011
2011年第13季度 耳聋，消化道GJB2/GJB6 220290 应收账,尽职调查 3 GJB6型 604418
临床简介
 
表型系列
 

继承
-常染色体隐性
- 双显性（见其他）
头部和颈部
耳朵
-听力损失，感觉神经性，语前深度
- 前庭功能障碍（部分患者）
其他
-大约一半的患者报告前庭症状
- GJB2和GJB3或GJB6同时杂合突变引起的双基因型
分子基础
-由缝隙连接蛋白β-2基因（GJB2，121011.0002)
- 由缝隙连接蛋白β-2基因（GJB2，121011.0005)缝隙连接蛋白β-6基因（GJB6，604418.0004)
- 由缝隙连接蛋白β-2基因（GJB2，121011.0014)缝隙连接蛋白β-3基因（GJB3，603324.0011)
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耳聋，常染色体隐性遗传-PS220290标准-108个条目
位置 表型 继承 表型
映射键 		表型
MIM编号 		基因/位点 基因/位点
MIM编号
第16.31页至第36.13页 耳聋，常染色体隐性遗传96 应收账 2 614414 DFNB96型 614414
1第36.31页 耳聋，常染色体隐性遗传36 应收账 3 609006 ESPN公司 606351
1第36.31页 耳聋，神经感觉，无前庭受累，常染色体显性遗传 应收账 3 609006 ESPN公司 606351
第143页 耳聋，消化道疾病，GJB2/GJB3 应收账,尽职调查 3 220290 GJB3型 603324
第11.3页 ?耳聋，常染色体隐性遗传108 应收账 3 617654 风险回报率1 602336
第11.2页 耳聋，常染色体隐性遗传32例，有无固定精子 应收账 3 608653 CDC14A公司 603504
1季度23.2 前庭导水管扩大，趾 应收账 3 600791 KCNJ10型 602208
第1季度43至第44季度 耳聋，常染色体隐性遗传45 应收账 2 612433 DFNB45型 612433
第25.1-p24.3页 耳聋、神经感觉、常染色体隐性遗传47 应收账 2 609946 DFNB47型 609946
第23页 耳聋，常染色体隐性遗传9 应收账 3 601071 OTOF（OTOF） 603681
第23页 听神经病，常染色体隐性遗传，1 应收账 3 601071 OTOF（OTOF） 603681
第26.1页 耳聋，常染色体隐性遗传70，伴或不伴成人期神经变性 应收账 3 614934 PNPT1型 610316
第二页第11.2页 ?耳聋，常染色体隐性遗传88 应收账 3 615429 ELMOD3型 615427
第2季度23至第31季度 耳聋，常染色体隐性遗传27 应收账 2 605818 DFNB27型 605818
第2季度31.2 耳聋，常染色体隐性遗传59 应收账 3 610220 PJVK公司 610219
第53页 {耳聋，常染色体隐性遗传12，}修饰语 应收账 3 601386 ATP2B2型 108733
第21.31页 耳聋，常染色体隐性遗传6 应收账 3 600971 TMIE公司 607237
第3季度13.33 耳聋，常染色体隐性遗传121 应收账 3 620551 156加仑 610464
第3季度13.33 耳聋，常染色体隐性遗传42 应收账 3 609646 ILDR1号机组 609739
2012年4月15日 耳聋，常染色体隐性遗传117 应收账 3 619174 CLRN2（清除2） 618988
第4页，共13页 耳聋，常染色体隐性遗传25 应收账 3 613285 GRXCR1型 613283
2012年第4季度第13.2季度 耳聋，常染色体隐性遗传55 应收账 2 609952 DFNB55型 609952
2021年第4季度 ?耳聋，常染色体隐性遗传26 应收账 3 605428 GAB1类 604439
第5季度13.2 耳聋，常染色体隐性遗传49 应收账 3 610153 行进2 610572
第5季度13.2 ?耳聋，常染色体隐性遗传112 应收账 3 618257 BDP1公司 607012
第5季度21.1 耳聋，常染色体隐性遗传100 应收账 3 618422 PPIP5K2型 611648
第5季度23.3 耳聋，常染色体隐性遗传120 应收账 3 620238 MINAR 2号机组 620215
第5季度32 ?耳聋，常染色体隐性遗传101 应收账 3 615837 GRXCR2型 615762
5季度35.1 前庭导水管扩大 应收账 3 600791 FOXI1公司 601093
第65.2页 ?耳聋，常染色体隐性遗传91 应收账 3 613453 SERPINB6系列 173321
6p22.3页 ?耳聋，常染色体隐性遗传66 应收账 3 610212 直流电2 605755
6p22.3页 ?耳聋，常染色体隐性遗传104 应收账 3 616515 裂土器2 611410
第61.32页 耳聋，常染色体隐性遗传53 应收账 3 609706 COL11A2系列 120290
第61.31页 耳聋，常染色体隐性遗传67 应收账 3 610265 左侧FPL5 609427
第61.1页 ?耳聋，常染色体隐性遗传103 应收账 3 616042 CLIC5系列 607293
6季度14.1 耳聋，常染色体隐性遗传37 应收账 3 607821 MYO6公司 600970
第6季度26至第27季度 耳聋，常染色体隐性遗传38 应收账 2 608219 DFNB38型 608219
第7页12.3 ?耳聋，常染色体隐性遗传44 应收账 3 610154 ADCY1公司 103072
第7季度21.11 耳聋，常染色体隐性遗传39 应收账 3 608265 HGF公司 142409
7季度22.1 ?耳聋，常染色体隐性遗传61 应收账 3 613865 SLC26A5型 604943
第7季度22.3 耳聋，常染色体隐性遗传4型，前庭导水管扩大 应收账 3 600791 SLC26A4型 605646
31年第7季度 耳聋，常染色体隐性遗传14 应收账 2 603678 DFNB14型 603678
31年第7季度 耳聋，常染色体隐性遗传17 应收账 2 603010 DFNB17型 603010
第7季度31.2 ?耳聋，常染色体隐性遗传97 应收账 3 616705 遇见 164860
第7季度34至第36季度 耳聋，常染色体隐性遗传13 应收账 2 603098 DFNB13公司 603098
8p22-p21.3页 耳聋，常染色体隐性遗传71 应收账 2 612789 DFNB71型 612789
第8季度22 耳聋，常染色体隐性遗传118，伴有耳蜗再生障碍 应收账 4 619553 DFNB118型 619553
8季度22.1 ?耳聋，常染色体隐性遗传109 应收账 3 618013 ESRP1系统 612959
8季度23.1季度23.2 耳聋，常染色体隐性遗传124 应收账 3 620794 PKHD1L1系列 607843
第23页-21.2 耳聋，常染色体隐性遗传83 应收账 2 613685 DFNB83型 613685
2013年第9季度 耳聋，常染色体隐性遗传7 应收账 3 600974 TMC1（TMC1） 606706
9季度32 耳聋，常染色体隐性遗传31 应收账 3 607084 WHRN公司 607928
9季度34.3 耳聋，常染色体隐性遗传79 应收账 3 613307 TPRN（TPRN） 613354
第12.1页 耳聋，常染色体隐性遗传30 应收账 3 607101 MYO3A系列 606808
10p11.23-q21.1 耳聋，常染色体隐性遗传33 应收账 2 607239 DFNB33型 607239
10季度21.1 耳聋，常染色体隐性遗传23 应收账 3 609533 PCDH15型 605514
10季度22.1 耳聋，常染色体隐性遗传12 应收账 3 601386 CDH23型 605516
10季度24.31 耳聋，常染色体隐性遗传57 应收账 3 618003 PDZD7型 612971
11页15.5 耳聋常染色体隐性遗传106 应收账 3 617637 EPS8L2型 614988
11页15.1 耳聋，常染色体隐性遗传18A 应收账 3 602092 美国H1C 605242
11页15.1 耳聋，常染色体隐性遗传18B 应收账 3 614945 奥运会组委会 604487
11页13-12 耳聋，常染色体隐性遗传51 应收账 2 609941 DFNB51型 609941
11问题13.2 耳聋，常染色体隐性遗传93 应收账 3 614899 驾驶室2 607314
11季度13.4 耳聋，常染色体隐性遗传63 应收账 3 611451 LRTOMT公司 612414
11季度13.5 耳聋，常染色体隐性遗传2 应收账 3 600060 MYO7A型 276903
11问题14.1 ?耳聋，常染色体隐性遗传94 应收账 3 618434 NARS2公司 612803
11季度22.3 耳聋，常染色体隐性遗传24 应收账 3 611022 RDX公司 179410
11季度23.3 耳聋，常染色体隐性遗传111 应收账 3 618145 MPZL2型 604873
11季度23.3 耳聋，常染色体隐性遗传21 应收账 3 603629 TECTA公司 602574
11季度25季度 耳聋，常染色体隐性遗传20 应收账 2 604060 DFNB20型 604060
第12页第13.2-p11.23页 耳聋，常染色体隐性遗传62 应收账 2 610143 DFNB62型 610143
第12.3页 ?耳聋，常染色体隐性遗传102 应收账 3 615974 EPS8系统 600206
12季度14.3 耳聋，常染色体隐性遗传74 应收账 3 613718 MSRB3号机组 613719
12季度21.31 耳聋，常染色体隐性遗传84B 应收账 3 614944 OTOGL公司 614925
12季度21.31 耳聋，常染色体隐性遗传84A 应收账 3 613391 PTPRQ公司 603317
2011年第13季度 耳聋，常染色体隐性遗传1A 应收账,尽职调查 3 220290 GJB2型 121011
2011年第13季度 耳聋，消化道GJB2/GJB6 应收账,尽职调查 3 220290 GJB6型 604418
2011年第13季度 耳聋，常染色体隐性遗传1B 应收账 3 612645 GJB6型 604418
13季度32.3 ?耳聋，常染色体隐性遗传122 应收账 3 620714 TMTC4公司 618203
2012年第14季度 耳聋，常染色体隐性遗传5 应收账 2 600792 DFNB5型 600792
2012年第14季度 ?耳聋，常染色体隐性遗传110 应收账 3 618094 COCH公司 603196
14季度24.3 耳聋，常染色体隐性遗传35 应收账 3 608565 ESRRB公司 602167
15季度15.3 耳聋，常染色体隐性遗传16 应收账 3 603720 STRC公司 606440
15季度21.1 耳聋，常染色体隐性遗传119 应收账 3 619615 AFG2B型 619578
第15季度25.1 耳聋，常染色体隐性遗传48 应收账 3 609439 CIB2公司 605564
16页13.3 耳聋，常染色体隐性遗传86 应收账 3 614617 TBC1D24（待定） 613577
16页13.3 ?耳聋，常染色体隐性遗传116 应收账 3 619093 CLDN9公司 615799
16页12.2 耳聋，常染色体隐性遗传22 应收账 3 607039 OTOA公司 607038
16页第11.2页 ?耳聋，常染色体隐性遗传123 应收账 3 620745 STX4型 186591
16季度23.1 耳聋，常染色体隐性遗传89 应收账 3 613916 KARS1公司 601421
17页13.2 ?耳聋，常染色体隐性遗传115 应收账 3 618457 SPNS2型 612584
17p12-q11.2 耳聋，常染色体隐性遗传85 应收账 2 613392 DFNB85型 613392
第17页第1.2页 耳聋，常染色体隐性遗传3 应收账 3 600316 MYO15A公司 602666
第17页第1.2页 耳聋，常染色体隐性遗传114 应收账 3 618456 抓地力 604330
2012年第17季度 耳聋，常染色体隐性遗传99 应收账 3 618481 TMEM132E公司 616178
17季度25.1 耳聋，常染色体隐性遗传107 应收账 3 617639 白细胞介素2 606962
18p11.32-p11.31 耳聋，常染色体隐性遗传46 应收账 2 609647 DFNB46型 609647
18季度21.1 耳聋，常染色体隐性遗传77 应收账 3 613079 LOXHD1系列 613072
19页13.3 耳聋，常染色体隐性遗传15 应收账 3 601869 GIPC3号机组 608792
19页13.2 耳聋，常染色体隐性遗传68 应收账 3 610419 S1PR2型 605111
2012年第19季度 耳聋，常染色体隐性遗传76 应收账 3 615540 同期 615535
19季度13.31至13.32 耳聋，常染色体隐性遗传113 应收账 3 618410 CEACAM16 614591
20q13.2-q13.3 耳聋，常染色体隐性遗传65 应收账 2 610248 DFNB65型 610248
2013年第21季度 耳聋，常染色体隐性遗传29 应收账 3 614035 CLDN14型 605608
21季度22.3 耳聋，常染色体隐性遗传8/10 应收账 3 601072 TMPRSS3系统 605511
21季度22.3 ?耳聋，常染色体隐性遗传98 应收账 3 614861 TSPEAR公司 612920
22季度11.21季度12.1 耳聋，常染色体隐性遗传40 应收账 2 608264 DFNB40型 608264
22季度13.1 耳聋，常染色体隐性遗传28 应收账 3 609823 TRIOBP公司 609761
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▼ 文本

此条目使用数字符号（#），因为有证据表明常染色体隐性聋-1A（DFNB1A）是由GJB2基因的纯合或复合杂合突变引起的(121011)，编码染色体13q12上的缝隙连接蛋白连接蛋白26（CX26）。

常染色体显性聋-3A（DFNA3A；601544)是一种等位基因紊乱。另请参见DFNB1B(612645)，由GJB6基因突变引起(604418)在染色体13q12上。

▼ 临床特征

Scott等人（1995年）研究了一个具有常染色体隐性聋的高度近亲贝都因家族。这个家族属于一个大约200年前由一名阿拉伯-贝都因男性建立的部落，该男性从埃及移民到当时的巴勒斯坦南部地区。他娶了一位当地妇女，育有7个孩子，其中5个活到成年。从部落的第三代开始，血亲婚姻就一直是该部落的规则。该部落当时是第七代，由大约3000人组成，所有人都居住在以色列的一个地理区域内，与其他贝都因人社区分开。部落内的出生率很高，一夫多妻制很普遍。在过去的一代人中，有80人患有先天性耳聋；所有受影响的人都是创始人5个成年儿子中2个的后代。耳聋是一种严重的语前神经感觉性听力损失，在所有频率下听力阈值都急剧升高。所有聋人都有正常的表型，没有外耳异常、视网膜病变或肾缺陷，并且都具有正常的智力。

Cheng等人（2005）注意到777名听力损失的无关儿童中有4%的病历列出了耳聋的环境原因，而病因不明的儿童中有11%被发现有GJB2/GJB6突变。通过耳声发射测试检测功能性外毛细胞，确定76名儿童（10%）为阳性发射，与听神经病一致。5名听神经病患者的GJB2基因突变为纯合或复合杂合。Cheng等人（2005）GJB2突变导致的功能性缝隙连接缺失并不一定会破坏所有外毛细胞的功能。

在调查中Dodson等人（2011年）235名因GJB2和/或GJB6基因突变而患有DFNB1的受试者中，127人（54%）报告了前庭功能障碍，而61名无DFNB1耳聋的聋人中，有25人（41%）报告前庭功能障碍（p小于0.03）。大多数患有眩晕的DFNB1患者必须躺下才能缓解眩晕，48%的患者报告眩晕干扰了日常生活活动。据报道，截短突变的眩晕病例明显多于非截短突变，且与眩晕家族史相关。Dodson等人（2011年）结论是前庭功能障碍在DFNB1型耳聋中比以前认识的更常见。

Schimmenti等人（2008年）纳入95名听力损失婴儿，对其Cx26的两个外显子进行测序，并在一项研究中对Cx30缺失进行分析，以比较患有和不患有连接蛋白相关听力损失的婴儿。在82名接受新生儿筛查的婴儿中，有12名婴儿通过了筛查；3例为连接蛋白相关听力损失。有和无连接蛋白相关听力损失的婴儿在新生儿听力筛查通过率、新生儿并发症或听力损失严重程度方面没有差异。Schimmenti等人（2008年）指出并不是所有患有连接蛋白相关听力损失的婴儿都无法通过新生儿听力筛查。家族史与连接蛋白相关的听力损失显著相关。

▼ 继承

报告的该类型较为常见的家系提供了至少2种非等位、隐性、表型上无法区分的先天性耳聋存在的直接遗传证据史蒂文森和契斯曼（1956）在32名遗传性耳聋患者中，只有5名是全聋儿童。由此，作者得出结论，假设每个突变基因的频率相似，隐性先天性耳聋可能有6个单独的基因座。请参阅的评论斯拉提斯（1957）.

Chung等人（1959年）也支持先天性耳聋的多重隐性形式。

弗雷泽（1964）据估计，一半的严重儿童耳聋是由单纯孟德尔遗传引起的，该组中87%为常染色体隐性遗传。

通过巧妙的数学分析，莫顿（1960）结论：隐性遗传导致68%的先天性耳聋，35个基因座中任何一个基因座的纯合子都可能导致这种表型，16%的正常人群是先天性耳聪基因的携带者。另请参见莫顿（1991）.

穆尔曼（1930）报告了一例2名先天性耳聋患者，明显患有常染色体隐性遗传病，因为每例患者的父母都是近亲，还有一个同胞也受到影响，已婚，并且只生了听力正常的孩子。

Mengel等人（1969年）提出了一个有教育意义的谱系，其中2名先天性耳聋的父母都有正常听力的后代。其中一名父母来自门诺派群体，患有大量隐性先天性耳聪病例。另一位父母来自一个阿米什人群体，该群体还包括几个明显患有隐性遗传性先天性耳聋的人。

Majumder等人（1989）研究了印度25个大家族中133个核心家庭的语前聋遗传学。分离分析揭示了一种提示非连锁双列常染色体位点的语前聋模型。只有当个体在两个基因座上都是隐性纯合子时，才会受到影响。

在以色列，Brownstein等人（1991）研究了双亲均患有先天性耳聋的家庭。在111对可能是隐性耳聋且至少有1个孩子的夫妇中，有12对夫妇只有聋子，5对夫妇同时有聋子和听力正常的孩子。整个群体中隐性耳聋的基因座数量估计为8或9个。同一犹太群体（Sephardi、Eastern或Ashkenazi）内的交配估计为6.7个基因座，而种族间交配则估计为22个基因座。遗传咨询研究的一个结论是，不同种族的失聪配偶患失聪儿童的风险比同一种族的失聋配偶小。

▼ 映射

Guilford等人（1994年）使用高度多态性微卫星标记对来自突尼斯的两个患有严重语前聋的近亲家庭进行连锁分析。在θ=0.01时，染色体13q上有一个标记（D13S175），最高2点lod得分为9.88。还观察到与着丝粒周围13q12位点D13S115和D13S143的连锁。(吉尔福德等人（1994年）将这种疾病称为非综合征隐性耳聋，并使用基因符号NSRD1。）

Chaib等人（1994年）研究了一个法国血统的常染色体显性型神经感觉性耳聋家族。耳聋为中度至重度，有语前发作，主要影响高频。通过连锁分析，他们将该疾病定位于染色体13q（D13S175的多点最大lod评分为4.66）。研究结果表明，候选基因的不同突变可能导致显性或隐性神经感觉性耳聋。这种情况在COL7A1基因突变导致的营养不良性大疱性表皮松解症中观察到，同一疾病的显性和隐性形式取决于特定突变的性质(120120)视紫红质基因突变引起的视网膜色素变性（RHO；180380)CLCN1基因突变导致的先天性肌强直(118425)，仅列出3个示例。

根据对18个新西兰和1个澳大利亚非血统家族进行的连锁研究，这些家族患有非综合征性推定先天性感音神经性耳聋，且家系结构与常染色体隐性遗传一致，Maw等人（1995）在13号染色体上发现与标记D13S175、D13S143和D13S115的连锁。该发现表明，DFNB1基因座可能对高加索人群的常染色体隐性遗传神经感觉性耳聋有重要贡献。虽然在所测试的3个标记基因座中没有任何一个具有统计学意义的异质性证据，但19个家族中有9个家族的标记单倍型与耳聋有共同分离。在这9个家系中，在同胞（4个家系）内观察到表型变异，这表明DFNB1位点的某些基因型具有可变表达性，在代际（2个家系的）间也观察到表型差异，这表明存在等位基因异质性。

Scott等人（1995年）显示一个高度近交的贝都因家族中的非综合征常染色体隐性耳聋与染色体13q12有关。在27个巴基斯坦血统的非综合征隐性耳聋家庭中，有1个家庭患有非综合征隐性耳聋，Brown等人（1996）在13号染色体上发现了与DFNB1基因座的连锁。13q着丝粒周围区域标记的单倍型分析表明，DFNB1与标记D13S175近端和D13S143附近发生了重组事件。在勘误表中，作者注意到进一步的分析将D13S143置于D13S175的远端而非近端，因此DFNB1位点可能位于D13S145的近端，正如Scott等人（1995年）.

Gasparini等人（1997年）利用4个与DFNB1连锁的微卫星标记对总共48个地中海独立家系进行了遗传连锁研究，其中30个和18个分别为意大利和西班牙血统。他们得出结论，DFNB1在79%的地中海非综合征神经感觉常染色体隐性聋家庭中起作用。

▼ 分子遗传学

Kelsell等人（1997）在GJB2基因中发现一个纯合突变(121011.0002)与13q11-q12相关的常染色体隐性遗传非综合征感音神经性耳聋3个家系的受累成员(Brown等人，1996年). 免疫组织化学染色，Kelsell等人（1997）表明CX26在人类耳蜗细胞中具有高水平表达。

Denoyelle等人（1999）研究了104个不同程度感音神经性聋家庭的140名儿童。88个语前聋家族中有43个（49%）存在CX26突变，而16个语后聋家族中没有一个出现CX26突变。CX26相关性耳聋从轻度到重度不等，与听力曲线倾斜或平坦以及放射学上正常的内耳有关。16例受试者中有11例听力损失没有进展，兄弟姐妹之间耳聋严重程度的差异很常见。Denoyelle等人（1999）建议遗传咨询的一个重要因素是DFNB1患者听力损失的严重程度极不稳定，即使在家庭中也无法预测。

Dahl等人（2006年）在GJB2基因（V37I；121011.0023)48名澳大利亚儿童中有4名（8.3%）患有轻度或轻度感音神经性听力损失。所有4名儿童均为亚洲人背景，SNP分析表明存在共同的创始人效应。所有4名儿童均表现为双侧高频感音神经性听力损失，3名儿童也表现为低频听力损失。另外两名V37I杂合子儿童分别在6kHz时出现轻微高频损失（最大值）和轻微低频损失。在对6240名澳大利亚学童进行的筛查中，共发现55名儿童患有轻微或轻度听力损失。

Tang等人（2006）分析了610名听力受损者和294名对照者的GJB2基因，在10.3%的病例中发现了致病突变，1.8%的病例由于检测到GJB2中未分类的、新的或有争议的编码序列变异或仅检测到一个隐性突变，结果模棱两可。在对照组中发现了13个序列变异，在亚洲对照组中观察到复杂的基因型，其中47%的人在GJB2基因编码区携带2到4个序列变异。

Iossa等人（2010年）报道了一个意大利家庭，其中一位未受影响的母亲和她的一个失聪的儿子都是杂合子，其中一个等位基因携带2个顺式GJB2突变：显性R75Q(121011.0026)和隐性35delG(121011.0005)而她的另一个失聪的儿子没有携带这两种突变。结果表明，隐性突变“抵消”了显性突变的影响，导致蛋白质在达到残基75之前截短。Iossa等人（2010年）这两个儿子的耳聋是由另一种遗传原因引起的，并强调了该报告对遗传咨询的重要性。

耳聋，尊严，GJB2/GJB6

Del Castillo等人（2002年）注意到，在许多常染色体隐性遗传非综合征性耳聋患者（10-42%）中发现GJB2基因突变，第二个突变仍未确定。他们证明，在33名无血缘关系的此类患者中，有22名患者（其中9名患者与13q12有关联）是GJB2基因突变的双杂合子（35delG；121011.0005)GJB6基因缺失(604418.0004). 两名受试者是GJB6突变的纯合子。在西班牙人群中，GJB6缺失是导致语前耳聋的第二常见突变。作者得出结论，GJB2和GJB6基因突变可导致语前聋的单基因或双基因遗传模式。Del Castillo等人（2002年）报告删除为342kb，但Del Castillo等人（2005年）表示最近的测序数据表明缺失为309kb。

Pallares-Ruiz等人（2002年）在6名耳聋患者中的4名患者中发现GJB6基因的反式缺失，GJB2突变为杂合子，表明存在双基因遗传模式。

在4名无血缘关系的西班牙常染色体隐性遗传非综合征性听力障碍患者中，他们是1个GJB2突变等位基因的杂合子，并且没有携带GJB6 309-kb缺失，del Castillo等人（2005）识别出GJB6 232-kb缺失，他们称之为del（GJB6-D13S1854）（参见604418.0006). 随后在英国、巴西和意大利北部的DFNB1患者中发现了该缺失；单倍型分析显示，在西班牙、英国和意大利研究的染色体中有一个共同的创始人。

在255名表现型与DFNB1兼容的法国患者中，Feldmann等人（2004）发现32%有双等位基因GJB2突变，6%为GJB2基因突变和GJB6 342-kb缺失的双杂合子。重度失聪儿童更有可能发生双等位基因GJB2或双等位GJB2/GJB6突变。

在一项对777名听力损失的无关儿童的研究中，Cheng等人（2005）鉴定出12%的GJB2或GJB6突变；在那些有受累同胞的人中，20%有GJB2或GJB6突变。10名患者因GJB2和GJB6基因突变而为双杂合子。

在324名有听力损失的先证者和280名对照者中，包括135名先证者，以及之前报告的280名控制者Tang等人（2006）,Tang等人（2008）筛选GJB2中的DNA序列变异和GJB6中的缺失。未发现232-kb GJB6缺失，仅在一名未知种族的患者中发现一次309-kb GJ6缺失，该患者也是GJB2截断突变的杂合患者。Tang等人（2008）提示GJB6基因中232和309 kb的缺失可能并非在所有人群中都常见。

耳聋，尊严，GJB2/GJB3

Liu等人（2009）GJB2和GJB3突变引起的非综合征性耳聋的双基因遗传报道(603324)基因。108名中国常染色体隐性遗传性耳聋先证者中有3名先证者，只有1个GJB2等位基因突变（例如。，121011.0014)被发现是GJB3突变的双杂合子(603324.0011;603324.0012). 结果与双基因遗传一致；未受影响的双亲为1个突变等位基因的杂合子。

挂起确认的关联

关于听力损失与C10ORF90基因变异之间可能关联的讨论，请参见617735.

评论

威廉（2000）综述了非综合征性感音神经性耳聋的遗传原因。

彼得森和威廉姆斯（2006）对非综合征常染色体隐性聋的分子遗传学进行了详细综述。

▼ 群体遗传学

在突尼斯，Ben Arab等人（1990年）估计非综合征常染色体隐性遗传感音神经性耳聋的发病率为7‰。Chaabani等人（1995年）研究了突尼斯30对聋人夫妇，估计该人群中非综合征常染色体隐性聋的基因座数量为8.3个。

Nance等人（2000）根据对19世纪聋人非补偿性婚姻比例的分析，提出了DFNB1在世界许多人口中的高频率假设，这表明在过去200年中，DFNB1的频率在美国可能翻了一番。患有相同类型隐性耳聋的人之间的这些所谓的非互补婚姻无法产生有听力的后代，而他们在聋人婚姻中的频率平方根为当时最常见的隐性耳聋的患病率提供了上限。为了解释这种增加，他们认为密集的组合交配和放松的选择都增加了DFNB1的基因频率和表型频率。该模型假设，在过去的几千年中，患有严重先天性耳聋的个体的遗传适合度非常低，并且耳聋基因当时处于突变平衡。17至18世纪，手语在欧洲的引入是一个关键事件，它极大地改善了聋人的社会和经济环境，以及他们的基因适应性。在许多国家，为聋人设立了学校，促成了激烈的语言同型通婚，即基于手语交流能力的择偶。

在一些大的人群中，观察到了连接蛋白-26失聪，但频率要低得多。例如，蒙古只有一所聋校，直到1995年才引入手语。此外，聋人的适应度远低于其听力同胞，交配频率远低于美国，连接蛋白突变仅占所有耳聋的1.3%(Pandya等人，2001年)。

Nance和Kearsey（2004）计算机模拟表明，事实上，组合交配可以显著加速放松选择的遗传反应。除了基因漂移和血缘关系的影响外，分类交配在10万至15万年前智人首次出现的语言基因的联合进化和加速固定方面也可能发挥了关键作用。

在156名无关的先天性聋捷克患者中，Seeman等人（2004）测试GJB2基因编码序列中是否存在突变。48.1%的患者至少检测到1种致病性突变。3种最常见的突变是W24X(121011.0003)，35德尔格(121011.0005)和313del14(121011.0034)；作者表示，仅对这3种突变进行检测，就能检测出该人群中GJB2中96%以上的致病突变。对503个对照组进行的35delG测试显示，捷克共和国的载频为1:29.6（3.4%）。

Alvarez等人（2005年）对34个患有常染色体隐性遗传非综合征性听力损失的西班牙罗姆人（吉普赛人）家族进行GJB2基因筛查，发现50%的突变。优势等位基因为W24X(121011.0003)占DFNB1等位基因的79%。单倍型分析表明，创始人效应是导致这种突变在西班牙吉普赛人中高流行的原因。35德尔格(121011.0005)第二常见等位基因（17%）。

Arnos等人（2008）收集了311例聋人当代婚姻的系谱数据，与费伊（1898）对所得数据的分离分析表明，在过去的100年中，仅能生下聋童的非补偿性交配的估计比例增加了5倍以上。在他们的当代家谱样本中进行的额外分析表明，当441名先证者的数据被分为三个20年出生队列（1920-1980年）时，病理性GJB2突变的患病率在统计学上呈显著线性增加。Arnos等人（2008）结论是，他们的数据与之前的模拟研究预测的DFNB1的频率增加相一致，并提供了令人信服的证据，证明了配对对耳聋常见基因频率的重要影响。

Schimmenti等人（2008年）纳入95名听力损失婴儿，对其Cx26的两个外显子进行测序，并在一项研究中对Cx30缺失进行分析，以比较患有和不患有连接蛋白相关听力损失的婴儿。总的来说，在这95名患者中，24.7%的婴儿发现了双等位基因突变，但只有9.1%的西班牙裔婴儿发现了这种突变。Schimmenti等人（2008年）结论是，在不同种族的听力损失人群中，四分之一的婴儿发生了连接蛋白相关的听力损失，但西班牙裔婴儿的患病率较低。

Tekin等人（2010）对534名蒙古族非综合征感音神经性耳聋先证者进行GJB2基因筛查，并在23名（4.5%）失聪先证者中鉴定出双等位基因GJB2突变。最常见的突变，IVS1+1G-A(121011.0029)基于多个相关单倍型，似乎具有不同的起源。Tekin等人（2010）他们表示，与西方人群相比，蒙古国聋人的分类交配频率较低（37.5%），遗传适合度较低（62%），这解释了蒙古国GJB2型聋人发病率较低的原因。

Barashkov等人（2011年）在西伯利亚东部雅库特分离群86名非综合征性听力障碍患者中的70名患者中，发现GJB2中IVS1+1G-A突变的纯合子。6例患者为该突变和另一致病性GJB2突变的复合杂合子。对40名突变纯合子患者进行听力检查。大多数人（85%）有严重到严重的听力损伤，14%有中度损伤，1%有轻度听力损失。听力阈值存在一定的可变性。该人群中该突变的携带者频率估计为11.7%，是所分析的6个东西伯利亚人群中最高的，估计该突变约为800岁。这些发现与创始人效应一致，并且Barashkov等人（2011年）推测该突变起源于中亚。

在15799名不同种族的个体中，筛查出DFNB1携带者身份，Lazarin等人（2013年）识别出371个载波（2.3%），估计载波频率约为1/43。确定了五对“携带者夫妇”。6名个体被鉴定为纯合子或复合杂合子。在756名东亚血统个体中，载频为1/22。

在6名携带DFNB1A的危地马拉先证者中，Carranza等人（2016年）在GJB1基因（W44X；121011.0040). 另外两名耳聋先证者为W44X突变和另一致病性突变的复合杂合子。这些患者来自133个有听力损失的危地马拉家庭，他们接受了GJB1基因的测序。W44X突变是鉴定出的最常见的GJB1致病性变体，占266个等位基因中的21个，鉴定出的突变GJB1等位基因的62%。单倍型分析表明，在该人群中存在创始人效应，对携带该致病性变体的个体的血统分析表明，该变异与玛雅人非常相似。W44X突变总是发生在GJB1基因中的良性c.79G-a变异体（V27I）上。

▼ 历史

在前孟德尔时代，梅尼埃(1846,1856)注意到父母血缘关系在耳聋中的作用。布丁（1862）注意到血缘关系和先天性耳聋之间的联系。

格罗斯（1985）追溯了马萨诸塞州岛玛莎葡萄园的先天性耳聋历史。第一个聋人于1694年搬到岛上。格罗斯（1985）据估计，在19世纪，岛上155人中有1人天生失聪。由于岛上西部几乎每家每户都有聋人，每个人都学会了手语，聋人完全融入了生活的各个方面。在这种情况下，耳聋不是残疾或残疾。

Mengel等人（1967年）在16名亲属中发现严重耳聋。从历史上看，所有人出生时都至少有一些听力，但在童年后期都遭受了逐渐严重的损失。超声波和语音分析进一步证明儿童早期有听力。听力测试表明耳蜗有缺陷。虽然在某些情况下，后代受到影响，但血缘和隐性遗传被认为是这一发现的原因。Barr和Wedenberg（1964）描述了7个同胞中有4个患有类似的疾病。

在11个近亲子女中，Cremers（1979年）观察到2名男孩和1名女孩患有进行性感音神经性耳聋，首次发病年龄分别为4岁、7岁和11岁。他发现了两份类似耳聋的报告，并得出结论，这与Mengel等人（1967年）据报道，第二个家庭Cremers等人（1987年）进行性感音神经性聋主要始于较高频率。他们还发现听力图突然下降，并随着低频听力损失的增加而缓慢下降。

奥尔默罗德（1960）认识到以下类型的先天性耳聋，从最完整的形式开始：（1）Michel型——内耳完全发育不足。（2） Mondini-Alexander型——只发育出代表耳蜗的单个弯曲管，前庭管也有类似的不成熟。（3） Bing-Siebenmann型——骨迷路形成良好，但膜部分，尤其是感觉器官发育不良。这种类型通常与视网膜色素变性有关。（4） Scheibe耳蜗囊型——在这种形式中，前庭部分发育并发挥功能，这是最常见的一种。畸形仅限于膜性耳蜗和球囊。这种类型发生于Waardenburg综合征。（5） Siebenmann型——主要发生在中耳，通常是由于甲状腺激素缺乏所致。中耳参与黏液瘤的变化，这可能是胚胎的持久性变化。（6） 小耳畸形和耳道闭锁——仅限于外耳。

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#220290

耳聋，自动耳塞1A；DFNB1A公司


本条目中表示的其他实体：

失聪，消瘦，GJB2/GJB6，包括
耳聋，双原性，GJB2/GJB3，包括在内

孤儿院：90636;  完成日期：0110475;  


表型-基因关系

位置 表型 表型
MIM编号		 继承 表型
映射键		 基因/位点 基因/位点
MIM编号
第143页 耳聋，消化道疾病，GJB2/GJB3 220290 常染色体隐性；双基因显性 3 GJB3型 603324
2011年第13季度 耳聋，常染色体隐性遗传1A 220290 常染色体隐性；双基因显性 3 GJB2型 121011
2011年第13季度 耳聋，消化道GJB2/GJB6 220290 常染色体隐性遗传；双基因显性 3 GJB6型 604418

文本

此条目使用数字符号（#），因为有证据表明常染色体隐性聋-1A（DFNB1A）是由GJB2基因（121011）的纯合或复合杂合突变引起的，GJB2编码染色体13q12上的缝隙连接蛋白连接蛋白-26（CX26）。

常染色体显性聋-3A（DFNA3A；601544）是一种等位基因疾病。另见DFNB1B（612645），它是由13q12号染色体上GJB6基因（604418）突变引起的。

临床特征

Scott等人（1995年）研究了一个具有常染色体隐性遗传性耳聋的高度近亲贝多因人家族。这个家族属于一个大约200年前由一名阿拉伯-贝都因男性建立的部落，该男性从埃及移民到当时的巴勒斯坦南部地区。他娶了一位当地妇女，育有7个孩子，其中5个活到成年。自第三代以来，近亲结婚一直是部落的规则。该部落当时是第七代，由大约3000人组成，所有人都居住在以色列的一个地理区域内，与其他贝都因人社区分开。部落内的出生率很高，一夫多妻制很常见。在过去的一代人中，有80人患有先天性耳聋；所有受影响的人都是创始人5个成年儿子中2个的后代。耳聋是一种严重的语前神经感觉性听力损失，在所有频率下听力阈值都急剧升高。所有聋人均具有正常表型，没有外耳异常、视网膜病变或肾脏缺陷，且智力正常。

Cheng等人（2005年）指出，777名听力损失的无关儿童中，4%的病历列出了耳聋的环境原因，11%的病因不明的儿童被发现有GJB2/GJB6突变。通过耳声发射测试检测功能性外毛细胞，确定76名儿童（10%）为阳性发射，与听神经病一致。5名听神经病患者的GJB2基因突变为纯合或复合杂合。Cheng等人（2005年）认为，GJB2突变导致的功能性缝隙连接缺失并不一定会破坏所有外毛细胞的功能。

在Dodson等人（2011年）的一项调查中，235名因GJB2和/或GJB6基因突变而患有DFNB1的受试者中有127人（54%）报告了前庭功能障碍，而61名无DFNB1耳聋的聋人中有25人（41%）报告前庭功能障碍（p小于0.03）。大多数患有眩晕的DFNB1患者必须躺下才能缓解眩晕，48%的患者报告眩晕干扰了日常生活活动。据报道，截短突变的眩晕病例明显多于非截短突变，且与眩晕家族史相关。Dodson等人（2011年）得出结论，前庭功能障碍在DFNB1型耳聋患者中比之前认识到的更常见。

Schimmenti等人（2008年）登记了95名患有听力损失的婴儿，他们对Cx26的两个外显子进行了测序，并在一项研究中对Cx30缺失进行了检测，该研究比较了患有和不患有连接蛋白相关听力损失的儿童。在82名接受新生儿筛查的婴儿中，有12名婴儿通过了筛查；3例为连接蛋白相关听力损失。有和无连接蛋白相关听力损失的婴儿在新生儿听力筛查通过率、新生儿并发症或听力损失严重程度方面没有差异。Schimmenti等人（2008年）指出，并非所有患有连接蛋白相关听力损失的婴儿都无法通过新生儿听力筛查。家族史与连接蛋白相关的听力损失显著相关。

继承

Stevenson和Cheeseman（1956年）报告的该类型较为常见的家系提供了至少2种非等位、隐性、表型上无法区分的先天性耳聋存在的直接遗传证据。在32名遗传性耳聋患者中，只有5名是全聋儿童。由此，作者得出结论，假设每个突变基因的频率相似，隐性先天性耳聋可能有6个单独的基因座。见Slatis（1957）的评论。

Chung等人（1959年）也支持先天性耳聋的多重隐性形式的概念。

弗雷泽（1964）估计，一半的严重儿童耳聋是由于单纯孟德尔遗传所致，其中87%为常染色体隐性遗传。

Morton（1960）通过巧妙的数学分析得出结论，隐性遗传是先天性耳聋的68%原因，35个基因座中任何一个基因座的纯合子都可能导致这种表型，16%的正常人群携带先天性耳聪基因。另见Morton（1991）。

Muhlmann（1930年）报告了一个例子，其中2名先天性耳聋患者明显患有常染色体隐性疾病，因为在每种情况下，父母都是近亲，兄弟姐妹也受到影响，已婚，并且只生了听力正常的孩子。

Mengel等人（1969年）提出了一个有教育意义的谱系，其中2名先天性失聪的父母都有正常听力的后代。其中一名父母来自Mennonite群体，患有大量隐性先天性耳聋。另一位家长来自一个阿米什人群体，该群体中也有几名明显患有隐性遗传性先天性耳聋的人。

Majumder等人（1989年）研究了印度25个大家族中133个核心家庭的语前聋遗传学。分离分析揭示了一种提示非连锁双列常染色体位点的语前聋模型。只有当个体在两个基因座上都是隐性纯合子时，才会受到影响。

在以色列，Brownstein等人（1991年）研究了父母双方都患有先天性耳聋的家庭。在111对可能是隐性耳聋且至少有1个孩子的夫妇中，有12对夫妇只有聋子，5对夫妇同时有聋子和听力正常的孩子。整个群体中隐性耳聋的基因座数量估计为8或9个。同一犹太群体（Sephardi、Eastern或Ashkenazi）内的交配估计有6.7个位点，而种族间的交配估计有22个位点。遗传咨询研究的一个结论是，不同种族的失聪配偶患失聪儿童的风险比同一种族的失聋配偶小。

映射

Guilford等人（1994年）使用高度多态性微卫星标记对来自突尼斯的两个患有严重语前聋的近亲家庭进行了连锁分析。在θ=0.01时，染色体13q上有一个标记（D13S175），最高2点lod得分为9.88。还观察到与着丝粒周围13q12位点D13S115和D13S143的连锁。（Guilford等人（1994年）将这种疾病称为非综合征隐性聋，并使用基因符号NSRD1。）

Chaib等人（1994）研究了一个法国血统的常染色体显性遗传型神经感觉性耳聋家族。耳聋为中度至重度，有语言前发作，主要影响高频。通过连锁分析，他们将该疾病定位于染色体13q（D13S175的多点最大lod评分为4.66）。研究结果表明，候选基因的不同突变可能导致显性或隐性神经感觉性耳聋。在COL7A1基因突变导致的营养不良性大疱性表皮松解症（120120）、视紫红质基因突变导致视网膜色素变性（RHO；180380）、，CLCN1基因突变导致的先天性肌强直（118425），仅列举3例。

Maw等人（1995年）对18个新西兰和1个澳大利亚非血源性家族进行了连锁研究，这些家族患有非综合征性推定先天性感音神经性耳聋，且家系结构与常染色体隐性遗传一致，发现与13号染色体上的标记D13S175、D13S143和D13S115有关联。该发现表明，DFNB1基因座可能对高加索人群的常染色体隐性遗传神经感觉性耳聋有重要贡献。虽然在所测试的3个标记基因座中没有任何一个具有统计学意义的异质性证据，但19个家族中有9个家族的标记单倍型与耳聋有共同分离。在这9个家系中，在同胞（4个家系）内观察到表型变异，这表明DFNB1位点的某些基因型具有可变表达性，在代际（2个家系的）间也观察到表型差异，这表明存在等位基因异质性。

Scott等人（1995年）表明，一个高度近交的贝多因家族中的非综合征常染色体隐性聋与染色体13q12有关。Brown等人（1996年）在27个巴基斯坦非综合征隐性耳聋家系中的1个家系中发现了与13号染色体上的DFNB1基因座的关联。13q着丝粒周围区域标记的单倍型分析表明，DFNB1与标记D13S175近端和D13S143附近发生了重组事件。在勘误表中，作者注意到，进一步的分析将D13S143置于D13S175的远端而非近端，因此，正如Scott等人（1995）所建议的那样，DFNB1位点可能位于D13S142的近端。

Gasparini等人（1997年）利用4个与DFNB1连锁的微卫星标记对总共48个独立的地中海家族进行了遗传连锁研究，其中30个和18个分别为意大利和西班牙血统。他们得出结论，DFNB1在79%的地中海非综合征神经感觉常染色体隐性聋家庭中起作用。

分子遗传学

Kelsell等人（1997年）在3个与13q11-q12相关的常染色体隐性遗传非综合征感音神经性耳聋家族的受累成员中发现了GJB2基因的纯合突变（121011.0002）（Brown等人，1996年）。通过免疫组织化学染色，Kelsell等人（1997）证明CX26在人类耳蜗细胞中具有高水平表达。

Denoyelle等人（1999年）研究了104个不同程度感音神经性聋家庭的140名儿童。88个语前聋家族中有43个（49%）存在CX26突变，而16个语后聋家族中没有一个出现CX26突变。CX26相关性耳聋从轻度到重度不等，与听力曲线倾斜或平坦以及放射学上正常的内耳有关。16例受试者中有11例听力损失没有进展，兄弟姐妹之间耳聋严重程度的差异很常见。Denoyelle等人（1999年）认为，遗传咨询的一个重要因素是，DFNB1的听力损失严重程度极不稳定，甚至在家庭中也无法预测。

Dahl等人（2006年）在48名患有轻微或轻度感音神经性听力损失的澳大利亚儿童中，有4名（8.3%）的GJB2基因（V37I；121011.0023）发生纯合子突变。所有4名儿童均为亚洲人背景，SNP分析表明存在共同的创始人效应。所有4名儿童均表现为双侧高频感音神经性听力损失，3名儿童也有低频听力损失。另外两名V37I杂合子儿童分别在6kHz时出现轻微高频损失（最大值）和轻微低频损失。在对6240名澳大利亚学童进行的筛查中，共发现55名儿童患有轻微或轻度听力损失。

Tang等人（2006年）分析了610名听力受损者和294名对照者的GJB2基因，并在10.3%的病例中确定了致病突变，1.8%的病例由于检测到未分类的、新的或有争议的编码序列变异或GJB2中只有一个隐性突变，结果模棱两可。在对照组中发现了13个序列变异，在亚洲对照组中观察到复杂的基因型，其中47%的人在GJB2基因编码区携带2到4个序列变异。

Iossa等人（2010年）报道了一个意大利家庭，其中一位未受影响的母亲和她的一个失聪儿子的等位基因都是杂合的，该等位基因携带两个顺式GJB2突变：显性R75Q（121011.0026）和隐性35delG（121011.00 05），而她的另一个失聋儿子没有携带这两个突变。结果表明，隐性突变“抵消”了显性突变的影响，导致蛋白质在达到残基75之前截短。Iossa等人（2010）认为这两个儿子的耳聋是由另一种遗传原因引起的，并强调了该报告对遗传咨询的重要性。

耳聋，尊严，GJB2/GJB6

Del Castillo等人（2002年）指出，在许多被发现GJB2基因突变的常染色体隐性遗传非综合征性耳聋患者（10-42%）中，第二个突变仍未确定。他们证明，在33名无血缘关系的此类患者中，有22名患者（其中9名患者有证据表明与13q12连锁）是GJB2基因突变（35delG；121011.0005）和GJB6基因缺失（604418.004）的双杂合子。两名受试者是GJB6突变的纯合子。在西班牙人群中，GJB6缺失是导致语前聋的第二常见突变。作者得出结论，GJB2和GJB6基因的突变可导致舌前耳聋的单基因或双基因遗传模式。Del Castillo等人（2002年）报告该缺失为342 kb，但Del Castillo等人（2005年）表示，最近的测序数据表明该缺失为309 kb。

Pallares-Ruiz等人（2002年）在6名耳聋患者中的4名患者中发现GJB6基因的反式缺失，GJB2突变为杂合子，这表明存在双基因遗传模式。

在4名非血缘西班牙常染色体隐性遗传非综合征性听力损伤患者中，他们是1个GJB2突变等位基因杂合的，没有携带GJB6 309-kb缺失，del Castillo等人（2005年）发现了一个GJB6 232-kb的缺失，他们称之为del（GJB6-D13S1854）（见604418.006）。随后在英国、巴西和意大利北部的DFNB1患者中发现该缺失；单倍型分析显示，在西班牙、英国和意大利研究的染色体中有一个共同的创始人。

在255名表现型与DFNB1兼容的法国患者中，Feldmann等人（2004年）发现32%的患者存在双等位基因GJB2突变，6%的患者存在GJB2基因突变和GJB6 342-kb缺失的双杂合子。重度失聪儿童更有可能发生双等位基因GJB2或双等位GJB2/GJB6突变。

在一项对777名听力损失的无关儿童的研究中，Cheng等人（2005年）发现12%的儿童存在GJB2或GJB6突变；在那些有受累同胞的人中，20%有GJB2或GJB6突变。10名患者因GJB2和GJB6基因突变而为双杂合子。

在324名有听力损失的先证者和280名对照组中，包括Tang等人（2006年）之前报告的135名先证者以及280名控制组，Tang等（2008年）对GJB2中的DNA序列变异和GJB6中的缺失进行了筛查。未发现232-kb GJB6缺失，仅在一名未知种族的患者中发现一次309-kb GJ6缺失，该患者也是GJB2截断突变的杂合患者。Tang等人（2008年）认为，GJB6基因中的232和309 kb缺失可能并非在所有人群中都常见。

耳聋，尊严，GJB2/GJB3

Liu等人（2009年）报告了由GJB2和GJB3基因突变引起的非综合征性耳聋的双基因遗传（603324）。108名中国常染色体隐性聋先证者中有3名先证者，只有1个突变GJB2等位基因（如121011.0014）被发现是GJB3突变的双杂合子（603324.0011；603324.012）。结果与双基因遗传一致；未受影响的双亲为1个突变等位基因的杂合子。

挂起确认的关联

关于听力损失与C10ORF90基因变异之间可能存在的联系，请参见617735。

评论

Willems（2000）回顾了非综合征性感音神经性耳聋的遗传原因。

Petersen和Willems（2006）对非综合征常染色体隐性聋的分子遗传学进行了详细综述。

群体遗传学

在突尼斯，Ben-Arab等人（1990年）估计非综合征常染色体隐性遗传感音神经性耳聋的频率为7/10000。Chaabani等人（1995年）研究了突尼斯的30对聋人夫妇，估计该人群中非综合征常染色体隐性聋的基因座数量为8.3。

Nance等人（2000）在分析19世纪聋人非自愿婚姻比例的基础上，提出了一个关于DFNB1在世界上许多人口中高频率的假设，这表明在过去200年中，DFNB1在美国的频率可能翻了一番。同一类型隐性耳聋患者之间的这些所谓非补偿性婚姻无法产生听力正常的后代，而他们在聋人婚姻中的频率平方根为当时最常见的隐性耳聋的流行提供了一个上限。为了解释这种增加，他们认为密集的组合交配和放松的选择都增加了DFNB1的基因频率和表型频率。该模型假设，在过去的几千年中，患有严重先天性耳聋的个体的遗传适合度非常低，并且耳聋基因当时处于突变平衡。17至18世纪，手语在欧洲的引入是一个关键事件，它极大地改善了聋人的社会和经济环境，以及他们的基因适应性。在许多国家，为聋人设立了学校，促成了激烈的语言同型通婚，即基于手语交流能力的择偶。

在一些大的人群中，观察到了连接蛋白-26失聪，但频率要低得多。例如，在蒙古，只有一所聋哑寄宿学校，手语直到1995年才被引入。此外，聋人的健康状况远低于听力正常的同胞，各种交配的频率远低于美国，连接蛋白突变仅占所有聋人的1.3%（Pandya等人，2001年）。

Nance和Kearsey（2004）通过计算机模拟表明，事实上，分类交配可以显著加速放松选择的遗传反应。除了基因漂移和血缘关系的影响外，分类交配在10万至15万年前智人首次出现的语言基因的联合进化和加速固定方面也可能发挥了关键作用。

Seeman等人（2004年）在156名无亲缘关系的先天性聋捷克患者中检测了GJB2基因编码序列中的突变。48.1%的患者至少检测到1种致病性突变。最常见的3个突变是W24X（121011.0003）、35delG（121011.0005）和313del14（121011.0034）；作者表示，仅对这3种突变进行检测，就能检测出该人群中GJB2中96%以上的致病突变。对503个对照组进行的35delG测试显示，捷克共和国的载频为1:29.6（3.4%）。

Alvarez等人（2005年）在34个患有常染色体隐性遗传非综合征性听力损失的西班牙罗姆人（吉普赛人）家庭中筛查了GJB2基因，发现50%的突变。优势等位基因为W24X（121011.0003），占DFNB1等位基因的79%。单倍型分析表明，创始人效应是导致这种突变在西班牙吉普赛人中高流行的原因。35delG（121011.0005）是第二常见的等位基因（17%）。

Arnos等人（2008年）收集了311例聋人当代婚姻的系谱数据，这些数据与Fay（1898年）收集的数据相当。对所得数据的分离分析表明，在过去的100年中，仅能生下聋童的非补偿性交配的估计比例增加了5倍以上。在他们的当代家谱样本中进行的额外分析表明，当441名先证者的数据被分为三个20年出生队列（1920-1980年）时，病理性GJB2突变的患病率在统计学上呈显著线性增加。Arnos等人（2008年）的结论是，他们的数据与之前的模拟研究预测的DFNB1频率的增加相一致，并提供了令人信服的证据，证明了配对对耳聋常见基因频率的重要影响。

Schimmenti等人（2008年）登记了95名患有听力损失的婴儿，他们对Cx26的两个外显子进行了测序，并在一项研究中对Cx30缺失进行了检测，该研究比较了患有和不患有连接蛋白相关听力损失的儿童。总的来说，在这95名患者中，24.7%的婴儿发现了双等位基因突变，但只有9.1%的西班牙裔婴儿发现了这种突变。Schimmenti等人（2008年）得出结论，在种族多样性听力损失人群中，四分之一的婴儿发生连接蛋白相关听力损失，但西班牙裔婴儿的患病率较低。

Tekin等人（2010年）在534名患有非综合征感音神经性聋的蒙古先证者中筛查了GJB2基因，并在23名（4.5%）失聪先证者身上发现了双等位基因GJB2突变。最常见的突变，IVS1+1G-A（121011.0029），基于多个相关单倍型似乎具有不同的起源。Tekin等人（2010年）表示，与西方人群相比，他们发现蒙古国聋人的分类交配频率较低（37.5%），遗传适合度较低（62%），这解释了蒙古国GJB2型耳聋发病率较低的原因。

Barashkov等人（2011年）在西伯利亚东部雅库特人群分离出的86名非综合征性听力障碍患者中的70名患者中发现GJB2中IVS1+1G-A突变的纯合子。6例患者为该突变和另一致病性GJB2突变的复合杂合子。对40名突变纯合子患者进行听力检查。大多数人（85%）有严重到严重的听力损伤，14%有中度损伤，1%有轻度听力损失。听力阈值有一些变化。该人群中该突变的携带者频率估计为11.7%，是所分析的6个东西伯利亚人群中最高的，估计该突变约为800岁。这些发现与创始人效应一致，Barashkov等人（2011年）假设突变起源于中亚。

在对15799名不同种族的个体进行DFNB1携带者状态筛查时，Lazarin等人（2013年）确定了371名携带者（2.3%），估计携带者频率约为1/43。确定了五对“携带者夫妇”。6名个体被鉴定为纯合子或复合杂合子。在756名东亚血统个体中，载频为1/22。

在6名携带DFNB1A的危地马拉先证者中，Carranza等人（2016年）在GJB1基因中发现了纯合截断突变（W44X；121011.0040）。另外两名耳聋先证者为W44X突变和另一致病性突变的复合杂合子。这些患者来自133个有听力损失的危地马拉家庭，他们接受了GJB1基因的测序。W44X突变是鉴定出的最常见的GJB1致病性变体，占266个等位基因中的21个，鉴定出的突变GJB1等位基因的62%。单倍型分析表明，在这一群体中存在创始人效应，对具有这种致病性变体的个体的祖先分析表明，他们与玛雅人非常匹配。W44X突变总是发生在GJB1基因中的良性c.79G-a变异体（V27I）上。

历史

在前孟德尔时代，梅尼埃（18461856）注意到父母血缘关系在耳聋中的作用。Boudin（1862）指出了血缘关系和先天性耳聋之间的联系。

格罗斯（1985）追溯了马萨诸塞岛玛莎葡萄园的先天性耳聋历史。第一个聋人于1694年搬到岛上。Groce（1985）估计，在19世纪，岛上每155人中就有1人天生失聪。因为岛上西部几乎每个家庭都有聋人，每个人都学习手语，聋人完全融入了生活的方方面面。在这种情况下，耳聋不是残疾或残疾。

Mengel等人（1967年）在一个家族的16名成员中发现了严重耳聋。从历史上看，所有人出生时都至少有一些听力，但在童年后期都遭受了逐渐严重的损失。超声波和语音分析进一步证明儿童早期有听力。听力测试表明耳蜗有缺陷。虽然在某些情况下，后代受到影响，但血缘和隐性遗传被认为是这一发现的原因。Barr和Wedenberg（1964年）描述了7个同胞中有4个患有类似疾病。

在11名近亲父母的孩子中，Cremers（1979年）观察到2名男孩和1名女孩患有渐进性感音神经性耳聋，首次发病年龄分别为4岁、7岁和11岁。他发现了两份类似的耳聋报告，并得出结论，这与Mengel等人（1967年）报告的耳聋不同。Cremers等人（1987年）报道了第二个家族。渐进性感音神经性听力损失主要始于较高频率。他们还发现听力图突然下降，并随着低频听力损失的增加而缓慢下降。

Ormerod（1960）认识到以下类型的先天性耳聋，从最完整的形式开始：（1）Michel型——内耳发育完全缺失。（2） Mondini-Alexander型——仅发育一个代表耳蜗的曲管，前庭管也发育不成熟。（3） Bing-Siebenmann型——骨迷路形成良好，但膜部分，尤其是感觉器官发育不良。这种类型通常与视网膜色素变性有关。（4） Scheibe耳蜗囊型——在这种形式中，前庭部分发育并发挥功能，这是最常见的一种。畸形仅限于膜性耳蜗和球囊。这种类型发生于Waardenburg综合征。（5） Siebenmann型——主要发生在中耳，通常是由于甲状腺激素缺乏所致。中耳出现粘液瘤样改变，可能是胚胎持续性改变。（6） 小耳畸形和耳道闭锁——仅限于外耳。

另请参阅：

德雷梅克尔（1960）；汉哈特（1938）；Kabarity等人（1981年）；林德诺夫(1945)

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